专利名称：制备奈必洛尔的方法
专利说明制备奈必洛尔的方法 本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地涉及用于合成对映体富集的作为用于制备奈必洛尔的有用中间体的6-氟色满醇或下式的环氧化物衍生物的改进方法，
其中R和X如下文中定义的。
奈必洛尔(在下文中也称为NBV)是式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α′-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇](在下文中也称为d-NBV)
与式(IB)的其[2R[2S*[S[S*]]]]对映异构体(在下文中也称为l-NBV)的等量混合物。
奈必洛尔的特征在于β-肾上腺素能阻断性质并且可用于治疗原发性高血压。它具有碱性的性质并且可以通过用适当的酸处理而转化为其药学可接受的酸加成盐形式。盐酸的酸加成盐是市售的产品。
本领域中公知的是，α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员来说是一个挑战，是因为4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况中)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况中)。从α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的结构的拓扑学对称的存在显而易见，可以生成以下的10种立体异构体。
欧洲专利申请EP 145067描述了用于制备包括6，6’-双氟衍生物在内的被取代的α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]的方法，包括将色满-2-羧酸还原为相应的醛，然后将醛转化为作为四种(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体混合物形式的相应的环氧化物。环氧化物立体异构体通过柱色谱法分离为外消旋的(R，S)和(S，R)环氧化物(以下称为混合物A)和外消旋的(R，R)和(S，S)环氧化物(以下称为混合物B)，为所述方法的关键中间体。
混合物A(R，S；S，R)、或做为选择的混合物B(R，R；S，S)用苄胺处理，得到外消旋的苄基化的产物，随后使其分别地与混合物B(R，R；S，S)或混合物A(R，S；S，R)反应，得到外消旋混合物，其包括四种可能的苄基化的奈必洛尔的异构体，如以下合成路线所示
上述的奈必洛尔外消旋混合物可以通过色谱法分离，得到期望的为对映异构体对形式的非对映体(R，S，S，S；S，R，R，R)，其可以通过脱苄基化得到纯的奈必洛尔(外消旋物)。
做为选择，可以将苄基奈必洛尔的四种异构体的外消旋混合物脱苄基化并且根据美国专利5,759,580通过使奈必洛尔作为盐酸盐结晶而将纯奈必洛尔(R，S，S，S；S，R，R，R)从不希望的非对映异构体(R，S，R，R；S，R，S，S)中分离出来。
然而，作为主要的缺点，所述两种方法都表现出的材料的至少50重量％的损失。事实上，在色谱分离或结晶过程中，与奈必洛尔相比以等量存在的两种不希望的非对映异构体被浪费掉。
欧洲专利申请EP 334429描述了用于制备奈必洛尔的方法，其包括使用(+)-脱氢松香胺拆分6-氟-色满-羧酸，将单独的对映异构体转化为两种单独的非对映异构体环氧化物的混合物并将如此得到的混合物分离为四种对映纯的环氧化物，有利地将所述四种对映纯的环氧化物组合，得到l-NBV和d-NBV。
然而，上述合成过程具有一些显著的缺点 色满-羧酸的拆分反应不容易并且需要许多程序性步骤，例如酰基氯形成、酰胺化、水解等；拆分试剂昂贵并且以化学计量使用；收率极低，分别得到11.3％的(+)-(S)-色满-羧酸和9.2％的(-)-(R)-色满-羧酸；将羧酸转化为环氧化物在极低温度进行并且需要特别地小心以避免(外)消旋化；整个过程涉及非常大量的步骤，从而在生产规模时增加设备、人力和完成生产周期所需时间方面的成本。
4个立体中心的存在使得本领域技术人员开始探索用于制备l-NBV和d-NBV的立体选择性方法。例如，Johannes C.W.等人(J.Am.Chem.Soc.，120，8340-8347，1998)和Chandrasekhar S.等人(Tetrahedron 56，6339-6344，2000)描述了d-NBV的对映体选择性完全制备；An-Guang Yu等人(Synlett，9，1465-1467，2005)说明了用于构建手性色满中间体的方法，以及Yang Yun-Xu等人(ChineseJournal of Organic Chemistry，25(2)，201-203，2005和中国专利申请CN 1629154)提供了(R)和(S)6-氟色满羧酸中间体的合成和拆分，所述中间体可用于合成d-NBV和l-NBV。
用于制备NBV的另外的可供选择的全合成方法可以在以下国际专利申请中找到WO 2004/041805、WO 2006/016376和WO 2006/025070。
6-氟-色满环氧化物衍生物在制备NBV中的关键作用是本领域中已知的。
考虑到药物活性成分的特定的立体化学和由于在经典制备方法的最后一步进行拆分反应所致的所需外消旋产物NBV的收率损失，使得所述环氧化物的对映纯形式具有更加关键的作用。
因此，希望研究用于制备对映体富集的环氧化物或其直接前体的可供选择的方法，以便克服现有技术中所述方法的缺点。
令人惊讶地，我们发现了用于制备l-NBV和d-NBV的关键中间体的容易的和有效的合成方法，所述方法包含对6-氟-色满外消旋末端环氧化物衍生物进行的水解或胺解动力学拆分。
因此，本发明的第一目的是下式的外消旋末端环氧化物的分离方法
其中R是下式的基团，
得到对映体富集的下式的被取代的醇，
其中X是羟基或氨基； 以及分别地得到对映体富集的下式的环氧化物，
所述方法包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下进行水解或胺解的动力学拆分。
式I的外消旋末端环氧化物是用于制备NBV的中间体并且它们是通过已知方法得到的。用于制备本发明的上述物质的一些合成方法描述在以下文献中EP 0331078、US 4654362、WO 2004/041805、Synlett2005，9，第1465-1467页。
其中R是6-氟-3，4-二氢-1-苯并吡喃基团的式Ia的化合物根据上述引用的EP 145067制备。使4-氟-苯酚与乙炔二甲酸二甲酯反应，得到下式的苯氧基-乙烯化合物，
将其在碱性介质中水解；使如此得到的二羧酸衍生物与硫酸反应，得到下式的化合物，
通过催化氢化将其转化为下式的化合物，
将外消旋的6-氟-色满-羧酸(VI)用1，1’-羰基二咪唑处理并用二异丁基氢化铝还原为下式的化合物，
使其与氢化钠和三甲基氧化锍碘化物反应，得到相应的环氧化物，为下式的四种立体异构体(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)的混合物，
其中R是6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃基团的式Ib的化合物通过如下的方法制备。将式V的化合物用1，1’-羰基二咪唑处理并且用二异丁基氢化铝还原，得到下式的化合物，
将其与氢化钠和三甲基氧化锍碘化物反应为相应的下式的外消旋环氧化物，
其中R是6-氟-4-氧代-1-苯并吡喃基团的式Ic的化合物通过如下方法制备。5’-氟-2’-羟基苯乙酮与外消旋的2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-甲醛在碱性介质中反应，得到下式的立体异构体的混合物，
将其在酸性介质处理；使如此得到的二醇与p-TsCl反应，得到下式的相应的甲苯磺酸盐化的化合物，
将其在碱性介质中处理，得到相应的环氧化物，为下式的四种(R，S)、(S，R)、(R，R)、和(S，S)立体异构体的混合物，
其中R是6-氟色烯-2-基基团的式Id的化合物通过如下方法制备。使2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到下式的立体异构体混合物，
使其借助钯催化剂与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到下式的立体异构体的混合物，
将其根据用于化合物IX的方法处理，得到相应的环氧化物，为下式的四种(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体的混合物，
通过手性催化剂配合物催化的末端环氧化物的水解动力学拆分是本领域中公知的。环状底物例如环氧化物的动力学拆分的实例描述在US 5665890、US 5929232、US 5663393、US 6262278和US 2003/073855中。
本发明的水解或胺解的动力学拆分包括在非外消旋的过渡金属配体催化剂配合物的存在下使亲核试剂接触式I的化合物的外消旋混合物或非对映异构体混合物。
具体地，所述动力学拆分包括 a)将催化剂配合物溶解在适合的非质子性或质子性溶剂中； b)通过在有机酸或无机酸的存在下与适合的氧化剂反应而活化催化剂配合物； c)使活性的催化剂配合物接触式I的化合物外消旋混合物或非对映异构体混合物以及适合的亲核试剂；和 d)将反应混合物过滤。
做为选择，动力学拆分包括在末端环氧化物的存在下根据以下步骤活化催化剂 a’)使氧化剂接触混合物，所述混合物包括式I的外消旋化合物或非对映异构体化合物、非外消旋的催化剂配合物、有机酸或无机酸和适合的亲核试剂；和 b’)将反应混合物过滤。
用于溶解步骤的适合的非质子性溶剂是甲苯、二氯甲烷、氯仿等。
用于溶解步骤的适合的质子性溶剂是醇类，优选甲醇、乙醇等。
优选的氧化剂是氧气，更优选以空气形式引入的氧气。
用于制备活性催化剂配合物的适合的酸是布朗斯台德(Bronsted)酸类。优选地，在本发明的活化方法中使用有机的布朗斯台德酸。更优选地，使用芳基或烷基羧酸，例如乙酸、丙酸、异丁酸、氟代乙酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、氟代苯甲酸、氯代苯甲酸和氰基苯甲酸。更优选地，使用乙酸、苯甲酸和硝基苯甲酸。
在接触步骤中，活性的催化剂配合物可以作为溶液直接使用或者在沉淀之后以固体形式使用。
接触步骤可以在约-10℃到约50℃的温度进行。优选地，接触步骤在大约室温进行。
通常，拆分进行大约1到48小时，优选过夜。
步骤d/b’的过滤允许将从反应混合物沉淀出来的对映体富集的式IIa或IIb的取代醇与对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物分离，所述式IIIa或IIIb的环氧化物保留在母液中。所述式IIIa或IIIb的环氧化物可以任选地作为苄基-氨基醇衍生物根据已知的技术分离。
本发明的水解或胺解动力学拆分可以在添加或不添加溶剂的情况下进行。
通常，反应在醚、醇、芳香族或脂肪族的溶剂、卤化溶剂或其混合物中进行。
优选的溶剂是叔丁基甲基醚、异丙醇、甲苯、庚烷、二氯甲烷等。
通常，具有反应性电子对并且能够为式I的底物连接氧或氮原子的任何化合物都适合作为本发明的动力学拆分的亲核试剂。
特别地，本发明的适合的亲核试剂是氧亲核试剂，例如水、氢氧化物、醇、醇盐、羧化物或过氧化物，以及氮亲核试剂，例如、叠氮化物、酰亚胺、氨、肼、氨基甲酸化物或胺。
所述亲核试剂用于在立体选择性环氧化物开环反应中引入氧或氮原子，得到式IIa或IIb的化合物，其中X如上述定义的。
在本发明的一个实施方案中，动力学拆分在能够直接得到式IIa或IIb的化合物的适合的亲核试剂的存在下进行，其中X是羟基或氨基。
本领域技术人员会认识到，根据已知的技术，本发明的末端环氧化物与另外的亲核试剂的反应可以得到官能化的化合物，其容易地被转化为用于NBV制备的有用的中间体，其中残基X是羟基或氨基。
优选的氧亲核试剂是水、氢氧化物、和羧化物，例如乙酸化物、苯甲酸化物、甲酸化物、氯甲酸化物等。
优选的氮亲核试剂是氨基甲酸化物、叠氮化物例如叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物、酰亚胺例如邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺等。
本发明更优选的亲核试剂是水和氨基甲酸化物，特别是氨基甲酸的(C1-C4)-烷基酯或苄基酯。
更优选的是水和氨基甲酸苄酯。
本发明的非外消旋的金属配合物催化剂包括与过渡金属原子复合的大的有机配体。
通常，有机配体是与金属原子复合的不对称的四配位基或三配位基配体。
优选地，在本发明的方法中使用手性的salen或salen样配体。特别优选的是在上述提及的US 5665890、US 5929232、US 5663393和US 6262278中公开的salen配体。
在优选实施方案中，过渡金属选自Mn、Cr、V、Fe、Co、Mo、W、Ru和Ni。
优选地，过渡金属是Co或Cr，更优选是Co。
优选的非外消旋的Co(II)配合物催化剂是分别地由下式表示的(S，S)-Co(II)(salen)催化剂和(R，R)-Co(II)(salen)催化剂，
在本发明的一个实施方案中，(salen)Co(II)配合物催化剂通过暴露于空气和在有机酸的存在下容易地转化为期望的具有羧酸根平衡阴离子的活性的(salen)Co(III)催化剂。
优选的有机酸是乙酸、苯甲酸和对硝基苯甲酸。
做为选择，通过沉淀分离的活性的Co(III)催化剂直接地用于本发明的动力学拆分。
优选的非外消旋的Co(III)配合物催化剂是(S，S)-Co(III)(salen)(对硝基苯甲酸化物)、(R，R)-Co(III)(salen)(对硝基苯甲酸化物)、(S，S)-Co(III)(salen)(乙酸化物)和(R，R)-Co(III)(salen)(乙酸化物)。
催化剂配合物以相对于式I的化合物为0.01到10mol％的量存在，优选为0.01到5mol％，本发明的更优选实施方案为0.05到1mol％。
在本发明的优选实施方案中，动力学拆分包括使氧气接触混合物的步骤，进行所述接触步骤的温度和持续时间足以产生对映体富集的式II的2-取代的醇和相应的对映体富集的式III的环氧化物的混合物，其中所述混合物包括外消旋的式I的末端环氧化物、非外消旋的Co(II)配合物催化剂、芳基或烷基羧酸和水或适合的式H2NCOOR的氨基甲酸酯，其中R如上述定义的。
做为选择，所述外消旋的式I的末端环氧化物在具有芳基或烷基羧化物平衡离子的Co(III)的活性的非外消旋配合物的存在下接触水或适合的式H2NCOOR的氨基甲酸酯，其中R是如上述定义的。
在拆分过程结束时，通过过滤分离对映体富集的式II的2-取代的醇并且在母液中回收相应的对映体富集的式III的环氧化物。
本发明的另一个目的是下式的外消旋末端环氧化物的分离方法，
得到对映体富集的下式的被取代的醇，
其中X是如上述定义的； 以及分别地得到对映体富集的下式的环氧化物，
所述方法包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下进行水解或胺解的动力学拆分。
本发明的方法涉及6-氟色满末端环氧化物及其衍生物的外消旋混合物或非对映异构体混合物的动力学拆分。
因此，本领域技术人员显而易见，本发明的方法可用于部分地拆分式Ia的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述动力学拆分是对根据已知的方法(例如，在上述引用的EP334429文献中报到的那些)制备的非对映异构体混合物形式的部分拆分的式Ia的化合物进行的，
在本发明的优选实施方案中，所述动力学拆分是对部分拆分的外消旋混合物(混合物A或混合物B)形式的式Ia的化合物进行的，
所述两种外消旋混合物是根据已知的技术得到的，特别是通过上述引用的EP145067文献的色谱法来得到。
本发明的另一个目的是用于分离式Ia的外消旋末端环氧化物的方法，所述方法另外包括将式Ia的四种立体异构体部分拆分为混合物A和混合物B。
因此，通过例如色谱法分离式Ia的四种环氧化物立体异构体的混合物，得到各自为外消旋混合物的两种环氧化物非对映异构体，即，环氧化物A为(R，S)和(S，R)对映异构体的混合物(混合物A)和环氧化物B为(R，R)和(S，S)对映异构体的混合物(混合物B)。
优选地，做为选择，使两种环氧化物A和B((R，S；S，R)外消旋物和(R，R；S，S)外消旋物分别 (a)在氧气的存在下接触非外消旋的Co(II)配合物催化剂、芳基或烷基羧酸和水或氨基甲酸苄酯； (b)在具有芳基或烷基羧化物平衡阴离子的Co(III)的非外消旋配合物的存在下接触水或氨基甲酸苄酯； 其中进行所述接触的温度和持续时间足以产生对映体富集的式IIa或IIb的2-取代的醇的混合物(二醇或氨基甲酸酯)以及相应的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物的混合物，如以下合成路线所示，
其中X和R是如上述定义的。
如上述报道的，通过过滤分离对映体富集的式II的2-取代的醇(xxto)并且在母液中回收相应的对映体富集的式III的环氧化物(A.M.)，或者任选地根据已知的技术转化为相应的苄基-氨基醇衍生物。
本发明另外提供通过动力学拆分式I的关键末端环氧化物中间体来生产奈必洛尔的方法。
本发明的另一个目的是制备NBV的方法，其包括分离下式的外消旋的末端环氧化物，
其中R是下式的基团，
得到对映体富集的下式的被取代的醇，
其中X是羟基或氨基； 以及分别地得到对映体富集的下式的环氧化物，
所述方法包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下进行水解或胺解的动力学拆分。
任选地，根据已知的技术将其中X衍生自适合的氧亲核试剂的本发明的式IIa或IIb的化合物转化为其中X是羟基的式IIa或IIb的化合物。
对映体富集的式IIa或IIb的二醇又容易地根据已知的技术转化为其中立体化学得到保持的相应的环氧化物。例如，式IIa或IIb的二醇可以经过甲苯磺酰化反应，然后与碱反应，得到期望的环氧化物化合物。
因此，有可能从对映体富集的环氧化物开始，根据已知的方法通过有利地将单独的立体异构体组合得到l-NBV和d-NBV。
因此，根据WO 2004/041805中公开的方法将式IIa或IIb的化合物和分别地其中R是6-氟-4-氧代-1-苯并吡喃基团的式IIIa或IIIb的化合物转化为l-NBV和d-NBV。
在本发明的优选实施方案中，通过过滤从反应混合物分离对映体富集的式II的(R，R)-二醇或其前体，所述反应混合物是通过使非外消旋的(R，R)-Co催化剂接触环氧化物外消旋物B(R，R；S，S)并且任选地水解以得到二醇衍生物所得到的，将所述对映体富集的式II的(R，R)-二醇或其前体甲苯磺酸酯化为相应的(R，R)-甲苯磺酸酯；随后将(R，R)-甲苯磺酸酯转化为相应的式III的(R，R)-环氧化物，如以下路线所示，
根据以下路线使从反应混合物的母液回收的对映体富集的式III的(S，R)-环氧化物与苄胺反应，得到相应的(S，R)-苄基氨基-醇，其中所述反应混合物是通过使非外消旋的(S，S)-Co催化剂接触环氧化物外消旋物A(R，S；S，R)产生的，
所述(S，R)-苄基氨基-醇与式III的(R，R)-环氧化物反应，得到(S，R，R，R)-苄基奈必洛尔；然后通过催化氢化将其脱苄基化，得到d-NBV。
另一方面，将对映体富集的式III的(S，S)-环氧化物转化为相应的(S，S)-苄基氨基-醇，使其然后与(R，S)-环氧化物(所述(R，S)-环氧化物得自对映体富集的式II的(R，S)-二醇)反应，得到(R，S，S，S)-苄基奈必洛尔。后者通过催化氢化脱苄基化，得到l-NBV。
上述操作顺序只代表可能用于制备期望的l-NBV和d-NBV的可能的组合之一。
例如，如果将非外消旋的(S，S)-Co催化剂应用于对环氧化物外消旋物B(R，R；S，S)的动力学拆分，以及将外消旋的(R，R)-Co催化剂应用于环氧化物外消旋物A(R，S；S，R)，作为结果，在衍生自对映体富集的式II的(S，S)-二醇与式III的(R，S)-环氧化物的相应的手性中间体之间进行所述偶联过程，得到(R，S，S，S)奈必洛尔(l-NBV)，以及在衍生自对映体富集的式II的(S，R)-二醇与式III的(R，R)-环氧化物的相应的手性中间体之间进行所述偶联过程，得到(S，R，R，R)奈必洛尔(d-NBV)。
上述报导的方法不是限制本发明的范围，本领域技术人员会认识到，环氧化物和取代醇的其它组合也是可能的，而不脱离本发明的精神实质。
做为选择，根据已知的技术将其中X衍生自适合的氮亲核试剂的本发明的式IIa或IIb的化合物任选转化为其中X是氨基的式IIa或IIb的化合物。
因此，使对映体富集的式IIa或IIb的氨基醇有利地与相应的适合的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物组合，也得到期望的l-NBV和d-NBV。
在本发明的优选实施方案中，其中R是6-氟-3，4-二氢-1-苯并吡喃基团和X是-NHC(＝O)OR1基团以及R1如上定义的式IIa或IIb的化合物的偶联反应如上所限定包括以下步骤。
根据以下图解，将对映体富集的式IIa或IIb的化合物分别地水解为相应的氨基醇，
其中X是-NHC(＝O)OR1和R1为(C1-C4)-烷基或苄基； 并根据已知的方法(Tetrahedron 2000，56，6339-6344)使如此得到的对映体富集的氨基醇与相应的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物反应，得到期望的l-NBV和d-NBV。
根据已知的技术(例如，通过还原反应)将其中R是6-氟色烯-2-基基团或6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的式IIa或IIb的化合物和式IIIa或IIIb的化合物分别地转化为其中R是6-氟-3，4-二氢-1-苯并吡喃基团和6-氟-4-氧代-1-苯并吡喃基团的式IIa或IIb的化合物和式IIIa或IIIb的化合物。
如本文中使用的，符号R和S表示不对称碳原子的绝对构型；实心的三角形代表向上构型的键；短划线三角形代表向下构型的键；波形线表示所述键可以是向上或是向下构型的，星号表示相邻碳原子是不对称碳原子。
术语“外消旋混合物”是指作为对映异构体的立体异构体的混合物形式的化合物。术语“非对映异构物混合物”是指不是对映异构体的立体异构体的混合物形式的化合物。
涉及手性催化剂的术语“非外消旋的”是指具有大于50％的给定对映异构体、优选至少75％的给定对映异构体的催化剂制备物。
本文中使用的缩写“Ph”表示苯基。本文中使用的缩写“Bn”表示苄基。本文中使用的缩写“Ts”表示甲苯磺酰基。
本文中使用的术语“布朗斯台德酸”是指能够贡献质子的任何分子实体。
本发明开发了用于合成单独的、活性的NBV立体异构体的简单的立体选择性途径。根据本发明，关键的色满环氧化物被分离为都是外消旋混合物的两种非对映异构体并随后转换为所述环氧化物或相应的的氨基醇衍生物的四种立体异构体。
根据已知的技术小心地将所述立体异构体组合，只得到期望的l-NBV和d-NBV形式。
这种合成方法有几个优点。
拆分试剂以催化量使用。
通过本发明的水解和胺解的动力学拆分外消旋的环氧化物是非常容易的过程，因为只需要一个过滤步骤来将从反应混合物沉淀出来的作为对映体富集的式IIa或IIb的2-取代的醇的一种对映异构体与保留在母液中的作为对映体富集的式IIIa或IIb的环氧化物的第二对映异构体分离。
从母液回收的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物可以不经纯化使用，或者可选地作为苄基-氨基醇衍生物分离。
本发明的水解或胺解动力学拆分分别提供具有非常高的光学纯度(e.e.超过99％)的对映体富集的式IIa或IIb的2-取代的醇以及分别的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物。
整个过程包括与前述方法相比更少的步骤，并且可以避免形成会被浪费掉的不希望的奈必洛尔非对映异构体。这样，工艺的总效率大大增加，并且原则上可以由此降低药学活性成分的生产成本。
事实上，根据本发明，环氧化物外消旋混合物A和B只被转化为完全地用于NBV制备的手性底物。
换句话说，本发明的工艺只产生具有适合于制备期望的l-NBV和d-NBV的立体化学的中间体，避免了有用的材料的损失。
本发明的另一个方面涉及下式的化合物 [(R)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(S)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(R)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(S)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； 作为用于制备d-NBV和l-NBV的有用的中间体。
本发明的另一个方面涉及(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化剂用于式I的末端环氧化物的拆分反应的用途。
本发明的另一个方面涉及(S，S)-Co(salen)和(R，R)-Co(salen)催化剂用于制备NBV的用途。
本发明的工艺的一个实用的实施方案包括如下步骤可选地将式Ia的化合物分离为外消旋混合物A和外消旋混合物B；使所述外消旋混合物A和B分别在适合的非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物(优选为非外消旋的(R，R或S，S)salen Co催产剂配合物)的存在下进行胺解或水解的动力学拆分，分别得到对映体富集的式IIa或IIb的取代的醇以及对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物；然后，将从拆分混合物A或混合物B得到的式IIa或IIb的取代醇转化为其中立体化学得到保持的相应的环氧化物或氨基醇，并分别地与从混合物B或混合物A的拆分得到的对映体富集的式IIIa或IIIb的环氧化物或其相应的苄基氨基醇衍生物反应；然后根据已知的方法将与相应的苄基氨基醇衍生物反应得到的化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
应该理解，尽管结合其优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员知道，可以有不脱离本发明的精神实质的其它实施方案。
为了更好地说明本发明，提供以下实施例。
实施例1 (R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 将催化剂(R，R)-(-)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(29.6mg)溶解于甲苯(0.5ml)并用4-硝基苯甲酸(16.5mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时，期间颜色从橙红色转化为深棕色。
向催化剂的溶液加入(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(5.121g)和MTBE(6ml)并将得到的混合物用H2O(0.237g)处理。
将反应在25℃搅拌3小时，得到非均相的混合物。
将反应用庚烷(5ml)稀释并且冷却到0℃。在2小时之后，通过真空过滤收集固体并用庚烷/MTBE 1/1(10ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(2.47g，HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.82-6.73(3H，m)，4.10-4.03(1H，m)，3.89-3.75(3H，m)，2.93-2.74(2H，m)，2.65(1H，b)，2.10(1H，b)，2.04-1.90(2H，m)。
实施例2 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 将催化剂(R，R)-(-)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(54.9mg)溶解于甲苯(2ml)并用乙酸(11mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
将得到的催化剂残余物溶解于(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1g)和MTBE(2ml)并将得到的混合物用H2O(0.046g)处理。
将反应在25℃搅拌21小时，得到非均相的混合物。
反应冷却到0℃并且在1小时之后通过真空过滤收集固体并用MTBE(2ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(0.417g，HPLC纯度98％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
实施例3 (S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 将催化剂(S，S)-(-)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(54.9mg)溶解于甲苯(2ml)并用AcOH(11mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
将得到的催化剂残余物溶解于(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1g)和MTBE(2ml)并将得到的混合物用H2O(0.046g)处理。
将反应在25℃搅拌21小时，得到非均相的混合物。
将反应冷却到0℃并且在1小时之后通过真空过滤收集固体并用MTBE(2ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(0.417g，HPLC纯度98％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
实施例4 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(S)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成. 部分A将催化剂(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(60mg)溶解于甲苯(5ml)并用4-硝基苯甲酸(34.9mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
将得到的催化剂残余物溶解于(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(4g)和MTBE(4ml)并将得到的混合物用H2O(0.96g)处理。
将反应在25℃搅拌16小时，得到非均相的混合物。
反应用庚烷(4ml)稀释并且冷却到0℃。在2小时之后通过真空过滤收集固体并用庚烷/MTBE 1/1(4ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(1.2g，HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
部分B通过旋转蒸发将滤液浓缩并将乙醇(10ml)和苄基胺(3.3g)加入到残余物中。将混合物加热到80℃并且在2小时之后真空浓缩，得到油状残余物。将其用甲苯(20ml)稀释并且用H2O洗涤(3×20ml)。将有机相浓缩并将残余物通过用乙醇结晶进行纯化，得到标题的苄基氨基-醇，为白色粉末(1.4g，HPLC纯度94％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.37-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，3.9-3.7(4H，m)，3.0-2.95(1H，dd)，2.88-2.71(3H，m)，2,18-2,09(1H，m)，1,9-1,75(1H，m)。
实施例5 (S)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(R)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 部分A将催化剂(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(18.2mg)溶解于甲苯(3ml)并用4-硝基苯甲酸(10.8mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
将得到的催化剂残余物溶解于(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(3g)和MTBE(4ml)并将得到的混合物用H2O(0.139g)处理。
将反应在25℃搅拌18小时，得到非均相的混合物。
反应用庚烷(8ml)稀释并且冷却到0℃。在2小时之后，通过真空过滤收集固体并用庚烷/MTBE 1/1(2ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(1.24g，HPLC纯度97.5％，e.e.＞99％)。
部分B通过旋转蒸发将滤液浓缩并将庚烷/甲苯9/1(10ml)和苄基胺(2.48g)加入到残余物中。将混合物加热到80℃并且在4小时之后使其回温到室温，通过真空过滤收集固体，得到标题的苄基氨基-醇，为白色粉末(0.94g，HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.39-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，4.0-3.76(4H，m)，3.97-2.7(4H，m)，2.0-1.8(2H，m)。
实施例6 [(R)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 将催化剂(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(42mg)溶解于MTBE(2ml)并用4-硝基苯甲酸(22mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时，期间颜色从橙红色转化为深棕色。
向催化剂的溶液加入氨基甲酸苄基酯(116mg)并且加入MTBE(0.5ml)，将混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(324mg)和MTBE(1ml)并且继续搅拌过夜。
得到非均相的混合物，通过真空过滤收集固体并用MTBE(1.5ml)漂洗，得到标题的CBZ-氨基-醇，为白色粉末(HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.37-7.27(5H，m，Ar)，6.82-6.72(3H，m，Ar)，5.34(1H，sb)，5.10(2H，s)，3.93-3.87(1H，ddd)，3.85-3.75(1H，m)，3.55-3.37(2H，m)，2.9-2.7(3H，m)，2.1-2.0(1H，m)，1.95-1.80(1H，m) 实施例7 [(S)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 将催化剂(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(14.5mg)溶解于甲苯(1ml)并用4-硝基苯甲酸(8mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
向得到的催化剂残余物加入氨基甲酸苄基酯(97mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(250mg)并将混合物在室温搅拌过夜。
得到非均相的混合物，通过真空过滤收集固体并用MTBE漂洗，得到标题的CBZ-氨基-醇，为白色粉末(HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
实施例8 [(S)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 将催化剂(S，S)-(+)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(58mg)溶解于二氯甲烷(3.0ml)并用4-硝基苯甲酸(35mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时，期间颜色从橙红色转化为深棕色，然后将其真空浓缩，得到粗的棕色固体。
向得到的催化剂残余物加入氨基甲酸苄基酯(176mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(450mg)并将混合物在室温搅拌过夜。
得到非均相的混合物，通过真空过滤收集固体并用MTBE漂洗，得到标题的CBZ-氨基-醇，为白色粉末(112mg，HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.42-7.32(5H，m，Ar)，6.84-6.70(3H，m，Ar)，5.25(1H，s b)，5.14(2H，s)，3.97-3.91(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3,74-3.65(1H，m)，3.44-3.34(1H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.90-1.78(1H，m) 实施例9 [(R)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 将催化剂(R，R)-(+)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(29mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)并用4-硝基苯甲酸(16mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时，期间颜色从橙红色转化为深棕色，然后将其真空浓缩，得到粗的棕色固体。
向得到的催化剂残余物加入氨基甲酸苄基酯(175mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(450mg)并将混合物在室温搅拌过夜。
得到非均相的混合物，通过真空过滤收集固体并用MTBE漂洗，得到标题的CBZ-氨基-醇，为白色粉末(HPLC纯度99％，e.e.＞99％)。
实施例10 2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1R)-乙烷-1-醇的合成 在室温向[(R)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(0.250g)的无水甲醇(5ml)溶液加入10％Pd-炭(8mg)并且在氢气气氛下(3bar)搅拌。
在8小时之后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(0.14g)，为油状物。
实施例11 2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1S)-乙烷-1-醇的合成 在室温向[(S)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(0.250g)的无水甲醇(5ml)溶液加入10％Pd-炭(8mg)并且在氢气气氛下(3bar)搅拌。
在8小时之后，反应混合物过滤并且滤液真空浓缩，得到标题化合物(0.14g)，为油状物。
实施例12 (-)-(R，S，S，S)-α，α’-亚胺基-双-(亚甲基)-双-(6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2-甲醇)-盐酸盐的合成 通过旋转蒸发将在实施例6中得到的母液浓缩并将残余物溶解于无水叔丁醇(5ml)。加入2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1S)-乙烷-1-醇和催化量的BF3.O(Et)2并将得到的混合物回流4小时。
真空除去溶剂并且用盐水洗涤，用乙酸乙酯提取并用Na2SO4干燥。将挥发物浓缩并将残余物溶解于EtOH，使干燥的HCl气体通过溶液，形成标题的盐酸盐。
NMRδH(400MHz；CD3OD)6.84-6.74(6H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.52-3.18(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.83-1.72(1H，m)。
实施例13 (+)-(S，R，R，R)-α，α’-亚胺基-双-(亚甲基)-双-(6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2-甲醇)-盐酸盐的合成 通过旋转蒸发将在实施例8中得到的母液浓缩并将残余物溶解于无水叔丁醇(5ml)。加入2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1R)-乙烷-1-醇和催化量的BF3.O(Et)2并将得到的混合物回流4小时。
真空除去溶剂，用盐水洗涤和用乙酸乙酯提取，并且用Na2SO4干燥。将挥发物浓缩并将残余物溶解于EtOH，使干燥的HCl气体通过溶液，形成标题的盐酸盐。
NMRδH(400MHz；CD3OD)6.84-6.74(6H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.52-3.18(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.83-1.72(1H，m)。
实施例14 (S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(R)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 部分A将催化剂(S，S)-(-)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)(12.0mg)溶解于甲苯(0.1ml)并用AcOH(6.6mg)处理。将溶液对空气开放在室温搅拌1小时并且真空浓缩，得到粗的棕色固体。
将得到的催化剂残余物溶解于(2R)-6-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-3，4-二氢-2H-色烯(0.97g)，(2R)-6-氟-2-[(2R)-环氧乙烷-2-基]-3，4-二氢-2H-色烯(0.97g)[(R，R)-，(R，S)-环氧化物非对映体混合物)]和MTBE(2.36ml)并将得到的混合物用H2O(0.099g)处理。
将反应在25℃搅拌24小时，得到非均相的混合物。
将反应冷却到5℃并且在1小时之后通过真空过滤收集固体并用MTBE(2.8ml)漂洗，得到标题的二醇，为白色粉末(0.613g，HPLC纯度97.7％，e.e.＞99％)。
部分B将滤液根据实施例5部分B中所述的实验方法进行处理，得到标题的苄基氨基-醇，为白色粉末。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.39-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，4.0-3.76(4H，m)，3.97-2.7(4H，m)，2.0-1.8(2H，m)。
实施例15 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(S)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 根据实施例14中所述的实验方法进行处理，但是在(R，R)-(-)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicylidene))-1，2-环己烷-二氨基-钴-(II)催化剂的存在下，对(S，R)-，(S，S)-环氧化物非对映体混合物进行水解动力学拆分，得到标题的二醇和苄基氨基-醇化合物，为白色粉末。
权利要求
1.用于分离下式的外消旋的末端环氧化物的方法，
其中R是下式的基团，
用于得到对映体富集的下式的被取代的醇，
其中X是羟基或氨基；
以及分别地得到对映体富集的下式的环氧化物，
所述方法包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下进行水解或胺解的动力学拆分。
2.权利要求1的方法，其中所述配体是手性的salen配体。
3.权利要求1或2的方法，其中所述过渡金属是Co。
4.权利要求1的方法，其中非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物是Co-(salen)催化剂配合物。
5.权利要求4的方法，其中非外消旋的催化剂配合物是(S，S)-Co(II)(salen)催化剂或(R，R)-Co(II)(salen)催化剂。
6.权利要求4的方法，其中非外消旋的催化剂配合物选自(S，S)-Co(III)-(salen)-(对硝基苯甲酸化物)、(R，R)-Co(III)-(salen)-(对硝基苯甲酸化物)、(S，S)-Co(III)-(salen)-(乙酸化物)和(R，R)-Co(III)-(salen)-(乙酸化物)。
7.权利要求1的方法，其中催化剂配合物的量相对于式I的化合物为0.01到10mol％。
8.权利要求7的方法，其中所述量为0.01到5mol％。
9.权利要求8的方法，其中所述量为0.05到1mol％。
10.权利要求1的方法，其中所述水解或胺解的动力学拆分包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下使亲核试剂接触式I的化合物的外消旋混合物或非对映异构体混合物。
11.权利要求10的方法，其中接触步骤在约-10℃到约50℃的温度进行。
12.权利要求11的方法，其中接触步骤在大约室温进行。
13.权利要求10的方法，其中所述亲核试剂是水、氢氧化物、羧化物、氨基甲酸化物、叠氮化物或酰亚胺。
14.权利要求13的方法，其中所述亲核试剂是水。
15.权利要求13的方法，其中所述亲核试剂是氨基甲酸苄酯。
16.权利要求10的方法，其中所述动力学拆分包括
a)将催化剂配合物溶解在适合的非质子性或质子性溶剂中；
b)通过在有机酸或无机酸的存在下与适合的氧化剂反应而活化催化剂配合物；
c)使活性的催化剂配合物接触式I的化合物外消旋混合物或非对映异构体混合物以及适合的亲核试剂；和
d)将反应混合物过滤。
17.权利要求10的方法，其中所述动力学拆分包括
a’)使氧化剂接触混合物，所述混合物包括式I的外消旋化合物或非对映异构体化合物、非外消旋的催化剂配合物、有机酸或无机酸和适合的亲核试剂；和
b’)将反应混合物过滤。
18.权利要求16或17的方法，其中所述氧化剂是氧气。
19.权利要求18的方法，其中氧气以空气的形式引入。
20.权利要求16或17的方法，其中在活化催化剂配合物时使用有机的布朗斯台德酸。
21.用于分离下式的外消旋的末端环氧化物的方法，
得到对映体富集的下式的被取代的醇，
其中X是如上述定义的；
以及分别地得到对映体富集的下式的环氧化物，
所述方法包括在非外消旋的过渡金属-配体催化剂配合物的存在下进行水解或胺解的动力学拆分。
22.权利要求21的方法，其中所述水解或胺解的动力学拆分是对部分拆分的非对映异构体混合物形式的式Ia的化合物进行的，
23.权利要求21的方法，其中所述水解或胺解的动力学拆分是对部分拆分的外消旋的混合物形式的式Ia的化合物进行的，
24.权利要求23的方法，其另外包括将式Ia的四种立体异构体部分拆分为混合物A和混合物B。
25.用于制备NBV的方法，包括根据权利要求1分离外消旋的末端环氧化物。
26.下式的化合物
[(R)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(S)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(R)-2-((S)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(S)-2-((R)-6-氟-色满-2-基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
27.(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化剂配合物在分离式I的外消旋的末端环氧化物中的用途。
28.(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化剂配合物在制备NBV中的用途。
全文摘要
本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地涉及用于合成对映体富集的6-氟色满醇或下式的环氧化物衍生物的改进方法，其中R和X如说明书中定义的；作为用于制备奈必洛尔的有用的中间体。
文档编号C07D407/04GK101541791SQ200780043750
公开日2009年9月23日 申请日期2007年11月23日 优先权日2006年11月27日
发明者E·尤尔鲁奇, P·马拉格尼, L·科塔尔卡, J·弗莱托 申请人:Zach系统股份公司