专利名称：一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法
技术领域：
本发明涉及一种合成药物中间体的方法，更具体地说涉及一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。
背景技术：
磷酸西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的第1个二肽基肽酶-IV(DPP-IV)
抑制剂，用于治疗2型糖尿病，其结构式如下
权利要求
1. 一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于是以L-天冬氨酸为原料， 经过氨基保护、酯化、还原、碘代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，首先以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原和碘代得到如结构式I的化合物A，化合物A再与如结构式II的化合物B经过偶联反应得到如结构式III的化合物C，化合物C再经过水解与酰氨化、脱保护基与成盐反应制备磷酸西他列汀水合物；结构式I、结构式II用于磷酸西他列汀及其中间体的合成；化合物A、B、C 结构式分别如下
2.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶联反应是化合物A和镁或正丁基锂或锂反应后再和化合B在催化剂作用下通过反应得到化合物C ；或者所述的偶联反应是化合物A形成锌试剂再和化合物B反应得到化合物C。
3.根据权利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的催化剂为双三苯基磷氯化钯、二氯化钯、氯化镍、双(二亚苄基丙酮)钯、四三苯基膦钯或钯。
4.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的氨基保护包括以下步骤在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌证，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g ；在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸和碳酸氢钠，溶于水和1，4_ 二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水，用盐酸调节PH，再经过萃取、干燥后，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体。
5.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的酯化包括以下步骤将氨基保护得到的淡黄色油状液体溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺，搅拌滴加EDCI或DCC，溶于乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体，或者将氨基保护得到的淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加氯甲酸异丁酯，再加N-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次， 有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体。
6.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的还原和碘代或溴代包括以下步骤取硼氢化钠溶于THF，滴加到经酯化得到的淡黄色油状液体和THF中，有大量气泡生成时，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩脱溶剂得淡黄色油状液体；所述的碘代包括以下步骤三苯基磷溶于二氯甲烷， 溶清后加入咪唑和碘和20ml 二氯甲烷的溶液，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体。
7.根据权利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶联反应包括以下步骤取锌粉和DMF，加入1，2- 二溴乙烷，搅拌反应20min，停止加热，在 30°C下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入经碘代得到的如结构式I的化合物 A和DMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加入催化剂，30°C下注射器慢慢注入2， 4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后用乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液用饱和食盐水洗涤和水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤取锌铜合剂，将经碘代得到的结构式I的化合物A加到苯和DMF中，50度队保护下加入催化剂和2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤在干燥的20ml乙醚中，加入镁，再加入2，4，5-三氟碘苯2. Ig或者 2. 3g2，4，5-三氟溴苯，N2保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌lh，冷却加入碘代得到的结构式I的化合物A，高效液相跟踪反应， 原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品。
8.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的水解与酰氨化包括以下步骤将经偶联得到的产品加入甲醇和30%氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加DCC、化合物10和三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’ - 二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体。
9.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的脱保护基与成盐包括以下步骤将水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入乙醇，再一次加入质量分数85%磷酸水溶液后，温度升至70 74°C，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置 18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40°C下真空干燥，即得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
10.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，其具体包括以下步骤1)氨基保护在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌证，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐 40g ；在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4- 二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g;2)酯化将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺 ^g，搅拌滴加30g EDCI，溶于IOOml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3 -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-羟基-丁酸甲酯39g ；或者将氨基保护得到的30g淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加45g氯甲酸异丁酯，再加23gN-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥， 减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体；3)还原和碘代还原取1. 4g硼氢化钠溶于IOOmlTHF,滴加到20g (3S) -N-叔丁氧羰基_3_氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30°C，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5. 5g ；碘代9. Sg三苯基磷溶于70ml 二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，反应20min后滴加还原得到的淡黄色油状液体3. 5g，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗 2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3. 5g；4)偶联在干燥的20ml乙醚中，加入0.24g镁，再加入2，4，5-三氟碘苯2. 1g或者2. 3g 2,4, 5-三氟溴苯，队保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入0. 95g甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌lh，冷却加入3. 3g (3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯，高效液相跟踪反应，原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤 2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯；或者取0. 2Ig锌铜合剂，0. 62g (3S) -N-叔丁氧羰基_3_氨基-4-碘丁酸甲酯加到IOml 苯和0. 5mlDMF中，50度队保护下加入催化剂双三苯基磷氯化钯0. 2g和2，4，5-三氟碘苯 1. 27g或者1. 20g 2,4,5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；5)水解与酰氨化将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30%氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1. OgDCCU. 2g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和0. 5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’ 一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1. 5g ； 6)脱保护基与成盐2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入Iml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入IOml乙醇，再一次加入质量分数85%磷酸水溶液1. 20g后，温度升至70 74°C，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40°C下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
全文摘要
本发明公开了一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。该方法具有原料易得、反应条件温、不要用到特别贵重的催化剂而且光学纯度易控制等优点。本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其是以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代或溴代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，首先以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原和碘代得到如结构式I的化合物A，化合物A再与如结构式II的化合物B经过偶联反应得到如结构式III的化合物C，化合物C再经过水解与酰氨化、脱保护基与成盐反应制备磷酸西他列汀水合物。
文档编号C07D487/04GK102153559SQ201110047439
公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者师传兴, 徐浩 申请人:南京工业大学