第二峰的平均尺 寸为约2.Iym至约2. 4ym直径。
[0043] 在一些实施方案中，雾化悬液的步骤使用约700升氮气/小时的氮气流作为处理 气体，并且喷嘴温度可保持在约25°C。
[0044] 通过上述方法形成的微晶颗粒悬浮于溶液（诸如水或其它水基溶剂）中时不自 组装。在一个具体实施方案中，该方法包括式2, 5-二酮-3, 6-二（N-X-4-氨基丁基）哌 嗪的二酮哌嗪，其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰基、丙二酰基和戊二酰基。在一个 具体实施方案中，该方法包括在高剪切混合器中均化二酮哌嗪的溶液，其中二酮哌嗪是 (二-3, 6- (N-富马酰基-4-氨基丁基）-2, 5-二酮-二酮哌嗪或其盐，包括二钠盐、二钾盐、 镁盐、钙盐和二锂盐。
[0045] 在一个实施方案中，包含尺寸基本上均匀的多种微晶颗粒的结晶二酮哌嗪组合物 作为喷雾干燥步骤的产物被获得。
[0046] 在一个实施方案中，包含具有双峰尺寸分布的多种微晶颗粒的结晶二酮哌嗪组合 物作为晶粒形成步骤的产物被获得。
[0047] 当使用分裂（disruption)步骤时，双峰分布的较大物质可偏移到较小尺寸。
[0048] 某些实施方案包括形成二酮哌嗪酸的微晶颗粒用于制备运载较大药物含量的干 粉的方法，其包括使用二酮哌嗪盐作为起始化合物，包括2, 5-二酮-3, 6-二（N-富马酰 基-4-氨基丁基）哌嗪二钠盐，该方法包括：
[0049] 将二酮哌嗪盐溶解在包含量为约0. 2%至约6% (w/w)的表面活性剂的水中以形 成第一溶液；
[0050] 将第一溶液与包含约8%至约12% (w/w)乙酸的第二溶液在高剪切混合器中在小 于6. 0的近似pH下在高压下同时合并；
[0051] 均化第一溶液和第二溶液以形成悬液，所述悬液包含所述悬液中的二酮哌嗪晶 粒，其中该悬液具有颗粒尺寸在约〇. 05 y m至约10 y m直径范围内的晶粒双峰分布；
[0052] 在空气或气体流下雾化悬液；以及
[0053] 通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的二酮 哌嗪酸的微晶颗粒。
[0054] 在一个具体实施方案中，微晶颗粒可通过包括以下的方法制备：制备包含水中的 二酮哌嗪（例如2, 5-二酮-3, 6-(N-富马酰基-4-氨基丁基）哌嗪二钠盐）和表面活性 剂（诸如聚山梨醇酯80)的第一溶液；制备包含浓度为约10. 5% (w/w)的乙酸和浓度为约 0. 5% (w/w)的表面活性剂的第二溶液；将第一溶液和第二溶液在高剪切混合器中混合以 形成悬液；任选地测试悬液以测定粒径分布，以使得悬液包含双峰粒径分布，其中颗粒的尺 寸在约0. 2 y m至约10 y m直径范围内，其中颗粒的第一峰的平均直径为约0. 4 y m并且颗 粒的第二峰的平均直径为约2. 4 y m，以及喷雾干燥悬液以获得干粉。
[0055] 某些实施方案可包括分裂步骤，以减小双峰分布中的较大尺寸群体的尺寸，例如 利用超声、搅拌或均化。在一些实施方案中，可以在雾化悬液之前进行分裂步骤。
[0056] 在本文的一些实施方案中，用于制备微晶二酮哌嗪颗粒的方法还可包括使用去离 子水的洗涤步骤。在一个实施方案中，可以例如使用进入配有高效率旋风分离器的喷雾干 燥器中的外部混合双流体喷嘴来进行雾化步骤。
[0057] 该方法还可包括在分散和/或喷雾干燥之前向悬液加入包含一种或多种活性剂 的溶液的步骤，其中活性剂是肽、寡肽、多肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。肽可以是内 分泌激素，包括胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节 素、肽YY、瘦蛋白或所述内分泌激素的类似物等。该方法可任选地包括添加包含表面活性剂 和/或药学上可接受的载体包括氨基酸（诸如亮氨酸、异亮氨酸）和/或单糖、二糖或寡糖 (诸如乳糖、海藻糖等）、或糖醇（包括甘露糖醇、山梨糖醇等）的溶液的步骤。
[0058] 在另一个实施方案中，可以使用本发明方法制备包含多于一种活性剂的组合物。 制备此类组合物的方法包括以下步骤：制备包含多于一种活性剂的微晶二酮哌嗪颗粒，其 中将每种活性剂/成分单独地在溶液中处理并加入单独的二酮哌嗪颗粒悬液，并且改变溶 液条件以促进活性剂吸附到晶粒表面上，然后将两种或更多种包含活性剂的单独的悬液共 混，然后分散和喷雾干燥颗粒。在一个不同的工序中，共混物包含含有二酮哌嗪颗粒但没有 活性剂的悬液，例如，以便实现更低的活性剂总含量。在一个替代性实施方案中，可以在分 散和喷雾干燥颗粒之前，将一种或多种含有单一活性剂的独立的溶液与包含二酮哌嗪颗粒 的单一悬液合并。所得的干粉包含含有两种或更多种活性成分的组合物。在这些实施方案 中，可根据待治疗的患者群体的需要控制组合物中每种成分的量。
[0059] 在另一个实施方案中，干粉包含含有2, 5-二酮-3, 6-二（N-X-4-氨基丁基）哌嗪 的组合物，其中X是富马酰基，并且组合物包含基本上均匀的含药物的微晶颗粒；其中颗粒 的形状为具有基本上中空核心的基本上的球体并且晶粒形成球体的外壳。在另一个实施方 案中，干粉包含式2, 5-二酮-3, 6-二（N-X-4-氨基丁基）哌嗪的二酮哌嗪和药物，其中药 物是肽，其中肽可具有多种肽长度、分子尺寸或质量，包括：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰 高血糖素、毒晰外泌肽、甲状旁腺激素、降钙素、胃泌酸调节素等。
[0060] 另一些实施方案包括药物递送系统，其包括具有或不具有药筒的吸入器，其中药 筒是单位剂量干粉药剂容器（例如药筒），以及包含本文所公开的颗粒和活性剂的粉末。在 一个实施方案中，与干粉一起使用的递送系统包括含有高阻力吸入器的吸入系统，所述高 阻力吸入器具有空气管道，能够对经过管道的气流赋予高阻力以使粉末解聚和分散。在一 个实施方案中，吸入系统的阻力值为例如每分钟约0. 065至约0. 200 (VkPa)/升。在某 些实施方案中，干粉可以通过用吸入系统的吸入有效地递送，其中峰值吸入压差可以在约2 至约20kPa的范围内，其可以产生的所得峰值流速在约7和70升/分钟之间。在某些实 施方案中，吸入系统被配置为通过使粉末作为递送给患者的粉末的连续流或者一个或更多 个脉冲从吸入器排出而提供单剂量。在本文所公开的一些实施方案中，干粉吸入器系统包 括吸入器内的预定质量流平衡，其中吸入器管道被设计为在吸入期间具有不同的流分布。 例如，占离开吸入器并进入患者的总流量约10%至70%的流平衡是通过一个或多个分配 端递送的，其中气流通过空气管道，该管道被设计为具有包含粉末制剂的区域，并且其中约 30 %至90 %的气流是在吸入操纵期间从吸入器的其它管道产生的。此外，旁流或未进入并 离开粉末容器区域（例如通过药筒）的流可以与离开吸入器内粉末分配端的流重新组合， 从而使流化粉末在离开口器之前被稀释、加速并最终解聚。在一个实施方案中，约7至70 升/分钟范围内的流速导致1和50mg之间的填充质量中超过75%的容器或药筒内容物中 被分配。在某些实施方案中，上述吸入系统在单次吸入中可以射出以百分比计高于40 %、高 于50 %、高于60 %或高于70 %的可吸入级分/填充量的粉末剂量。
[0061] 在某些实施方案中，包括吸入器的药物递送系统可包括这样的吸入器，该吸入器 特别适合与包含干粉的颗粒形态（例如结晶或无定形形态）一起使用。
[0062] 在一些具体实施方案中，所提供的吸入系统包括干粉吸入器、包含FDKP反式异构 体含量为45%和65%之间的富马酰基二酮哌嗪微晶颗粒和一种或多于一种活性剂的干粉 制剂。在吸入系统的这个实施方案的一些方面，该干粉制剂提供在单位剂量药筒中。或者， 该干粉制剂可以预装填在吸入器中。在该实施方案中，吸入系统的结构配置允许吸入器的 解聚机制产生高于50%的可吸入级分；也就是说，多于一半的包含在吸入器（药筒）中的 粉末作为小于5. 8ym的颗粒射出。吸入器在给药期间可以排出容器内所含的高于85%的 粉末药物。在某些实施方案中，吸入器可以排出单吸入所含的高于85%的粉末药物。在一 个实施方案中，吸入器可以在2kPa和5kPa之间的压差下以高达30mg的填充质量在小于3 秒的时间内排出高于90 %的药筒内容物或容器内容物。
[0063] 本文所公开的实施方案还包括方法。在一个实施方案中，治疗内分泌相关的疾病 或病症的方法包括：将包含FDKP微晶颗粒（包含反式异构体含量可为约45 %至约65 %的 FDKP)和适用于治疗所述疾病或病症的药物的干粉制剂给药至需要其的人，其中微粒通过 本发明方法制备。一个实施方案包括治疗胰岛素相关的病症的方法，其包括：将包含上述 FDKP微晶颗粒的干粉给药至需要其的人。该方法包括：将含有反式异构体含量在约45%至 65%范围内的富马酰基二酮哌嗪微晶颗粒的干粉制剂给药至受试者，其中颗粒是中空球体 并且不含有任何表面活性剂。在多种实施方案中，胰岛素相关的病症可以特别地包括或排 除下列中的任何一种或所有：糖尿病前期、1型糖尿病（蜜月期、后蜜月期或二者）、2型糖 尿病、妊娠期糖尿病、低血糖症、高血糖症、胰岛素抵抗、分泌功能障碍、受损的胰岛素早期 释放、胰腺P-细胞功能损失、胰腺P-细胞损失和代谢病症。在一个实施方案中，干粉包 含胰岛素。在另一些实施方案中，干粉包含胃泌酸调节素、肽YY、瘦蛋白、催产素、胰高血糖 素、毒晰外泌肽、其GLP-I类似物或它们的组合。
[0064] 本文所公开的另一个实施方案包括将肽（包括GLP-1、胃泌酸调节素、肽YY、催产 素、胰岛素）递送至需要其的患者的方法，该方法包括：通过患者对干粉的吸入，将包含本 文所公开的二酮哌嗪微晶颗粒的干粉给药至肺深部。在该实施方案的一些方面中，吸入器 系统的具体特征是指定的。
【附图说明】
[0065] 以下附图形成本说明书的一部分，并被包括以进一步说明本发明所公开的实例的 某些方面。通过结合本文展示的具体实施方案的详细描述并参考一个或多个这些附图，可 以更好地理解本公开内容。
[0066] 图IA和IB是包含胰岛素的富马酰基二酮哌嗪颗粒并显示冻干颗粒在低放大率 (IA)和高放大率（IB)下的固体组合物的扫描电子显微照片（SEM)。
[0067]图2描绘了通过概率密度函数（pdf，左y-轴）和累积分布函数（cdf，右y-轴） 尺度测定的图IA和IB中描绘的颗粒的粒径分布的图示。
[0068] 图3描绘了从由悬液制备的一个实施方案获得的颗粒的粒径分布的图示，在所述 悬液中，微晶颗粒在任何所用溶液中不含表面活性剂的情况下形成。该图示出了通过概率 密度函数（pdf，左y_轴）和累积分布函数（cdf，右y-轴）尺度测定的微晶颗粒的典型双 峰分布。
[0069] 图4描绘了从本文一个实施方案回收的FDKP颗粒在低放大率（2500X)下的SEM， 在所述实施方案中将无表面活性剂