专利名称：：取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途的制作方法取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途本发明涉及取代的二氢咪唑类，它们作为MDM2蛋白与p53-样肽相互作用的抑制剂的用途，包含所述化合物的新药物制剂，用于治疗温血动物、特别是人的所述化合物，它们在治疗增殖性疾病或制备用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的药物制剂中的用途，例如用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样應bf目互作用有响应的增殖性疾病的包含所述化合物的药物制剂，治疗方法，该方法包括给温血动物施用所述化合物，和/或制备所述化合物的方法。
背景技术：
：p53是在防止癌发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。其保护细胞的完整性并且防止因诱导生长停滞或细胞凋亡导致的细胞永久性损伤克隆增殖。在分子水平上，p53是可以活化一组涉及调节细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受到MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2和p53形成了反馈控制环。MDM2可以结合p53并且抑制其反式激活p53-调节的基因的能力。另夕卜，MDM2介导p53的依赖泛素的降解。p53可以活化MDM2基因的表达，从而升高MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保MDM2和p53在正常增殖细胞中以低水平得到保持。MDM2还是在细胞周期调节中起关键作用的E2F的辅因子。MDM2与p53(E2F)的比在许多癌症中是失调的。例如，已经显示在pWINKVpWARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。抑制肿瘤细胞中MDM2-p53与野生型p53的相互作用应导致p53蓄积，细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2拮抗剂可以作为单一物质或与广^"的其它抗肿瘤治疗组合为癌症治疗提供新的手段。已经通过应用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)显示了该策略的可行性。MDM2还作为p53通过保守结合区结合E2F并且活化细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，从而提示MDM2拮抗剂可以在p53突变细胞中具有作用。现有4支术、例如WO2003051359A1中描述了为MDM2拮抗剂的顺式-2，4，5-三苯基-咪唑啉类。目前发现本文所述的式外消旋-(I)的二氢咪唑类在它们的药代动力学类型方面优于已知的MDM2拮抗剂，它们的药代动力学类型使本文所述的式外消旋-(I)的二氢咪唑类更好地适合于研发用于治疗增殖性疾病的药物制剂。发明详述本发明特別涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑类及其互变异构体和该二氢咪唑类或该互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R,，其中Ri表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取代的单环或二环环系；或者完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者Rj表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系；(b)Cl-C6烷基，其是未取代的或者被以下基团取代未取代或取代的芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6,其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5链烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氢;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X，、X2和X3独立地选自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X"乂2和乂3之一是H并且另外两个独立地选自羟基、C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-ORt,或者X、乂2和乂3之一是H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和0的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一个选自N和O的杂原子的不饱和的5和6元环，并且R4是3至5元饱和环；Y，表示卣素、N02、CN或-CCH;Y2表示氢或卣素；￥3表示氢或羟基；A是烷基、未取代或被烷基取代的环烷基或者亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素、N02、CN或-CCH;并且E表示卣素、氰基、羟基、巯基、烷l^fL代、苯J^fL代、B(OH)2、甲酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羟基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基单或二取代的氨基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系，此类环系。本发明特别涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑，其中R是(a)-C(O)Rj，其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至IO个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取代的单环或二环环系；或者完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一M示完全饱和的或部分饱和的的单环环系；或者R!表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、24未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系；(b)Cl-C4烷基，其是未取代的或者被以下基团取代未取代或取代的芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5链烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氢；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X,、X2和X3独立地选自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X"X:和X3之一是H并且另外两个独立地选自羟基、C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4,或者X,、乂2和乂3之一是H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和0的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一个选自N和O的杂原子的不饱和的5和6元环，并且Rt是3至5元饱和环；Y表示卣素、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素、N02、CN或-CCH;并且E表示卤素、氰基、羟基、巯基、烷1^危代、苯J^克代、B(OH)2、曱酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基M烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羟基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基单或二取代的氨基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系，此类环系。更特别的是，本发明提供了式外消旋-(I)的二氢咪唑类或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R"其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、二(C1-C4烷基)-氨基；不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至10个碳原子和1或2个选自N、O和S的杂原子的单环或二环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷酰基或氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被以下基团单或二取代卤素、M磺酰基或者完全饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氢；-包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的并且任选被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代的单环或二环环系；或者-完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^^示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团单或二取代羟基、C2-C4烷酰基、氨基甲酰基、Cl-C4烷氧基羰基、未取代或被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^&羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；苯基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基，或者R、表示画C1-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代絲、C1國C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基g氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-J^取代；-C3-C4-环烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-#^-磺酰基取代；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代-苯基，其被Cl-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基单或二取代；或者-完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示-C1-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全饱和的并且包含4至5个碳原子和2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系被C1-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；-C3-C5链烯基；-萘基；或者-苯基，其被卣素取代；或者(e)氢；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X，、X2和X3独立地选自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一为H并且另外两个独立地选自羟基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、CI、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、OCH2CH2R3、OCH2CF3—OR4，或者X，、义2和乂3之一为H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和O的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一个选自N和O的杂原子的不饱和的5和6元环，并且R4是3至5元饱和环；Y，表示C1、Br、N02、CN或-CCH;Y2和Y;j表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示C1、Br、N02、CN或-CCH;并且E表示囟素、絲、羟基、巯基、烷^5克代、苯^P危代、B(OH)2、曱酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氮基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示-羟基或Cl-C4烷氧基；-被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、Cl-C4烷基氨基羰基、Cl-C4烷基羰基絲、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基絲、絲、C3-C6环烷基、完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌噪基、卤素或M磺酰基取代；C3-C5炔基；1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌#、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧《基。优选式外消旋-(I)的二氢咪唑，其中R是(a)-C(O)R,，其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、二(C1-C4烷基)-氨基；不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至10个碳原子和1或2个选自N、O和S的杂原子的单环或二环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷酰基或氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被以下基团单或二取代卤素、M磺酰基或完全饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-氢；-包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的并且任选被轻基、羟基C1-C4烷基或氨基曱酰基取代的单环或二环环系；或者-完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自29N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一M示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团单或二取代羟基、C2-C4烷酰基、氨基甲酰基、Cl-C4烷氧基羰基、未取代或被幾基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌啶基或氧代；苯基、p比咯烷基、(1H)-2，3-二氬-2-氧代-苯并咪哇基，或者R,表示-Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基皿氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；《3《4-环烷基，其是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-苯基，其净皮吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-tJ^磺酰基取代；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、遙吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代画苯基，其被C1画C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或l基单或二取代；或者-完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-^J^、完全饱和的并且包含4至5个碳原子和2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系被C1-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5链烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氢；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，x-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，XpX2和X3独立地选自氢和C1-C4烷氧基，Y，表示卤素；Y2和Ys表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中￥4表示卤素；并且E表示卣素、絲、羟基、巯基、烷1^克代、苯J^危代、B(OH)2、甲酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z,其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基单或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6环烷基、完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、卤素或M磺酰基取代；C3-C5炔基；1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代、苯基、吡咯烷基、^J^羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧咬基。更优选式外消旋-(I)的二氢咪唑，其中R是(a)-C(O)R"其中R,表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此独立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基曱酰基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、呋喃基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被囟素、吗啉基、哌^、M磺酰基或Cl-C4烷基旅噪基单或二取代；C3-C6环烷基；吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并[1，3间二氧杂环戊烯基、Cl-C4烷基哌唤基、未取代或者被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基，或未取代或者被C1-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌t基；C5-C6环烷基，其是未取代的或者被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；氢，茚满基、2，3-二氢-羟基-茚满基、2，3-二氢-2-茚满基，Cl-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的哌咬基；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示哌嗪，其是未取代的或者被以下基团单或二取代C2-C4烷酰基、未取代或者被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^羰基或吡咯32烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羟基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基团取代苯基、节基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基、氨基甲酰基、Cl-C4烷氧基羰基、羟基或羟基Cl-C4烷基；四氬-嘧吱；Cl-C4烷基-l,4-二氮杂-环庚烷、苯基Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷或吗啉；或者R,表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代吗啉基、吡纽、吲咮基、N-C1-C4烷基-丐l咮基；或者苯基，其被二(C1画C4烷基)画絲取代；C3-C4-环烷基，其是未取代的或者被C1-C4烷基取代；苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-iJ^-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-吲味基；N-C1-C4烷基-咪喳基；喹喔啉基；被Cl-C4烷基单或二取代的吡唑并[l，5-a嘧咬基；[1,6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的喁唑基；被C1-C4烷基和卣素单、二或三取代的吡峻基；哌咬基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基或Cl-C4烷基羰基取代；四氢嘧咬基，其被氧代二取代，或吡咯烷基，其被独立地选自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基团单或二取代；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟曱fl^或氰基单或二取代；吡"^^;或者苯并[c卜l-氧杂-2，5-二唑基；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-M、吗啉基或哌嗪基，其进一步被Cl-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5链烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氢;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，x-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，XpX2和X3独立地选自氢和C1-C4烷氧基，Y,表示卤素；Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素；并且E表示囟素、H&、羟基、巯基、烷1^危代、苯J^克代、B(OH)2、甲酰基、J^、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、^羰基、Cl-C4烷基^羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、氰基、C3-C6环烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧啶基、Cl-C4烷基吡嗪基、呋喃基、二氢异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌t基、Cl-C4烷基lt&哌^^、Cl-C4烷基哌咬基、Cl-C4烷基哌嗪基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、卤素或氨基磺酰基取代；或者C3-C5炔基；吡吱基、噻唑基、Cl-C4烷基嗜、哇基、异噁唑基、吡,基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氬-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；吡咯烷基；派。秦基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢瘗唑基；或者Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。进一步非常优选式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R,,其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羟基、M甲酰基、N-甲基M曱酰基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、1-p比咯基、Cl-C4烷基咪唑基、吹喃基、3-吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、吗啉基、哌咬基、^J^磺酰基或Cl-C4烷基哌,基单或二取代；C3-C6环烷基；吗啉-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基或者未取代或被Cl-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌咬基；C5-C6环烷基，其是未取代的或者被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；氢，茚满基、2，3-二氢-2-羟基-茚满基、2，3-二氢-2-茚满基，1-C1-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的4-哌梵基；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示派唤，其是未取代的或者被以下基团单或二取代C2-C4烷酰基、未取代或者被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^羰基或l-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羟基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基团取代苯基、卡基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-l-基、絲曱酰基、Cl-C4烷氧基絲、羟基或羟基Cl-C4烷基；四氬-嘧咬；4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷、4-千基-l，4-二氮杂-环庚烷，或吗啉；或者Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基M、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代吗啉基、吡^基、吲咪基、N-Cl-C4烷基-吲咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-氨基取代；C3-C4-环烷基，其是未取代的或被Cl-C4烷基取代；苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-M-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-P引咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；会鬼啉基；被Cl-C4烷基二取代的吡唑并[l，5-aj嘧咬基；[1，6萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的噁唑基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡喳基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基取代；四氢嘧M，其被氧代二取代，或者被独立地选自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基团单或二取代的吡咯烷基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基单或二取代；吡梵基；或者苯并[c]-l-氧杂-2，5-二唑基；(c)C3-C4链烯基；(d)S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基或哌溱基，其进一步被Cl-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C4链烯基；萘基；或者苯基，其被氟取代；或者(e)氢；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，x-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，Xj、X2和X3独立地选自氢和C1-C4烷氧基，Y,表示卤素；Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中￥4表示卤素；并且E表示卣素、M、羟基、巯基、烷1^克代、苯1^充代、B(OH)2、曱酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基M、二-Cl-C4烷基氨基、芳基M、芳基(C1-C4烷基)^tJ^、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或C(O)Z，其中Z表示37Cl-C4烷氧基；Cl-C4烷基；被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6环烷基、吡咬基、p比咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧t基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氢-异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氬呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌咬基、Cl-C4烷基羰基哌咬基、Cl-C4烷基派5^、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、氟或氨基磺酰基取代；或C3-C5炔基；吡咬基、漆唑基、Cl-C4烷基喷、哇基、异噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；吡咯烷基；哌噪基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢漆峻基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。特别优选下文实施例中描述的化合物。除上述外，在式外消旋-(I)中，独立、共同或以任何组合或亚组合的方式优选下列意义1.在式外消旋-(I)的二氢咪唑的二氢咪唑环中C-5的绝对构型是"R",2.E表示C(O)Z，其中Z具有本文所定义的含义，3.Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基单或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、絲羰基、Cl-C4烷基絲羰基、C1画C4烷基羰基氨基、C1誦C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、絲、C3-C6环烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧咬基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氢-异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌^&、Cl-C4烷基羰基哌^&、Cl-C4烷基派1^、Cl-C4烷基艰溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基p底溱基、氟或氨基磺酰基取代；或C3-C5炔基；吡咬基、嚷唑基、Cl-C4烷基鳴唑基、异喁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；吡咯烷基；哌溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧M取代；哌M，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢蓬唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。除非另有说明，否则上文和下文中应用的通用术语具有本公开上下文中的含义前缀"低级"表示具有至多并且包括最大值7个碳原子、特别是至多且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或者带有一个或多个分支的支链的。如果复数形式用于化合物、盐等，那么它也指的是单一的化合物、盐等。任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以作为异构体混合物或作为纯的异构体、优选作为对映异构体-纯的非对映异构体存在。本发明还涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑类的可能的互变异构体。如果没有另外定义，囟素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。烷基优选是具有从并且包括1至至多并且包括10、优选从并且包括1至并且包括8个碳原子并且是直链或支链的烷基；优选烷基是曱基、乙基、l，l-二甲基-乙基、丙基(例如正-丙基或异丙基)、丁基(例如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基)或l，5-二曱基-己基。未取代或取代的烷基表示如以上定义的烷基，其优选是未取代的或者被以下基团单、二或三取代未取代或取代的芳基、氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羟基、氛基甲酰基、N-甲基氨基曱酰基、氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、1-p比咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、吡唑基、吹喃基、丐l咮基、N-Cl-C4烷基-吲咮基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基、哌咬基、M磺酰基或Cl-C4烷基哌溱基单或二取代；C3-C6环烷基；吗啉-4-基、l，l-二氧代-硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并[1，3间二氧杂环戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或者被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基；未取代的或者被Cl-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌咬基；或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系。烷氧基优选是Cl-C6烷氧基，特别是曱氧基和异丙氧基。羟基烷基特别是羟基-Cl-C4烷基，优选羟基曱基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。链烯基优选是C2-C5链烯基，更优选C3-C5链烯基，并且特别指的是2-丙烯基或2-丁烯基。烷酰基优选是甲酰基或Cl-C4烷基羰基，特别是乙酰基。未取代或取代的C3-C4-环烷基特别指的是环丙基或环丁基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代。芳基可以是未取代的或取代的并且特别指的是未取代的或者被CI-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基、氰基、吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-iL^-磺酰基单或二取代的苯基。包含5至IO个碳原子并且是部分饱和的或完全饱和的未取代或取代的单环或二环环系特别指的是单环C5-C6环烷基，其优选是未取代的或者被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；茚满基、2，3-二氢-2-羟基-茚满基或2，3-二氢-2-茚满基。完全或部分饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系特别指的是未取代或被以下基团单或二取代的派、秦C2-C4烷酰基、未取代或被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^羰基或1-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧吱基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；被羟基C1-C4烷基取代的吡咯烷，未取代或者被苯基、千基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-l-基、氨基甲酰基、Cl-C4烷氧基羰基、幾基或羟基C1-C4烷基取代的嗛咬；四氢-嘧咬；4-Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷、4-节基-l，4-二氮杂-环庚烷、吗啉或1-C1-C4烷基-吡唑基。完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系特别指的是N-C1-C4烷基-巧l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；会喔啉基；被C1-C4烷基取代的吡唑并[l，5-a]嘧咬基；1，6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的5恶哇基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡唑基；哌咬基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、苯基、吡咯烷基、M羰基或Cl-C4烷氧基皿取代；4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷基；四氢瘗唑基；四氢嘧咬基，其被氧代二取代，吡咯烷基，其是未取代的或者被独立地选自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基团单或二取代；吗啉基；p底唤基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧錄取代；完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和0的杂原子的未取代或取代的单或二环环系特别指的是苯并[c-l-氧杂-2，5-二唑基。鉴于例如在纯化或鉴定新化合物中游离形式的新化合物与它们的盐形式的那些化合物、包括可以作为中间体应用的那些盐之间的紧密相关性，41所以如果适合和便利，应将上文和下文中任何涉及的游离化合物理解为还指的是相应的盐。例如，此类盐作为酸加成盐，优选由含有碱性氮原子的式外消旋-(I)的二氢咪唑类与有机酸或无机酸的酸加成盐形成，特别是可药用盐。适合的无机酸例如是氬由酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。对于分离或纯化目的，还能够应用不可药用盐，例如苦P木酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅应用可药用盐或游离化合物(如果适合，以药物制剂的形式)，并且因此优选它们。式外消旋-(I)的二氢咪唑类具有如上文和下文中所述的有价值的药理学特性。本发明化合物表现出对多种肿瘤细胞系的强抗肿瘤活性。这种抗肿瘤活性表明"本发明化合物及其可药用盐可以是抗肺瘤剂。例如可以通过ELISA(酶联免疫吸附测定)测定式外消旋-(I)的二氢咪唑类抑制p53与MDM2蛋白相互作用的能力，其中重组GST-标记的MI)M2与类似于p53的MDM2-相互作用区的肽结合(Bottger等人，J.Mol.Bio.1997，第269巻，第744-756页)。通过与链霉抗生物素-包被的孔结合的N-末端生物素将这种肽固定在96孔板的表面。将MDM2加入至有抗-MDM2小鼠单克隆抗体(SMP-14，SantaCruzBiotech)存在的各孔中。在除去未结合的MDM2蛋白后，通过加入过氧化物酶底物(MTBMicrowellPeroxydaseSubstrateSystem,Kirkegaard&PerryLabs)k乂量热法观'J定过氧化物酶-连接的二抗(抗-小鼠IgG，RocheMolecularBiochemicals)和肽-结合的MDM2的量。通过用链霉抗生物素(在PBS中5mg/mL)包被2小时，随后进行PBS(磷酸-緩冲盐水)洗涤并且在4。C下用在PBS中包含2mg/mL牛血清白蛋白(Sigma)和0.05%Tween20(Sigma)的150mL封闭緩冲液封闭过夜制备试验板。将生物素化的肽(lmM)加入至各孔中的50mL封闭緩冲液中并且在1小时培养后充分洗涤。在单独的96孔板中稀释试验化合物并且一式三份加入至包含MDM2蛋白和抗-MDM2抗体混合物的化合物培养板中。培养20分钟后，将板的内含物转入至试验板并且再培养l小时。在进行中的试验板中加入二抗-小鼠IgG抗体并且随后用在PBS中的0.05%Tween20洗涤三次。最终，在各孔中加入过氧化物酶底物并且应用读板器(MR7000，Dynatech)在450nm处读取吸收。将试验化合物的抑制活性测定为在处理与未处理孔中结合的MDM2相比的百分比并且计算IC50。在如上描述的试验中，作为示例性的本发明化合物表现出约70nM至约2mM的IC50。基于这些研究，式外消旋-(I)的二氢咪唑表现出特别对增殖性疾病的治疗功效。优选的是，增殖性障碍是癌症并且最优选癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌。在以下所述的试验中可以获得药代动力学数据通过下列步骤配制用于施用于来自IFACREDO，France的雌性OF1小鼠的试验用式外消旋-(I)的二氢咪唑首先溶于N-曱基-吡咯烷酮(NMP)，然后用PEG300稀释至终浓度为10。/。v/vNMP:卯。/。v/vPEG300，得到化合物的澄清溶液。调整浓度以便递送10mL/kg体重的恒定体积。在应用前即刻制备化合物。通过管饲法经口月良施用配制的化合物以便提供50mg/kg的剂量。在分开的时间点，用在医用氧中的3%异氟烷麻醉小鼠(每次4只)并且通过心脏穿刺获得血样，将其采集入肝素化试管(约30IU/mL)。随后在不从麻醉中恢复的情况下处死动物。通过离心(10,000g，5分钟)由血液制备血浆并且即刻分析或储存在70。C下。例如用与在1.5mLEppendorf管中的2000.1MNaOH和500|iL氯仿混合并且在Eppendorf混合器上剧烈振摇10分钟的5内标掺入血浆样品(10-250pL)。然后，将混合物离心(在lO，OOOxg下3分钟)，将有机相转入至第二支Eppendorf管中并且在真空离心机(Speedvac5301)中蒸发至干。例如，将干燥的残留物溶于在包含0.1%甲酸的水中的25010%v/v乙腈中。随后，例如通过高压液相色镨/串联质谱法(HPLC/MS-MS),应用带有真空脱气机、二元泵和组合了冷却的自动进样系统(HTSPAL,CTCAnalytics，Zwingen，Switzerland)的恒温柱隔室的Agilent1100Series(Agilent,PaloAlto，CA,USA)HPLC系统进行分析。例如，将样品(5-15pL)注射至UltraPhenyl柱(粒径3拜，50x1,;Restek,Bellefonte，USA)上，该柱带有相同材料的保护柱(4x2mm)(Phenomenex,Torrance，USA)。例如用水平衡并且持续1分钟等待期后，例如通过在包含0.2°/^曱酸的水中的0-100%乙腈的线性梯度，历经11分钟期限内以60^L/分钟的流速洗脱样品。对下一份样品而言，例如通过用100%水再平衡3分钟至起始条件制备柱。例如，在4(TC的柱温下进行分离。例如应用电喷射离子化正模式(ESI+)作为离子化技术，将柱流出液直接导入MasslynxTM3.5软件(Micromass，Manchester,UK)控制的三级四极杆质^普仪(QuattroUltimaTM，Micromass，Manchester,UK)的离子源。在母体离子碎片化后通过MS/MS检测化合物。以例如0.002nmol/L测定定量限。用已知量的化合物、包括在如上所述加工的血浆中固定量的内标构建校正曲线。由选择的分析物的子离子与其内标产物峰面积之比(纵坐标)对标称浓度(横坐标)的曲线图计算未知样品的浓度。应用QuanlynxTM,MasslynxTM软件3.5(Micromass，Manchester,UK)进4亍回归分才斤。可以单独或与一种或多种其它治疗剂组合施用式外消旋-(I)的二氢咪唑，可能的组合治疗采用固定组合形式或者交错施用本发明化合物和一种或多种其它治疗剂，或者彼此独立地施用，或组合施用固定组合和一种或多种其它治疗剂。式外消旋-(I)的二氢咪唑可以另外特别是还与化疗、放疗、免疫治疗、手术介入或这些的组合组合施用，用于胂瘤治疗。长期治疗可能是等同的，因为是如上所述的其它策略含义中的辅助治疗。其它可能的治疗是例如在处于危险中的患者中在肺瘤退化甚至化学预防治疗后维持患者状态的治疗。用于可能的组合的治疗剂特别是一种或多种抗增殖、细胞生长抑制或细胞毒性化合物，例如化疗剂或选自以下的几种物质，包括但不限于聚胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂(特别是丝氨^/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、例如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶抑制剂、例如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、例如PTK787、Avastin,或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂、例如STI571)、细胞因子、负生长调节剂(例如TGF-P或IFN-I3)、芳香酶抑制剂(例如来曲唑或阿那曲哇)、SH2结构域与磷酸化蛋白的相互作用抑制剂、抗雌激素剂、拓朴异构酶I抑制剂(例如伊立替康)、拓朴异构酶II抑制剂、微管活性剂(例如紫杉醇、discodermolide或埃坡霉素(epothilone))、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物(例如吉西他滨或卡培他滨)、柏化合物(例如卡铂或顺铂)、抗血管生成化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素剂、二膦酸盐(例如AREDIA⑧或ZOMETA⑧)和曲妥珠单抗。通过代码、通用名或商品名确定的活性剂结构可以从现行版本的"TheMerckIndex"标准概要或数据库例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)中得到。将其相应的内容并入本文作为参考。根据本发明，式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐可以用于治疗患有增殖性疾病的动物、优选温血动物、特别是人。更特别的是，本发明涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。另外，本发明提供了用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物施用对抗所述疾病有效量的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐。尽管迄今为止对于本发明的新化合物未应用，但是可以通过本身已知的方法，特别是特征在于合成式外消旋-(I)的化合物的方法制备本发明化合物，其中m是O并且其它符号和基团具有式I化合物中定义的含义，其中将式外消旋-(II)的化合物其中符号和基团具有式外消旋-(I)的化合物中定义的含义，与适合的试45剂在第一步中反应以便用保护基PG代替环氮上的氢，并且在第二步中，在用强碱、例如丁基锂以及二氧化碳脱质子化后，得到式外消旋-(III)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中符号和基团具有式外消旋-(I)的化合物中定义的含义。在适合的反应条件下分裂保护基PG，得到式外消旋-(I)的化合物；其中如果需要，上述式外消旋-(II)和外消旋-(III)的起始化合物还可以以带有进一步的官能团的保护形式存在，和/或以盐形式存在，条件是存在盐形成基团并且以盐形式的反应是可能的；除去式外消旋-(I)的化合物的保护衍生物中任何额外的保护基；并且如果照此要求，那么将可获得的式外消旋-(I)的化合物转化为式外消旋-(l)的另外的化合物，将式外消旋-(I)的游离化合物转化为盐，将可获得的式外消旋-(l)的化合物的盐转化为游离化合物或另外的盐，和/或将式外消旋-(I)的异构体化合物的混合物分离为单独的异构体。可以由获得的式外消旋-(I)的二氢咪唑类通过本领域公知的烷基化或酰化反应制备其它式外消旋-(I)的二氬咪唑类。已知式外消旋-(II)的原料来自现有技术，特别是US2004/0259867、US2004/0259884、WO03/051360Al、WO03/051359A1和WO2005/110996Al，或者可以按照与如本文所述方法类似的方法制备。保护基已经在前体中存在并且应保护涉及的官能团免于发生不希望的继发反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似的反应。这是保护基的特征，即它们易于使自身被除去，即在与生理条件类似的条件下不典型地通过溶剂解、还原、光解或酶活性发生不期望的继发反应，并且它们不存在于终产物中。专家已知或可以易于确定哪些保护基适合于上文和下文中提及的反应。通过此类保护基保护此类官能团，保护基自身以及它们的除去反应例描述，例如J.F.W.McOmie，"ProtectiveGroupsinorganicChemistry沐机化学中的保护基)"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;"MethodenderorganischenChemie，，(Methodsoforganicchemistry(有机化学方法))，Houben-Weyl,第4版，第15/1巻，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;和T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(有机合成中的保护基)"，Wiley,NewYork。通常例如通过用适合的碱性试剂、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、典型的是碳酸钾或氢氧化钠处理可以将盐转化为游离化合物。可以以本身已知的方法，通过适合的分离方法将立体异构体混合物、例如非对映异构体混合物分离为它们相应的异构体。例如，可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法将非对映异构体混合物分离为它们单独的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物水平上或在式I化合物自身上进行。可以通过形成非对映异构体盐、例如通过与对映异构体-纯的手性酸形成盐或通过色镨法、例如通过HPLC，应用具有手性配体的色镨底物分离对映异构体。本文所述的所有操作步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选在那些特别提及的反应条件下进行，在没有或通常有溶剂或稀释剂、优选例如对所用试剂而言为惰性并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂的存在下，在没有或有催化剂、缩合试剂或中和剂、例如离子交换剂、典型的是阳离子交换剂、例如以H+的形式的存在下，这取决于反应类型和/或降温、常温或升温、例如-100。C至约190。C、优选约-80。C至约150。C、例如在-80至-60。C、在室温、在-20-40。C或在所用溶剂的沸点，在大气压下或密闭容器内，如果适合，在压力下和/或惰性气氛中、例如在氩气或氮气下。盐可以以所有的起始化合物和过渡体存在，如果它们包含盐形成基团。盐还可以在此类化合物的反应过程中存在，条件是该反应不会由此被破坏。在所有反应阶段，均可以将存在的异构体混合物分离为它们单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为异构体的任何混合物、例如外消旋体或非对映异构体混合物。本发明还涉及那些形式的方法，其中从任何阶段可获得的作为过渡体的化合物开始并且在任何阶段进行缺少的步骤或中断方法，或者在反应条件下形成原料，或应用反应衍生物或盐形式的所述原料，或者通过本发明的方法生产可获得的化合物并且在原位加工所述化合物。在优选的实施方案中，从产生作为优选的、特别是作为特别优选的、主要优选的和/或特别是优选的上文所述的化合物的那些原料开始。在优选的实施方案中，才艮据或类似于实施例中定义的方法或方法步骤制备式外消旋-(I)的二氢咪唑。本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含式外消旋-(I)的二氩咪唑作为活性成分并且特别可以用于治疗开始部分提及的疾病。给温血动物、特别是人经肠施用，例如鼻部、口腔、直肠或特别是口服施用以及非肠道施用，例如静脉内、肌内或皮下施用的组合物是特别优选的。这些组合物单独包含活性成分，或者优选与可药用载体一起。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病和种类、其年龄、体重和个体情况、个体药代动力学数据和施用方式。本发明特别涉及药物组合物，该药物组合物包含式外消旋-(I)的二氢咪唑、互变异构体或可药用盐以及至少一种可药用载体。本发明还涉及用于在预防性或特别是治疗性处理人或动物体的方法中应用的药物组合物，本发明还涉及制备它们的方法(特别是用于治疗肿瘤的组合物形式)和治疗肿瘤疾病、特别是上文提及的那些重量疾病的方法。本发明还涉及制备包含式外消旋-(I)的二氢咪唑类作为活性组分(活性成分)的药物制剂的方法和式外消旋-(I)的二氢咪唑在制备包含式外消旋-(I)的二氢咪唑类作为活性组分(活性成分)的药物制剂中的用途。药物组合物包含约1%至约95。/。的活性成分，单剂量施用形式在优选48的实施方案中包含约20%至约90%活性成分，并且非单剂量类型的形式在优选的实施方案中包含约5%至约20%活性成分。单位剂型是例如包衣片和未包衣片、安瓿、小瓶、栓剂或胶嚢剂。进一步的剂型是例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂、M剂等。实例是包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶嚢剂。按照本身已知的方法、例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备本发明的药物组合物。用于口服施用的药物组合物可以例如通过将活性成分与一种或多种固体栽体合并，如果需要将产生的混合物制粒，并且如果需要或必要，通过包含另外的赋形剂将混合物或颗粒加工以形成片剂或片芯而获得。溶液剂、例如用于非肠道施用的溶液剂还可以用作输注溶液剂。本发明同样涉及治疗上文提及的病理病症之一、特别是相应的肿瘤疾病的过程或方法。可以给需要该治疗的温血动物、例如人施用式外消旋-(I)的二氢咪唑类或其可药用盐本身或特别是预防或治疗的药物组合物形式，优选以有效对抗所述疾病的量施用。在约70kg体重的个体的情况中，施用的日剂量为约0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g的本发明化合物。以下实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。缩略语AcOH乙酸BEMP2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-l，3-二曱基-全氢-l，3，2-二氮杂磷杂环己烯(phosphorine)BOC千基氧基羰基DMSO二甲亚砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HPLC高压液相色镨IX掘液相色傳-质镨m.p.溶点MPLC中压液相色i普MS质谦MW分子量PTFA聚四氟乙烯TFA三氟乙酸TLC薄层色谱以下实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。以摄氏度(°C)测定温度。除非另有说明，否则反应在室温下进行。实施例应用以下分析系统制备型MPLC(系统1):LabomaticMPLC系统，线性梯度己烷/叔丁基甲基醚卯:IO至50:50(在50分钟内)，随后用己烷/叔丁基曱基醚50:50洗脱40分钟，柱200g珪胶正相。分析型LC-MS系统(系统2):Waters2795HPLC系统，MicromassZQMS检测-梯度为含0.05%TFA的7jC/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在8分钟内)，线性梯度，流速1.4mL/分钟，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18，预柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制备型LC-MS(系统3):Waters2525HPLC系统，MicromassZQMS检测。用含0.1。/。TFA的5。/o乙腈水溶液洗脱l分钟，随后线性梯度为均含0.1。/。TFA的5%乙腈水溶液至95。/。乙腈水溶液(7分钟)，应用流速为30mL/分钟，在WatersSunfireTM制备型C-18柱19x100mm,5pm上进行。基于质量检测，在一种级分中收集预期产物。分析型LC隱MS(系统4):Waters2795HPLC系统，MicromassZQMS检测-梯度为含0.05%TFA的水/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在4分钟内)，线性梯度，流速1.8mL/分钟，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18，预柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制备型LC-MS系统(系统5):Waters2525HPLC系统，MicromassZQMS检测。用含0.1%TFA的20%乙腈水溶液洗脱2分钟，随后线性梯度为均含0.1%TFA的20%乙腈水溶液至75%乙腈水溶液(8分钟)，应用流速为30mL/分钟，在WatersSunfireTM制备型C-18柱19x100mm，5|um上进行。基于混合级分产生的质量和UV(220nm)收集预期产物。制备型LC-MS系统(系统6):Waters2525HPLC系统，MicromassZQMS检测。用含0.1。/。TFA的5。/。乙腈水溶液洗脱1分钟，随后线性梯度为均含0.1%TFA的20%乙腈水溶液至80%乙腈水溶液(7分钟)，应用流速为30mL/分钟，在WatersSunfireTM制备型C-18柱19x100mm,5jam上进行。基于质量检测，在一种级分中收集预期产物。分析型LC-MS系统(系统7):Waters2795HPLC系统，MicromassZQMS检测-梯度为含0.05%TFA的7jC/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在8分钟内)，线性梯度，流速1.4mL/分钟，随后用含0.05%TFA的95%水洗涤2分钟，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18,预柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制备型LC-MS系统(系统8):Waters2525HPLC系统，MicromassZQMS检测。将以下含0.1。/。三氟乙酸的组合物的乙腈水溶液用作流动相，流速30mL/分钟，在WatersSunfireC-18柱19x100mm,5jim:线性梯度为5%乙腈水溶液至50%乙腈水溶液(1.5分钟)，随后线性梯度为50%乙腈水溶液至95%乙腈水溶液(7.5分钟)，随后线性梯度为95。/。乙腈水溶液至100%乙腈(l.O分4中)。通过MS信号收集产物。分析型LC-MS系统(系统9):Agilent1100LCHPLC系统，MicromassZMDMS检测。将包含A(含5。/。乙腈和0.2。/o甲酸的7jC)和B(含0.2。/o甲酸的乙腈)的二元梯度用作流动相，流速为0.7mL/分钟，在WatersXTerraC-18柱3x30mm,2.5上进行95%A等度洗脱(0.5分钟的过程中)，随后是线性梯度为95%-5%A(3.0分钟)，随后是5%A等度洗脱(l.O分钟的过程中)。实施例1:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙猛-4-曱|^-苯基)-4,5-二氢-3H-咪唑-4-曱酸乙酯三氟乙酸盐在500mL圆底烧瓶中，将反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-l，5-二曱酸1-叔丁酯5-乙酯(步骤1.9，14g，22.3mmol)加入至10%v/v三氟乙酸在二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在0。C下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌10小时。在真空中浓51缩后，得到标题化合物，为白色固体，HNMR(400Hz，DMSO-d6)81.28(3H.t)，1.37(6H,d)，3.91(3H，s)，4.36-4.41(2H，m)，4.93(1H，t)，6.16(1H，s)，6.84(2H，t)，7.05-7.12(4H，m)，7.28(4H，t)，7.86(1H，d)，10.6(1H，s)，11.29(1H，s)。步骤l,l:2-羟基-4-曱氧基-苯甲酰胺在500mL圆底烧瓶中，将4-甲氧基7JC杨酸(20g，118.9mmol)、草酰氯(20.5mL，237.88mmol)和二氯曱烷(100mL)在0。C下搅拌0.5小时，然后在40-5(TC下温热2小时。在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯。再用二氯甲烷(200mL)稀释残留物并且将氨气鼓入该溶液l小时，然后将其在室温下搅拌48小时。除去溶剂并且将粗物质再溶于热乙酸乙酯中并且用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层并且在减压下蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体，HNMR(400Hz，DMSO-d6)S3.81(3H，s)，6.41(2H，s)，7.73(2H，t)，8.21(1H，s)，13.43(1H，s)。步骤1.2:2-羟基-4-曱氧基-千腈在1L圆底烧瓶中，将2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰胺(步骤1.1，19.5g，116.76mmol)、三乙胺(33mL，234.12mmol)、三氟甲磺酸酐(23.3mL，140.48mmol)和干燥的二氯甲烷(500mL)混合并且将反应混合物在水冷条件下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌12小时。用蒸餾水(2xl00mL)洗涤反应混合物，然后经无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸发并且将粗物质进行柱色"i普(100-200目硅胶，15%在己烷中的乙酸乙酯)，得到标题化合物，为淡黄色固体，H醒R(400Hz,CDC13)63.90(3H，s)，6.97(2H，t)，7.65(1H，d)。步骤1.3:2-异丙lL^-4-甲llJ^节腈在250mL圆底烧瓶中，将2-羟基-4-甲氧基-千腈(步骤1.2，9.11g，61.07mmol)、碳酸钾(17g,122.3mmol)、2-碘丙烷(12mL，122.28mmol)和N，N-二曱基甲酰胺(70mL)在7(TC下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并且通过珪藻土过滤。用水(500mL)稀释滤液并且用50。/。在己烷中的乙酸乙酯萃取；用水(2x200mL)洗涂有机层，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发。最终，通过柱色语(100-200目珪胶，10。/。在己烷中的乙酸乙酉旨)获得纯的标题化合物，为淡黄色固体，'HNMR(400Hz，CDC13)81.37(6H，d)，3.82(3H，s)，4.55-4.62(1H，m)，6.43-6.49(2H，m)，7.45(1H，d)。步骤1.4:4-氯-N-[(S)-2-[(4-氯-亚苄基)-氨基H，2-二-(4-氯-苯基)-乙基-苯甲酰胺在1L圓底烧瓶中，将4-氯苯曱醛(100g，711.4mmol)和乙酸铵(200g)在20(TC下加热5小时。将反应混合物冷却并且用7jC稀释，将获得的固体通过烧结漏斗过滤并且将固体在空气中干燥数小时。用10%在己烷中的乙酸乙酯洗涤以除去未^^应的4-氯苯曱醛，最终得到预期的标题化合物，为结晶白色固体。步骤1.5:(lS，2R)-l，2-二-(4-氯-苯基)-乙-l，2-二胺在1L圆底烧瓶中，将4-氯-]\-[(8)-2-[(4-氯-亚节基)-氨基-1，2-二-(4-氯-苯基)-乙基-苯甲酰胺(步骤1.4，80g，156mmol)和70%硫酸(350mL)在160。C下回流4小时。将反应混合物冷却并且倾倒入碎冰(500g)中。用乙酸乙酯洗涤水层以除去杂质。用4M氩氧化钠水溶液调整水层的pH并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无7jO克酸镁干燥并且在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色结晶固体。步骤1.6:2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酰亚氨酸(benzimidicacid)乙酯盐在250mL圆底烧瓶中，取2-异丙氧基-4-曱氧基-千腈(步骤1.3，16g，83.66mmol)和无水乙醇(70mL),将干燥的氯化氬气体通过该溶液1小时并且在室温下搅拌6小时。在减压下浓缩反应物质，得到粘性液体，最终将其从曱基叔丁基醚中结晶。得到标题化合物，为白色结晶固体，'HNMR(400Hz，DMSO-d6)31.35(6H，d)，1.43(3H，t),3.88(3H，s)，4.55(2H，q)，4.88-4.94(1H，m)，6.72-6.80(2H，m)，7.75(1H，d)，10.5(1H，brs)，11.1(1H，br，s)。步骤1.7:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑在250mL圆底烧瓶中，将2-异丙氧基-4-曱氧基-苯甲酰亚氨酸乙酯盐酸盐(步骤1.6，14g，51.13mmol)、(lS，2R)-l，2-二-(4-氯-苯基)-乙-l，2-二胺(步骤1.5，14.4g,51.23mol)和无水乙醇(170mL)在9(TC下回流12小时。将反应混合物冷却并且在减压下蒸发。通过柱色镨(100-200目硅胶，100%乙酸乙酯)获得预期的化合物，为淡黄色固体，iHNMR(400Hz，CDC13)S1.37(6H，d)，3.86(3H，s)，4.70-4.73(1H，m),5.40(2H,s)，6.53(1H，s)，6.63(1H，dd)，6.89(4H，d)，7.03(4H，d)，8.39(1H，d)。步骤1.8:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-l-甲酸叔丁酯在500mL圆底烧瓶中，将4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑(步骤1.7，15.5g，34mmo1)、二甲基氨基吡啶(6.2g，51mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(15.6mL，68mmol)和四氩呋喃(150mL)在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下蒸发并且通过柱色语(100-200目硅胶，10%乙酸乙酯)获得标题化合物，为淡黄色固体，'HNMR(400Hz，CDC13)61.16(9H，s)，1.32(3H，d)，1.42(3H，d)，3.82(3H，s)，4.66(1H，t),5.50(1H,d)，5.60(1H，d)，6.48(2H，d)，6.94-7.08(8H，m)，7.43(1H，d)。步骤I.9:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-l，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯在氩气气氛下，在500mL双颈圓底烧瓶中，将叔丁基锂溶液(在四氬呋喃中1.7M)(25.42mL，43.21mmol)加入至冷(-78。C)搅拌的反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基画4-甲氧基画苯基)-4，5-二氢画咪唑曙l國甲酸叔丁酉旨(步骤1.8，16g，28.8mmol)在干燥的四氢呋喃(60mL)中的溶液中。将混合物温至40。C。0.5小时后，再将反应混合物冷却至-78。C并且加入溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中的氯曱酸乙酯(3.75g，34.56mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。用饱和的氯化铵水溶液将反应猝灭。浓缩后，用乙酸乙酯萃取残留物。通过柱色语(中性氧化铝，3。/。在己烷中的乙酸乙西旨)纯化粗产物，HNMR(400Hz，CDC13)31.15(9H，s)，1.20-1.25(6H，m)，1.36(3H，d)，3.82(3H，s)，4.23-4.28(2H，q)，4.62(1H，t)，6.12(1H，s)，6.46-6.50(2H，m)，6.99-7.01(4H，m)，7.06-7.10(4H,m)，7.40(2H，d)。实施例2:l-(4-乙酰基-艰溱-l-Jli^-反式-4,5-二-(4-氯-苯基V2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯将l-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(30mg，0.051mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液力口入至冷却至5。C的1-乙酰基派唤(10.2mg，0.08mmol)和三乙胺(28.4|LiL，0.203mmol)的搅拌混合物中。将反应混合物在5'C下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶液。应用制备型LC-MS系统(系统3)纯化粗产物，得到预期化合物，LC-MS(系统4)([M+H+=681.25，保留时间=3.22分钟)。步骤2.1:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯将反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯三氟乙酸盐(实施例1，1.746g，2.722mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中并且用饱和的碳酸钾水溶液萃取4次(4x50mL)。经硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩，得到反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)4，5-二氢-lH-咪唑-4-曱酸乙酯游离碱，为淡黄色粉末。通过LC-MS(系统4)鉴定分离的产物([1\1+11]+=527.08，保留时间=3.28分钟)。步骤2.2:1-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯在冷却至0°C的反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤2.1，2.5g,4.74mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中依次加入三乙胺(1.33mL，9.54mmol)和光气(7.0mL,14.2mmoi,在甲苯中20%)。将反应混合物在O'C、氩气下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂和过量试剂并且在MPLC制备型系统(系统l)上纯化残留物，得到预期的化合物，为白色泡沫状物，LC-MS(系统2)(〖M+H+=589.01，保留时间=7.47分钟)。实施例3:脲衍生物将l-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤2.2，15mg，0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液加入至在5'C下冷却的不同的胺类(1.5当量)和三乙胺(4当量)在二氯曱烷(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在5'C下搅拌30分钟。用针型气流蒸发器蒸发溶液。应用制备型LC-MS系统(系统5)纯化残留物并且用LC-MS(系统4)控制。实施例HNRaRb供应商作为游离碱的最终化合物的MWLC-MS(系统4)的保留时间(分钟)3.1H。~^-^FLUKA683.642.923.2H々^~N\HALDRICH653.573.053.3,N~^N—HALDRICH707.702.913.4^t^N乂、—H0ALDRICH770.723.293.5\(闪，、N\HALDRICH653.612.9857<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>3.270^0、ALDRICH728.723.703.28HALDRICH628.563.073.29HALDRICH674.633.513.30。、^HASDI689.652.883.31c》HHALDRICH702.643.383.32乂O、7HASDI711.652.973.33HALDRICH668.623.3061<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例4:反式-4,5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基苯基)-4,5-二氢-3H-咪唑-4-曱酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺三氟乙酸盐在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氢-311-咪唑-4-甲酸(步骤4.1;50mg，0.1mmol)在250|LiLN，N-二曱基曱酰胺中的搅拌溶液中加入0-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲错六氟磷酸盐(76mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(35^L,0.2mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。加入4-氮基甲基吡啶(21pL，0.2mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(35pL，0.2mmol)在250|iLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。应用制备型LC-MS系统(系统3)直接纯化粗物质，得到预期的化合物，1^-]>18(系统2)([1^+11+=598.09,保留时间=2.63分钟)。步骤4.1:反式-4,5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-曱酸在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-311-咪唑_4-甲酸乙酯三氟乙酸盐(实施例1，lg，1.56mmol)在7jC(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中加入1N氬氧化钾溶液(7.8mL，7.8mmol)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平高)在120。C下密封容器微波加热下进行反应10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)中稀释，然后用固体柠檬酸中和至pH=7。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无7JC硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到预期的化合物，为灰白色固体。通过LC-MS(系统4)鉴定分离的产物([]\1+11+=499.01，4呆留时间=3.03分钟)。实施例5:酰胺f汴生物在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氢-311-咪唑-4-甲酸(实施例1，1.68g，3.36mmol)在22mLN，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲错六氟磷酸盐(2.55g，6.73mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.35mL，13.5mmol)。将反应在室温下搅拌l小时。然后将溶液分配在96孔架的每支试管中(250^L，0.04mmol)。在每支试管中加入N，N-二异丙基乙基胺(14^L，0.08mmol)，随后加入85种胺之一(0.08mmo1，2当量)。在室温下将架振摇过夜。应用制备型LC-MS系统(系统3)纯化粗产物。OMe<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>5.27HNALDRICH575.502.835.28HALDRICH575.503.25.29HALDRICH582.533.145.30HS~~^ALDRICH581.533.165.31《)^VhHALDRICH578.503.195.32HALDRICH576.493."5.33H)V、ACROS576.493.0372<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>实施例6:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(3-曱氧基-节基)-4，5-二氬-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5画二-(4画氯-苯基)-2画(2-异丙氧基画4國甲氧基-苯基)画4，5-二氢-lH画咪唑-4-甲酸乙酯(实施例1，25mg,0.047mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(0.5mL)中的溶液中依次加入碳酸铯(31.2mg，0.0948mmol)和l-溴曱基-3-曱氧基-苯(15.3mg，1.2mmo1)。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。在用多孔玻璃过滤后，应用制备型LC-MS系统(系统5)直接纯化溶液，得到预期的化合物，为三氟乙酸盐，1^-1\18(系统4)([1\1+11+=647.23，保留时间=3.60分钟)。实施例7:N-烷基化衍生物根据实施例6中描述的方法制备以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例8:l-酰基-反式-4,5-二氩咪唑类在一列玻璃试管中加入在每支试管中的55种羧酸RCOOH之一(0.08mmol)。在每支试管中加入200pL反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(4-曱基)-4，5-二氢画lH-咪唑画4-甲酸乙酯(1.44g，2.73mmol)在19.2mLN,N國二曱基曱酰胺中的溶液，随后在每支试管中加入三乙胺(11.8pL，0.085mmol)。在室温下在反应混合物中緩慢加入50。/。丙基膦酸酐(54^L，0.085mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。用铝盖密封所有试管并且使其在室温下、在300rpm连续定轨振荡下反应80小时。然后在50。C下将该列试管培养17小时并且在65。C下再培养48小时。在每支试管中加入甲醇(0.8mL)并且经0.45|umPTFA膜分别过滤反应混合物。然后通过制备型LC-MS方法(系统8)纯化滤液。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>(a)相应的N-BOC保护的羧酸用于合成N-BOC脱保护方法收集包含预期的N-BOC保护的化合物的级分并且蒸发溶剂。加入三氟乙酸(400pl)、二氯甲烷(500nL)和水(100pL)的混合物。将反应混合物在室温下放置17小时，然后除去溶剂。实施例9:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-l-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氬-111-咪唑-4-曱酸乙酯将三乙胺(712.5^L，5.12mmol)和2-氯乙磺酰氯(549pL，5.12mmol)依次加入至反式_4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)4，5-二氬-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步骤2.1，450mg，0.853mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。通过IscoCombiflashCompanion正相快速色镨系统(40gSi02，流速40mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度己烷/叔丁基曱基醚50:50达2分钟，随后是50:50至100%叔丁基甲基醚的16分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过1^:-1\18(系统4)鉴定([1\1+印+=617.06，保留时间=3.84分钟)。实施例10:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)_1_(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-4，5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11，18mg，0.029mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入吗淋(9^L，0.1mmol)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平标准，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器微波加热下进行反应10分钟。通过IscoCombiflashCompanion正相快速色谱系统(4gSi02，流速18mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度二氯曱烷100%达2分钟，随后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚50:50的13分钟洗脱，然后是二氯曱烷/叔丁基曱基醚50:50的5分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过LC-MS(系统4)鉴定([M+H广=704.22，保留时间=3.30分钟)。实施例11:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-1-{2-『4-(2-羟基-乙基)-旅溱-1-基1-乙磺酰基V2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)—4，5-二氢-lH-咪唑-4-曱酸乙酉旨(实施例11，30mg，0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入羟基乙基派唤(20.9nL，0.17mmo1)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平标准，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩i波加热下进行反应10分钟。通过IscoCombiflashCompanion正相快速色谱系统(4gSi02，流速18mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度二氯曱烷100%达2分钟，随后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚50:50的13分钟洗脱，然后是二氯曱烷/叔丁基甲基醚50:50的5分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过LC-MS(系统4)鉴定([1\1+11+=747.30，保留时间=3.17分钟)。实施例12:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-1-『2-(3-氧代-哌溱-1-基)-乙磺酰基1-4,5-二氩-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)—4，5-二氩-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11，30mg，0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入2-氧代-派唤(17mg,0.17mmol)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平标准，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩吏波加热下进行反应10分钟。通过IscoCombiflashCompanionTM正相快速色谙系统(4gSi02，流速18mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度二氯曱烷100%达2分钟，随后是二氯甲烷/甲醇90:10的20分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过LC-MS(系统4)鉴定([1\1+11+=717.21，保留时间=3.40分钟)。实施例13:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)—l-2-(4-甲基-哌溱-l-基)-乙磺酰基l-4,5-二氢-lH-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)一4，5-二氢-lH-咪唑-4-曱酸乙酉旨(实施例11，30mg,0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入N-甲基-派唤(18.9pL，0.17mmol)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平标准，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩i波加热下进行反应10分钟。通过IscoCombiflashCompanion正相快速色镨系统(4gSi02，流速18mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度二氯甲烷100%达2分钟，随后是二氯甲烷/曱醇80:20的18分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过LC-MS(系统4)鉴定([1^+11+=717.25,保留时间=3.22分钟)。实施例14:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-2-(2-异丙氧基-4-曱|^-苯基)-4,5-二氢-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11，30mg,0.049mmol)在甲苯(700iuL)中的溶液中加入N，N画二乙基胺(17.70.17mmol)。应用BiotageInitiatorTM(预搅拌15秒，吸收水平标准，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩吏波加热下进行反应10分钟。通过IscoCombiflashCompanion正相快速色语系统(4gSi02，流速18mL/分钟)纯化蒸发后获得的残留物，线性梯度二氯曱烷100%达2分钟，随后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚45:55的20分钟洗脱。产物分离为白色固体并且通过LC-MS(系统4)鉴定([1\1+11]+=690.24，保留时间=3.35分钟)。实施例15:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-1-异丁基-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-311-咪唑-4-曱酸在反式画4,5画二画(4画氯画苯基)画2國(2画异丙氧基-4誦曱氧基-苯基)-4，5-二氢画111-咪唑_4-甲酸乙酯(步骤2.1，50mg，0.095mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(0.6mL)中的溶液中依次加入碳酸铯(62.4mg，0.190mmol)、异丁基溴(15.5^L，0.142mmol)和四丁J^化铵(3.50mg，0.00948mmol)。将反应在80。C下在密封容器加热下进行过夜。用多孔玻璃过滤，应用制备型LC-MS系统(系统5)直接纯化获得的溶液，得到预期的化合物，LC-MS(系统4)([M+Hl+二555.12，保留时间=3.46分钟)。实施例16:反式-4，5画二-(4-氯画苯基)-5-乙氧基絲-2画(2画异丙氧基-4画曱氧基-苯基)-l,3-二曱基-4,5-二氢-3H-咪唑-l-错在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氢-111-咪峻-4-甲酸乙酯(50mg，0.095mmol)在硝基甲烷(0.4mL)中的溶液中依次加入氧化钡(18.9mg,0.123mmol)和碘甲烷(29.5^L，0.474mmol)。将反应在80。C、氩气下在密封容器加热下进行4小时。用多孔玻璃过滤，应用制备型LC-MS系统(系统5)直接纯化获得的溶液，得到预期的化合物，1^>1\18(系统4)([]\1+11]+=555.07，保留时间=3.50分钟)。实施例17:软胶嚢剂如下制备各自包含0.05g上述实施例中提及的式I化合物之一作为活性成分的5000粒软明胶胶嚢剂组成活性成分250gLauroglycol2升制备方法将粉碎的活性成分悬浮于Lauroglykol⑧(丙二醇月桂酸酯，Gattefoss6S.A.，SaintPriest,France)中并且在湿粉碎机中研磨至产生约1至3pm粒径。然后，应用胶嚢填充机将0.419g部分的混合物导入软明胶胶嚢中。权利要求1.式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，id="icf0001"file="A2007800437650002C1.tif"wi="66"he="57"top="44"left="58"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>外消旋-(I)其中R是(a)-C(O)R1，其中R1表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取代的单环或二环环系；或者完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者R1表示未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系；(b)C1-C6烷基，其是未取代的或者被以下基团取代未取代或取代的芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-SO2-R6，其中R6表示未取代或取代的C1-C4烷基、C3-C5链烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氢；R’表示C1-C6烷基，m是0或1，条件是如果m是1，那么R’连接的氮原子带正电荷，X-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X1、X2和X3独立地选自-OH、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2和X3之一是H并且另外两个独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2和X3之一是H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和O的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一个选自N和O的杂原子的不饱和的5和6元环，并且R4是C3-C5环烷基；Y1表示卤素、NO2、CN或-CCH；Y2表示氢或卤素；Y3表示氢或羟基；A是烷基、未取代或被烷基取代的环烷基或者亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素、NO2、CN或-CCH；并且E表示卤素、氰基、羟基、巯基、烷基硫代、苯基硫代、B(OH)2、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基C1-C4烷基、二-C1-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(O)C(O)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羟基、C1-C4烷氧基、被未取代或取代的C1-C6烷基单或二取代的氨基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系，此类环系。2.权利要求1的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R"其中Rj表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取代的单环或二环环系；或者完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者R,表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系；(b)Cl-C4烷基，其是未取代的或者被以下基团取代未取代或取代的芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5链烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氢;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X，、X2和X3独立地选自陽OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一是H并且另外两个独立地选自羟基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4，或者X,、乂2和乂3之一是H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和0的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一个选自N和()的杂原子的不饱和的5和6元环，并且Rj是C3-C5环烷基；Y，表示囟素、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素、N02、CN或-CCH;并且E表示卣素、絲、羟基、巯基、烷J^fL代、苯^P克代、B(OH)2、甲酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基>^、C(0)C(0)C1-C4烷氡基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羟基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基单或二取代的氨基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系，此类环系。3.权利要求1的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R,，其中R，表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此独立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基曱酰基、二(C1-C4烷基)-氨基；不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至10个碳原子和1或2个选自N、O和S的杂原子的单环或二环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷酰基或氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被以下基团单或二取代卤素、M磺酰基或者完全饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氢；-包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的并且任选被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基曱酰基取代的单环或二环环系；或者-完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团单或二取代羟基、C2-C4烷酰基、氨基甲酰基、Cl-C4烷氧基皿、未取代或被羟基、二(C1-C4烷基)-H&、吗啉基羰基、哌^&羰基或吡咯烷基M^取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基派咬基或氧代；苯基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基，或者R，表示-Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；一C3-C4-环烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-M-磺酰基取代；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、卤苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基絲或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代-苯基，其被Cl-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟曱氧基或氰基单或二取代；或者-完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链埽基；(d)-S02-R6,其中R6表示-Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全饱和的并且包含4至5个碳原子和2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系被Cl-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；-C3-C5链烯基；-萘基；或者-苯基，其被卤素取代；或者(e)氢;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X，、X2和X3独立地选自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一为H并且另外两个独立地选自羟基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4,或者X,、乂2和乂3之一为H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和0的杂原子的5或6元饱和环，其中R3选自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、CI、Br、包含至少一个选自N和0的杂原子的不饱和的5和6元环，并且Ri是C3-C5环烷基；Y,表示C1、Br、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示C1、Br、N02、CN或-CCH;并且E表示卤素、g、羟基、巯基、烷1^IL代、苯J^L代、B(OH)2、甲酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氩基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示-羟基或Cl-C4烷氧基；-被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、Cl-C4烷基氨基羰基、Cl-C4烷基羰基絲、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6环烷基、完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包舍2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、卤素或M磺酰基取代；C3-C5炔基；1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧吱基。4.权利要求1的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R"其中R,表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此独立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、二(C1-C4烷基)-氨基；不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至10个碳原子和1或2个选自N、O和S的杂原子的单环或二环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷酰基或氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被以下基团单或二取代卤素、M磺酰基或完全饱和的并且包含2至5个碳原子和l或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氢；-包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的并且任选被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基曱酰基取代的单环或二环环系；或者-完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代;或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团单或二取代羟基、C2-C4烷酰基、氨基曱酰基、Cl-C4烷氧基羰基、未取代或被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基、哌M羰基或吡咯烷基M取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、C1画C4烷基哌咬基或氧代；苯基、p比咯烷基、(lH)画2，3画二氢-2-氧代画苯并咪唑基，或者R,表示-C1-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；-C3-C4-环烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-KJ^-磺酰基取代；或者-完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代曙苯基，其被Cl-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基单或二取代；或者画完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全饱和的并且包含4至5个碳原子和2个选自N和O的杂原子的单环环系，此类环系被C1-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5链烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氢;R，表示Cl-C6烷基，m是O或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，x-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X,、X2和X3独立地选自氩和C1-C4烷氧基，Y,表示卤素；Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示卤素；并且E表示卣素、絲、羟基、巯基、烷^i^!L代、苯J^L代、B(OH)2、甲酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2画C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基单或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、氰基、C3-C6环烷基、完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和l、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、鹵素或M磺酰基取代；C3-C5炔基；1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和、1、2或3个选自N、S和O的杂原子的单或二环环系，此类环系是未取代的或者被以下基团取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌梵基、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧咬基。5.权利要求1的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)画C(O)Rp其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羟基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、呋喃基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被卣素、吗啉基、哌#、M磺酰基或Cl-C4烷基哌溱基单或二取代；C3-C6环烷基；吗啉基、四氢吹喃基、四氢吡喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或者被Cl-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡唤基，或未取代或者被C1-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌梵基；C5-C6环烷基，其是未取代的或者被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；氢，茚满基、2，3-二氢-羟基-茚满基、2，3-二氢-2-茚满基，Cl-C4烷基-吡唑基，或者被C1-C4烷基取代的哌咬基；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示哌#，其是未取代的或者被以下基团单或二取代C2-C4烷酰基、未取代或者被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌M羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羟基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基团取代苯基、千基、吡咯烷基、(lH)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基、氨基曱酰基、Cl-C4烷氧基羰基、羟基或羟基Cl-C4烷基；四氢-嘧咬；Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷、苯基Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷或吗啉；或者R,表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代M、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代吗啉基、吡咬基、吲哚基、N-C1-C4烷基-丐I咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；C3-C4-环烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-氛基或二(Cl-C4烷基)-^-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-丐l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；会喔啉基；被Cl-C4烷基单或二取代的吡唑并[l，5-a嘧咬基；[1，6萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的恶唑基；被C1-C4烷基和卣素单、二或三取代的吡喳基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基皿取代；四氢嘧咬基，其被氧代二取代，或吡咯烷基，其被独立地选自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基团单或二取代；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟曱氧基或氰基单或二取代；p比^&;或者苯并[c卜l-氧杂-2，5-二唑基；(c)C3-C5链烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基或哌嗪基，其进一步被Cl-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5链烯基；萘基；或者苯基，其被囟素取代；或者(e)氬；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，x-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X,、X2和X3独立地选自氢和C1-C4烷氧基，Y,表示卤素；Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中￥4表示卤素；并且E表示囟素、M、羟基、巯基、烷J^L代、苯^Jf危代、B(OH)2、曱酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氮基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、^J^羰基、Cl-C4烷基^羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6环烷基、吡吱基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧咬基、Cl-C4烷基他瘵基、呋喃基、二氢异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌咬基、Cl-C4烷基R^哌^i^、Cl-C4烷基哌咬基、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、卣素或氨基磺酰基取代；或者C3-C5炔基；吡咬基、噢唑基、Cl-C4烷基噁哇基、异噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氢-茚满基、苯基或C4隱C6环烷基；吡咯烷基；哌溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基皿、Cl-C4烷基p底M、氧代或嘧^取代；哌梵基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢瘗哇基；或者Cl-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。6.权利要求1至4中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，其中R是(a)-C(O)R,，其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羟基、M甲酰基、N-甲基M曱酰基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、l-吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、吹喃基、3-吲咪基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、吗啉基、哌t基、M磺酰基或Cl-C4烷基派溱基单或二取代；C3-C6环烷基；吗啉-4-基、四氢吹喃基、四氢吡喃基、苯并[1，31间二氧杂环戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基或者未取代或被Cl-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌咬基；C5-C6环烷基，其是未取代的或者被羟基、羟基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；氢，茚满基、2，3-二氢-2-羟基-茚满基、2,3-二氢-2-茚满基，1-C1-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的4-旅咬基；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一^示哌溱，其是未取代的或者被以下基团单或二取代C2-C4烷酰基、未取代或者被羟基、二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基羰基、哌^&羰基或1-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羟基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基团取代苯基、苄基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-l-基、絲曱酰基、Cl-C4烷氧基羰基、羟基或羟基Cl-C4烷基；四氢-嘧吱；4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷、4-千基-l，4-二氮杂-环庚烷，或吗啉；或者Rj表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基团取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌吱基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代吗啉基、吡吱基、p引味基、N-C1-C4烷基-丐I咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-絲取代；C3-C4-环烷基，其是未取代的或被C1-C4烷基取代；苯基，其被吗啉基、二(C1-C4烷基)-M或二(Cl-C4烷基)-#^-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-叼l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；会喔啉基；被Cl-C4烷基二取代的吡唑并[l，5-a]嘧咬基；[1，6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的噁唑基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡唑基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基取代；四氢嘧^&，其被氧代二取代，或者净皮独立地选自Cl-C4烷基、噢吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基团单或二取代的吡咯烷基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基团取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基单或二取代；p比^&;或者苯并lcj-l-氧杂-2，5-二唑基；(c)C3-C4链烯基；(d)S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基团取代二(C1-C4烷基)-氨基、吗啉基或哌溱基，其进一步被Cl-C4烷基、羟基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C4链烯基；萘基；或者苯基，其被氟取代；或者(e)氢；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，条件是如果m是l，那么R，连接的氮原子带正电荷，X—是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X,、X2和X3独立地选自氢和C1-C4烷氧基，Y，表示卤素；Y2和Y3表示氢；A是亚式(Ia)的基团，其中Y4表示闺素；并且E表示卣素、M、羟基、巯基、烷J^克代、苯1^危代、B(OH)2、曱酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)^J^、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；Cl-C4烷基；被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、絲羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6环烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪哇基、Cl-C4烷基嘧^^基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氢-异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌淀基、Cl-C4烷基羰基哌咬基、Cl-C4烷基艰咬基、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌，秦基、氟或氨基磺酰基取代；或C3-C5炔基；吡咬基、^唑基、Cl-C4烷基喷、唑基、异噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基处哇基、1，2-二氢-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；p比咯烷基；哌嗪基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧M取代；哌t基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢瘗唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。7.权利要求1至6中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑，其中二氢咪唑环上的C-5的绝对构型是"R"。8.权利要求1至7中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑，其中E表示C(O)Z,并且Z表示Cl-C4烷lL^;被Cl-C6烷基单或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基团取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M絲、Cl-C4烷基絲氨基、Cl-C4烷氧基、C1画C4烷氧基羰基、IL^、C3-C6环烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧"!t^基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氢-异苯并二氢吡喃基、四氢-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌^&、Cl-C4烷基羰基哌^&、Cl-C4烷基P底1^、Cl-C4烷基派溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、氟或氨基磺酰基取代；或C3-C5炔基；吡咬基、瘗唑基、Cl-C4烷基鳴喳基、异噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡峻基、1，2-二氬-茚满基、苯基或C4-C6环烷基；吡咯烷基；派溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；吗啉基；四氢噻唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮杂-环庚烷。9.药物制剂，该药物制剂包含权利要求1至8中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐以及至少一种可药用载体。10.权利要求1至8中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐，其用于治疗患有增殖性疾病的动物、优选温血动物、特别是人。11.权利要求1至8中任意一项的式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。12.制备权利要求1的式外消旋-(I)的二氢咪唑的方法，其中m是0并且其它符号和基团具有权利要求1的式I化合物中定义的含义，其中将式外消旋-(II)的化合物外消旋-(II)其中符号和基团具有权利要求1的式外消旋-(I)的化合物中定义的含义，与适合的试剂在第一步中反应以便用保护基PG代替环氮上的氢，并且在第二步中，在用强碱以及二氧化碳脱质子化后，得到式外消旋-(ni)的的反应条件下分裂保护基PG;其中如果需要，上述式外消旋-(II)和外消旋-(III)的起始化合物还可以以带有进一步的官能团的保护形式存在，和/或以盐形式存在，条件是存在盐形成基团并且以盐形式的反应是可能的；除去式外消旋-(I)的化合物的保护衍生物中任何额外的保护基；并且如果照此要求，那么将可获得的式外消旋-(I)的化合物转化为式外消旋-(I)的另外的化合物，将式外消旋-(I)的游离化合物转化为盐，将可获得的式外消旋-(I)的化合物的盐转化为游离化合物或另外的盐，和/或将式外消旋-(l)的异构体化合物的混合物分离为单独的异构体。全文摘要本发明涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑类，其中基团和符号如本文所定义；它们作为MDM2蛋白与p53-样肽相互作用的抑制剂的用途，包含所述化合物的新药物制剂，用于治疗温血动物、特别是人的所述化合物，它们在治疗增殖性疾病或制备用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的药物制剂中的用途，例如用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的包含所述化合物的药物制剂，治疗方法，该方法包括给温血动物施用所述化合物，和/或制备所述化合物的方法。文档编号C07D233/40GK101541759SQ200780043765公开日2009年9月23日申请日期2007年11月26日优先权日2006年11月27日发明者H-J·罗特,J·齐默尔曼,S·沙穆安,T·佐勒申请人:诺瓦提斯公司