[0151] 实施例6
[0152] 制备含有两种活性剂的微晶FDKP颗粒-
[0153] 通过首先制备含有胰岛素的FDKP晶粒悬液和含有GLP-I的晶粒的第二悬液，来制 备含有两种活性剂（GLP-1和胰岛素）的组合粉末。然后将两种悬液混合并将合并的悬液 喷雾干燥，以获得含有两种活性剂的干粉。按照实施例1中所述制备晶粒悬液；在添加活性 剂之后，将悬液调节至PH4. 5以促进吸附到晶粒上。图14是示出喷雾干燥的组合粉末（1) 和含有单独活性剂、FDKP-胰岛素（2)和FDKP-GLP-I的晶粒悬液的粒径分布的数据图。
[0154] 如图14所示，组合粉末的粒径分布集中于两种单独的悬液的粒径分布之间并且 显著更窄。组合粉末包含直径为约Iym至约IOiim的颗粒。含有胰岛素的晶粒比直径在 约0? 5ym至约50ym范围内的含有GLP-I的晶粒小（约0? 25ym至约10ym) 〇喷雾干燥 中的雾化步骤可使悬液中的初始晶粒集落解离，并重新形成具有取决于悬液中的条件和喷 雾干燥条件的粒径分布的颗粒。
[0155] 实施例7
[0156] 将包含结晶二酮哌嗪颗粒的干粉组合物给药至受试者。
[0157]如上文实施例1所述制备包含用FDKP二钠盐（Na2FDKP)制成的微晶二酮哌嗪微粒 的干粉制剂，从而使每毫克组合物含有9U胰岛素。包含药筒的高阻力吸入器（Dreamboattm 吸入器，MannKindCorporation)被制成施用至被诊断为患有糖尿病的受试者的每剂含有 Img至10mg。含有胰岛素剂量的吸入器被提供给待治疗的患者，患者在饭前、饭中或饭后以 单次吸入吸入胰岛素剂量。
[0158] 除非另外指明，在所有情况下，说明书和权利要求中所使用的所有表示成分数量、 性质（如分子量）、反应条件等的数值均应理解成受术语"约"修饰。因此，除非有相反的说 明，否则以下说明书和所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，其可根据想要通过本 发明获得的期望性质而改变。在最低程度上，每个数字参数并不旨在将等同原则的应用限 制于权利要求保护的范围，至少应该根据所报告数字的有效数位和通过惯常的四舍五入法 来理解每一个数字参数。虽然设定本发明的广泛范围所给出的数字范围和参数为近似值， 但具体实例中所示的数值会尽可能准确地报告。然而，任何数值都固有地包含一定的误差， 这些误差不可避免地由在其相应的试验测定中存在的标准偏差引起。
[0159] 除非本发明另有指明，或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中（特 别是在下列权利要求书的上下文中）不使用数量词修饰时应当被理解为既包括单数又包 括复数。本发明对值的范围的列举仅仅是为了用作单独提及落在该范围内的每个单独数值 的速记方法。除非本发明另外指明，否则每个单独的值均包括在本说明书中，就像在本发明 中单独列举一样。本发明所述的全部方法都能以任何合适的顺序进行，除非本发明中另外 指明或明显与上下文相矛盾。使用本发明提供的任何和所有实例或示例性语言（例如"诸 如"）仅仅是为了 "更好地阐明本发明，而不是对受权利要求书保护的本发明的范围进行限 制。说明书中的任何语言均不应理解为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实施而言 是必须的。
[0160] 除非明确指出某个可选方式或可选方式之间互相排斥，尽管说明书支持某个可选 方式和"和/或"的定义，但是权利要求中所用术语"或"是指"和/或"。
[0161] 在本发明所公开的本发明的替换性要素或实施方案的分组不应被理解为限制。每 个组成员可以单独地或者以与该组其它成员或本发明中找到的其它要素的任意组合被指 代并且要求保护。可以预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可 被包括进一组或从中删除。当出现任何此类包括或删除时，在本发明将说明书视为包括如 此修改的组，从而满足所附权利要求书中所用的所有马库什组的书面说明。
[0162] 本发明的优选实施方案在本发明中有所描述，包括发明人已知的实施本发明的最 佳模式。当然，在阅读前述说明后，那些优选实施方案的变型形式将对本领域的普通技术人 员变得显而易见。发明人预期熟练的技术人员可适当地采用此类变型，并且发明人意欲使 得本发明以与本发明具体描述不同的方式实施。因此，本发明包括适用法律允许的所附权 利要求列举的主题的所有修改形式和等同形式。此外，本发明涵盖上述要素在其所有可能 的变化形式中的任何组合，除非本发明中另外指明，或换句话讲与语境明显矛盾。
[0163] 本发明所公开的具体实施方案还可限制于的使用由语言组成的或基本上由语言 组成的权利要求内。当用于权利要求中时，无论根据修正提交还是添加，过渡术语"由…… 组成"排除了权利要求中未指明的所有要素、步骤或成分。过渡术语"基本上由……组成"将 权利要求的范围限制于指定材料或步骤以及不会显著影响基本和新特性的那些材料或步 骤。固有地或明确地描述并且在本发明中实施了受权利要求书保护的本发明的实施方案。
[0164] 此外，本说明书中提到了大量参考文献，包括专利和印刷公开物。上述引用的参考 文献和印刷公开物中的每一个分别以引用方式全文并入本发明。
[0165] 此外，应当理解本发明所公开的本发明实施方案是为了阐述本发明的原理。可采 用的其它修改形式在本发明的范围之内。因此，本发明可供选择的模型可根据本发明的内 容以举例的方式，但不限于其利用。因此，不会准确地如所示和所述限制本发明。
【主权项】
1. 一种结晶二酮哌嗪组合物，其包含多种微晶颗粒，所述颗粒的尺寸基本上均匀，具有 基本上中空的球形结构并且包括外壳，所述外壳包含不自组装的二酮哌嗪的晶粒，其中所 述颗粒的体积中值几何直径小于5 y m。2. 根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中高达92%的所述微晶颗粒的体积 中值几何直径< 5.8 ym。3. 根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述微晶颗粒还包含一种或更多 种活性成分。4. 根据权利要求3所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述一种或更多种活性成分是 肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。5. 根据权利要求4所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述肽是内分泌激素。6. 根据权利要求5所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述内分泌激素是胰岛素、甲状 旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY、瘦蛋白、或所述内 分泌激素的类似物。7. 根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述二酮哌嗪是式2, 5-二 酮-3, 6-二（N-X-4-氨基丁基）哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰 基、丙二酰基和戊二酰基或其盐。8. 根据权利要求7所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述二酮哌嗪是（二-3, 6- (N-富 马酰基-4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪。9. 一种制备适合作为干粉用于肺部给药的微晶二酮哌嗪颗粒的方法，其包括： a) 形成在约0. 05 y m至约10 y m范围的粒径中具有双峰分布的悬液中的二酮哌嗪颗 粒； b) 使用喷雾干燥器在空气或气体流下雾化所述悬液，以及 c) 通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的微晶二 酮哌嗪颗粒。 1 〇.根据权利要求9所述的方法，其中粒径的双峰分布中颗粒的第一峰平均为约 0. 2 ym至约2. 4 ym，颗粒的第二峰的平均尺寸为约2. I ym至约2. 4 ym。11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述二酮哌嗪为式2, 5-二酮-3, 6-二（N-X-4-氨 基丁基）哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰基、丙二酰基和戊二酰 基。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述二酮哌嗪是（二-3, 6- (N-富马酰基-4-氨 基丁基）-2, 5-二酮哌嗪。13. 根据权利要求9所述的方法，其还包括将包含一种或更多种活性剂的溶液加入步 骤a)所述悬液的步骤。14. 根据权利要求9所述的方法，其还包括将表面活性剂加入所述溶液或悬液的步骤。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。16. 根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或更多种活性剂是肽、蛋白质、核酸分 子或小有机分子。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述肽是内分泌激素。18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述内分泌激素是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙 素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY、瘦蛋白、或所述内分泌激素的类 似物。19. 根据权利要求9或11所述的方法，其中所述二酮哌嗪是二酮哌嗪的二钠盐、镁盐、 锂盐、钙盐或钾盐。20. -种制备干粉组合物的方法，其包括： 将二酮哌嗪盐溶解在包含量为约0.2%至约6% (w/w)的表面活性剂的水中形成第一 溶液； 将所述第一溶液与包含约8%至约12% (w/w)乙酸的第二溶液在高剪切混合器中在小 于6. 0的近似pH下在高压下同时合并； 使所述第一溶液和第二溶液均化以形成悬液，所述悬液包含在所述悬液中的二酮哌嗪 的晶粒，其中所述悬液具有粒径在约0. 05 y m至约10 y m直径范围内的晶粒的双峰分布； 在空气或气体流下雾化所述悬液；以及 通过喷雾干燥将所述颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有基本上中空的球体的微晶 颗粒。21. 根据权利要求19所述的方法，其中雾化所述悬液包括在氮气下利用进入配有高效 率旋风分离器的喷雾干燥器中的外部混合双流体喷嘴。22. -种治疗疾病或病症的方法，其包括对需要治疗的受试者施用权利要求4所述的 结晶二酮哌嗪组合物。23. -种治疗高血糖和/或糖尿病的方法，其包括对需要治疗的患者施用权利要求6所 述的结晶二酮哌嗪组合物。24. -种干粉，其包含权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物。25. 根据权利要求24所述的干粉，其还包含一种或更多种活性剂，并且其中所述一种 或更多种活性剂是肽、蛋白质、核酸分子，或小有机分子，或其类似物。
【专利摘要】本发明公开了一种通过改进方法制备的DKP微晶，所述DKP微晶不会不可逆地自组装成微粒。所述微晶可通过雾化分散并通过喷雾干燥重新形成为具有球壳形态的颗粒。可通过对含有待整合到微晶二酮哌嗪颗粒中的组分的溶液进行喷雾干燥来将活性剂和赋形剂整合到所述颗粒中。特别地，所述微晶颗粒组合物适用于一种或多种肽、蛋白质、核酸和/或有机小分子的肺部药物递送。
【IPC分类】C07D241/08, A61K9/00, A61K38/22, A61P3/10
【公开号】CN105102436
【申请号】CN201480015837
【发明人】布赖恩·R·威尔逊, 约瑟夫·J·古尔纳利, 马歇尔·L·格兰特
【申请人】曼金德公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2906817A1, WO2014144895A1