微晶二酮哌嗪组合物以及方法
【技术领域】
[0001] 本文公开了微晶二酮哌嗪（DKP)颗粒、组合物、制备所述颗粒的方法以及使用所 述颗粒的方法。特别地，所述颗粒可用作疾病或病症（例如内分泌起源的，包括糖尿病和肥 胖症）的治疗中药物或活性剂的递送系统。
【背景技术】
[0002] 多年来药物的递送已成为一个重要的问题，特别是当待递送的化合物通过口服给 药至受试者时，其在到达目标位置之前在胃肠道中所遇到的条件下是不稳定的。例如，在许 多情况下优选口服给药，特别是从易于给药、患者依从性和降低的成本方面来考虑。但是， 口服给药时，许多化合物不起作用或者表现出低或多变的效力。这可能是因为药物在消化 道的条件下不稳定或者因为它们未被有效吸收。
[0003] 由于与口服药物递送有关的这些问题，研究了至肺部的药物递送。例如通常递送 到肺部的药物被设计为对肺部组织起作用，例如血管扩张剂、表面活性剂、化疗剂、或流感 或其它呼吸系统疾病的疫苗。其它药物（包括核苷酸药物）已经被递送到肺部，因为肺部 代表特别适合治疗的组织，例如囊肿性纤维化的基因治疗，其中将表达有缺陷的腺苷脱氨 酶的逆转录病毒载体给药至肺部。
[0004] 也可以将具有全身效应的试剂药物递送到肺部。将全身性试剂递送到肺部的好 处包括大的表面积和易于通过肺部粘膜表面摄取。肺部药物递送系统存在许多困难，例如 推进剂的使用，并且诸如蛋白质和肽的生物试剂的雾化可导致待递送试剂的变性和过度损 耗。与肺部药物递送所有这些形式相关的另一个问题是：由于使药物通过所有的天然屏障 (诸如沿气管的纤毛）和试图以均匀的体积和重量进行给药的问题，所以难以将药物递送 到肺部。
[0005] 因此，肺部药物递送具有改进的空间。
[0006] 发明概沐
[0007] 本公开提供了改进的微晶颗粒、组合物、制备颗粒的方法、以及使药物向肺部的递 送得到改善以治疗受试者的疾病和病症的方法。本文所公开的实施方案通过提供包含微晶 二酮哌嗪颗粒的结晶二酮哌嗪组合物而实现改进的递送，所述微晶二酮哌嗪颗粒具有高的 药物吸附能力，从而生成具有高药物含量的一种或多种活性剂的粉末。用本发明微晶颗粒 制备的粉末可以以较小的粉末剂量递送增加的药物含量。粉末可通过多种方法制备，包括 根据起始物料利用无表面活性剂的溶液或含表面活性剂的溶液的方法。
[0008] 本文所公开的某些实施方案可包括含多种基本上均匀的微晶颗粒的粉末，其中所 述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳可以是多孔的，并且包括不自组 装的二酮哌嗪的晶粒（crystallite)。
[0009] 本文所公开的某些实施方案包括含多种基本上均匀的微晶颗粒的粉末，其中所述 颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳可以是多孔的，并且包括不自组装 的二酮哌嗪的晶粒，并且所述颗粒的体积中值几何直径（volumetricmediangeometric diameter)小于 5ym〇
[0010] 在本文的一个具体实施方案中，高达约92%的微晶颗粒的体积中值几何直径 <5. 8ym。在一个实施方案中，颗粒的外壳由联锁的（interlocking)二酮哌嗪晶体构成， 它们的表面吸附有一种或多种药物。在一些实施方案中，所述颗粒可将药物包埋在其内部 空隙体积中和/或将药物吸附到晶粒表面以及将药物包埋在球体的内部空隙体积中的组 合。
[0011] 在某些实施方案中，提供了包含多种基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合 物，其中所述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳包含不自组装的二酮 哌嗪的晶粒；其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：将溶液中反式异构体含量在约 45%至65%范围内的二酮哌嗪和乙酸溶液在不存在表面活性剂的情况下合并，同时在高剪 切混合器中在高达2,OOOpsi的高压下均化以形成沉淀；用去离子水洗涤悬液中的沉淀；浓 缩悬液并且在喷雾干燥装置中干燥悬液。
[0012] 该方法还可包括在喷雾干燥步骤之前，边混合边添加包含活性剂或活性成分（诸 如药物或生物活性试剂）的溶液的步骤，以使得活性剂或活性成分被吸附和/或包埋到颗 粒上或内。通过该方法制备的颗粒在喷雾干燥之前可以在亚微米尺寸范围内。
[0013] 在某些实施方案中，提供了包含多种基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合 物，其中所述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳包含不自组装的二酮 哌嗪的晶粒，并且颗粒的体积平均几何直径（volumetricmeangeometricdiameter)小 于等于5ym;其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：将溶液中的二酮哌嗪和乙酸溶 液在不存在表面活性剂的情况下合并，同时在高剪切混合器中在高达2,OOOpsi的高压下 均化以形成沉淀；用去离子水洗涤悬液中的沉淀；浓缩悬液并且在喷雾干燥装置中干燥悬 液。
[0014] 该方法还可包括在喷雾干燥步骤之前，边混合边添加包含活性剂或活性成分（诸 如药物或生物活性试剂）的溶液的步骤，以使得活性剂或活性成分被吸附和/或包埋到颗 粒上或内。通过该方法制备的颗粒在喷雾干燥之前可以在亚微米尺寸范围内。
[0015] 在某些实施方案中，提供了包含多种基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合 物，其中所述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳包含不自组装的二酮 哌嗪的晶粒，并且所述颗粒的体积平均几何直径小于等于5ym;其中所述颗粒通过包括以 下步骤的方法形成：将溶液中的二酮哌嗪和乙酸溶液在不存在表面活性剂且不存在活性剂 的情况下合并，同时在高剪切混合器中在高达2,OOOpsi的高压下均化以形成沉淀；用去离 子水洗涤悬液中的沉淀；浓缩悬液并且在喷雾干燥装置中干燥悬液。
[0016] 该方法还可包括在喷雾干燥步骤之前，边混合边添加包含活性剂或活性成分（诸 如药物或生物活性试剂）的溶液的步骤，以使得活性剂或活性成分被吸附和/或包埋到颗 粒上或内。通过该方法制备的颗粒在喷雾干燥之前可以在亚微米尺寸范围内。
[0017] 在一个实施方案中，组合物可包含含有一种或多种活性成分的微晶颗粒；其中所 述活性成分是肽、蛋白质、核酸分子、小有机分子或它们的组合。在其中活性成分是肽、寡 肽、多肽或蛋白质的实施方案中，肽、寡肽、多肽或蛋白质可以是内分泌激素、神经递质、血 管活性肽、受体肽、受体激动剂或拮抗剂等。在一些实施方案中，内分泌激素是胰岛素、甲状 旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY、瘦蛋白（Ieptin) 或所述内分泌激素的类似物。在一些实施方案中，赋形剂可通过加入到喷雾干燥步骤中所 用的一种、另一种或所有原料中而整合到颗粒中。
[0018] 在其中组合物包含胰岛素作为活性成分的一个实施方案中，组合物可含有量为高 达例如每毫克待递送至患者的粉末9单位或10单位的胰岛素。在该实施方案中，胰岛素可 以在使用干粉吸入器的单次吸入中以高达例如1〇〇单位的量递送至患者。可以将组合物给 药至需要胰岛素以治疗糖尿病和/或高血糖的患者。
[0019] 在一个示例性实施方案中，结晶二酮哌嗪组合物包含式2, 5-二酮-3, 6-二 (N-X-4-氨基烷基）哌嗪的二酮哌嗪，其中烷基表示含有3至20个碳原子的烷基，包括丙 基、丁基、戊基、己基、庚基等；并且式为例如2, 5-二酮-3, 6-二（N-X-4-氨基丁基）哌嗪， 其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰基、丙二酰基和戊二酰基或它们的盐。在一个具体 实施方案中，二酮哌嗪是具有下式的（二-3, 6- (N-富马酰基-4-氨基丁基）-2, 5-二酮-二 酮哌嗪：
[0020]
[0021] 在多种实施方案中，提供了制备适用于肺部给药的包含微晶颗粒的干粉的方法， 其中该方法可使用无表面活性剂的溶液或包含表面活性剂的溶液进行。在一个方面，二酮 哌嗪包含含量在约45%至65%范围内的反式异构体。
[0022] 本文所公开的某些实施方案包括由包含游离酸二酮哌嗪的起始物料制备包含结 晶二酮哌嗪微粒的干粉的方法。
[0023] 本文所公开的某些实施方案包括由包含二酮哌嗪盐的起始物料制备包含结晶二 酮哌嗪微粒的干粉的方法。
[0024] 在一个实施方案中，该方法包括：
[0025] 将二酮哌嗪溶解在氨水中形成第一溶液；
[0026] 在小于6. 0的近似pH下在高压下将第一溶液和包含约10. 5%乙酸的第二溶液同 时进料于高剪切混合器中；
[0027] 使第一溶液和第二溶液均化以形成悬液，所述悬液包含在所述悬液中的二酮哌嗪 晶粒，其中该悬液具有颗粒尺寸在约0. 05ym至约10ym直径范围内的晶粒的双峰分布；
[0028] 在空气或气体流下雾化悬液；以及
[0029] 通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的微晶 颗粒。
[0030] 在另一个实施方案中，该方法包括：
[0031] 将二酮哌嗪溶解在氢氧化钠水溶液和任选的表面活性剂中以形成第一溶液；
[0032] 在小于6. 0的近似pH下在高压下将第一溶液和包含约10. 5%乙酸的第二溶液以 及任选的表面活性剂同时进料于高剪切混合器中；
[0033] 使第一溶液和第二溶液均化以形成悬液，所述悬液包含在所述悬液中的二酮哌嗪 晶粒，其中该悬液具有颗粒尺寸在约0. 05ym至约10ym直径范围内的晶粒的双峰分布，并 且包含含量在约45 %至65 %范围内的反式异构体；
[0034] 在空气或气体流下雾化悬液；以及
[0035] 通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的微晶 颗粒。
[0036] 在一个实施方案中，该方法包括：
[0037] 将二酮哌嗪溶解在氨水中形成第一溶液；
[0038] 在小于6. 0的近似pH下在高压下将第一溶液和包含约10. 5%乙酸的第二溶液同 时进料于高剪切混合器中以形成悬液，所述悬液包含在所述悬液中的二酮哌嗪晶粒，其中 该悬液具有颗粒尺寸在约0. 05ym至约10ym直径范围内的晶粒的双峰分布；
[0039] 在空气或气体流下雾化悬液；以及
[0040] 通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的微晶 颗粒。
[0041] 该方法还可包括在雾化悬液之前，向二酮哌嗪晶粒悬液加入第三溶液的步骤；其 中该溶液含有药物或药学活性成分，并且可以在空气或气体（包括氮气）下使用进入配有 高效率旋风分离器的喷雾干燥器中的外部混合双流体喷嘴来进行雾化步骤。
[0042] 在某些实施方案中，通过激光衍射测定，悬液中的颗粒具有作为双峰曲线的粒径 分布；其中颗粒的第一峰的平均粒径为约〇. 2ym至约0. 4ym，并且颗粒的