专利名称：西他列汀的合成的制作方法
技术领域：
〔0001〕 本发明涉及用于制备对映体富集的13-氨基酸衍生物，例如-氨基酯以用于合 成对映体富集的生物活性分子如西他列汀((^)和西他列汀二氢磷酸盐((^)的新方法。本 发明还涉及包括这样的生物活性分子的药物组合物和此类组合物的用途。
背景技术：
〔0002〕
权利要求
1.一种用于制备西他列汀、或其药用盐的方法，所述方法包括用酸拆分剂拆分外消旋 β-氨基酸、或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是酯或酰胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯或苄基酯或取代的苄基酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是甲基酯或乙基酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是甲基酯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述β-氨基酸是3-氨基-4-(2，4， 5-三氟苯基)丁酸或其衍生物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述衍生物是酯。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述酯是3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述拆分剂是扁桃酸、酒石酸、樟脑-10-磺酸、樟脑-3-磺酸、3-溴-樟脑-9-磺酸、2-酮基-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、 2-硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙酰亮氨酸、Ν_(α -甲基苄基)琥珀酰胺酸、Ν_( α -甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 -0-亚异丙基-2-氧代-L-古洛糖酸、 2-羟基-4-异丙烯基-1-甲基-环己烷-1-磺酸、或它们的衍生物的对映体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述拆分剂是扁桃酸的对映体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述拆分剂是(R)-(-)_扁桃酸或(S)-(+)_扁桃酸。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤(a)用酸拆分剂，优选(R)-(-)_扁桃酸或其衍生物，处理外消旋氨基酸、或其衍生物，以获得对映体富集的盐；(b)可选地使所述对映体富集的盐结晶；和(c)将在步骤(a)或(b)中获得的所述对映体富集的盐溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节所述溶液或悬浮液的PH，以获得对映体富集的β -氨基酸或其衍生物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱选自有机碱、无机碱或它们的混合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱是有机碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述有机碱是胺。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、环己胺、或它们的混合物。
20.根据权利要求16所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱是无机碱。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述无机碱是铵、金属氢氧化物、金属碳酸盐、或它们的混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，和/或其中所述金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙。
23.根据权利要求15至22任一项所述的方法，其中，步骤(a)在有机溶剂中进行，可选地在水的存在下进行。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述有机溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂或它们的混合物。
25.根据权利要求M所述的方法，其中，所述有机溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述有机溶剂是醇。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-戊醇、3-戊醇、4-戊烯-2-醇、1，6-己二醇、1-己醇、5-己烯-1-醇、 甘油、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇或它们的混合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述醇是异丙醇。
29.根据权利要求23至观中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述溶剂是包含醇和至少0. 至20%的水的混合物。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述混合物是醇和0.5%至5%的水。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
32.(Z)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_烯酸甲酯。
33.(3RS)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
34.(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
35.一种用于制备西他列汀、或其药用盐的方法，其中，所述方法涉及根据权利要求32 至34中任一项所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
37.根据权利要求1至31、35或36中任一项所述的方法制备的西他列汀或其药用盐。
38.具有99%或更高(如通过手性HPLC测量的)对映体纯度的西他列汀或其药用盐。
39.具有99%或更高(如通过HPLC测量的)化学纯度的西他列汀或其药用盐。
40.包含根据权利要求37至39中任一项所述的西他列汀或其药用盐的药物组合物。
41.根据权利要求37至39中任一项所述的西他列汀或其药用盐、或根据权利要求40 所述的药物组合物在制备用于治疗或预防二肽基肽酶-IV的抑制剂对其有效的疾病或病症的药物中的用途。
42.根据权利要求41所述的用途，用于治疗或预防糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖或高血压。
43.根据权利要求42所述的用途，用于治疗或预防2型糖尿病。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的用途，其中，所述西他列汀或其药用盐与一种或多种其他活性药物成分联用。
45.根据权利要求44所述的用途，其中，所述其他活性成分分别给药或以相同的药物组合物给药。
46.根据权利要求44或45所述的用途，其中，所述其他活性成分选自胰岛素敏化剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗西格列酮)；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；双胍类(如二甲双胍和苯乙双胍)；磺脲类(如格列吡嗪)；或它们的混合物。
47.一种治疗或预防二肽基肽酶-IV的抑制剂对其有效的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗或预防有效量的根据权利要求37至39中任一项所述的西他列汀或其药用盐、或治疗或预防有效量的根据权利要求40所述的药物组合物。
48.根据权利要求47所述的方法，用于治疗或预防糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、 或高血压。
49.根据权利要求48所述的方法，用于治疗或预防2型糖尿病。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中，所述西他列汀或其药用盐与一种或多种其他活性药物成分联用。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述其他活性成分分别给药或以相同的药物组合物给药。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中，所述其他活性成分选自胰岛素敏化剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗西格列酮)；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；双胍类(如二甲双胍和苯乙双胍)；磺脲类(如格列吡嗪)；或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及用于制备对映体富集的β-氨基酸衍生物如β-氨基酯以合成对映体富集的生物活性分子如西他列汀的新方法。关键步骤涉及用扁桃酸拆分外消旋物。
文档编号C07C227/34GK102574856SQ201080031317
公开日2012年7月11日 申请日期2010年5月10日 优先权日2009年5月11日
发明者普里扬卡·博斯勒, 维纳亚克·戈文德·戈雷, 苏雷什·辛德, 马赫什库马·加达卡尔 申请人:基因里克斯(英国)有限公司