专利名称：一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种新型磺胺增效剂的新制备方法，尤其涉及ー种2，4_ ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶的制备方法。
背景技术：
巴喹普林最早是由美国Wellcome Foundation公司于1989年创制的抗菌药物，1991年美国MallindRrodt公司将其与磺胺类药物配成复方制剂上市，巴喹普林与磺 胺ニ甲嘧啶(SM2)复配商品名为Zaquilan，与磺胺间ニ甲氧嘧啶(SDM)复配，商品名为Diprinovet,分别于1991，1992，1994年在美国、比利时、爱尔兰、新西兰、丹麦等国家上市，剂型有丸剂、片剂、注射剂、散剂等，分别用于犬、猪、牛等动物。巴喹普林有抗菌谱广、抗菌作用强、价格低廉和毒性低等优点，而且与其它磺胺药尤其是长效磺胺类有良好的配伍增效作用，因此特别适合于大量使用磺胺药的中国市场。它同时具有抗球虫、弓形虫等原虫感染的性质，兼具药效和复配功能，具有较强的竞争力。磺胺类兽药在我国的应用较为广泛，目前所有磺胺类药应用均与三甲氧苄啶(TMP)或ニ甲氧苄啶(DVD)配伍。TMP的抗菌作用弱、药效期效短，无法制成长效制剂，强效和长效的增效剂的研发具有重要的实际意义。国外的巴喹普林及其制剂尚未上药典，也未进入中国，国内研究単位和企业尚无进行研究及开发。该药在我国属ニ类新兽药，处于兽药开发技术前沿。项目主要用途和性能巴喹普林作为抗菌药物，其敏感菌包括大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、波氏杆菌、化脓性棒状杆菌、链球菌、胸膜肺炎放线杆菌等。巴喹普林作为磺胺类抗菌药物的增效剂也有显著的优点，与传统的磺胺增效剂三甲氧苄啶(TMP)、ニ甲氧苄啶(DVD)相比，有以下优点1)抗菌谱广，活性强，在体内抗菌活性是TMP的40倍，目前尚未发现其耐药菌株；2)吸收迅速，消除缓慢，属长效制剂，而TMP属短效制剂；3)毒性低，其急和慢性毒性比TMP低，无特殊(三致作用)毒性，无TMP对肠内微生物的不良影响。关于2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的全合成鲜见文献报导，只在美国专利(US4590271，US4761475)中披露过其合成方法如
下
权利要求
1.ー种2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于它 依次包括如下步骤 A.5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐的制备向反应器中加入尿嘧啶，溶剂ニ甲胺、甲醛(溶液)和催化剂，在搅拌下回流进行胺甲基化反应反应，得到5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐； B.7-甲基喹啉的制备向反应器中加入间甲基苯胺、甘油，间硝基甲苯和催化剂，搅拌下回流进行斯克劳普(Skraup ZH)反应，制得7-甲基喹啉； C.7-甲基-8-硝基喹啉的制备向反应器中加入B步骤生成的7-甲基喹啉和冰醋酸，室温下滴加稀硝酸，然后升温，进行硝化反应，得到7-甲基-8-硝基喹啉； D.7-甲基-8-氨基喹啉的制备向反应器中加入C步骤生成的7-甲基-8-硝基喹啉、溶剂和催化剂，通入氢气室温下进行氢化还原反应，得到7-甲基-8-氨基喹啉； E.8- ニ甲氨基-7-甲基喹啉的制备向反应器中加入D步骤生成的7-甲基-8-氨基喹啉、甲醛和甲酸，在搅拌回流下进行曼尼希反应，得到8- ニ甲氨基-7-甲基喹啉； F.5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶酮的制备向反应器中加入A步骤生成的5-[(ニ甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和E步骤生成的8-ニ甲氨基-7-甲基喹啉、溶剤，搅拌下回流进行取代反应，反应后脱滤溶剤，得到5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1札3!1)嘧啶酮； G.2，4-ニ氯-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备向反应器中加入F步骤生成的5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2， 4-(1Η，3Η)嘧啶酮、三氯氧磷和催化剂，搅拌下回流进行氯化反应，蒸除多余的三氯氧磷，残液经氢氧化钠中和后，得到2，4- ニ氯-5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶； H.2，4-ニ氨基-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶的制备向反应器中加入G步骤得到的2，4- ニ氯-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶，氨水和催化剂，升温至80-90°C进行氨化反应，反应完成后，抽滤即得2，4- ニ氨基-5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶。
2.根据权利要求I所属的ー种2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于A步骤中所述催化剂为无机酸，如硫酸、盐酸和磷酸，优选盐酸，其用量为ニ甲胺量的1-1. 4倍(重量份)，反应温度为80-100°C。
3.根据权利要求I所属的ー种2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于B步骤中所述的催化剂为无水硫酸亚铁，其用量为甘油量的O. 1-0. 14倍(重量份)，反应温度为100-160°C。
4.根据权利要求I所属的ー种2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于C步骤所述的硝化反应所用的硝酸的浓度为30-98%，以85%较优，反应温度为60-100°C。
5.根据权利要求I所属的ー种2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于D步骤所述的催化剂为Pd/C。
6.根据权利要求I所属的ー种2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于E步骤所述的甲醛为含量为37% -40%的甲醛溶液，甲酸甲醛为含量为88%的甲酸溶液。
7.根据权利要求I所属的ー种2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲■)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于F步骤所述的溶剂为高沸点的醇类溶剂或DMF，醇类为甘油，こニ醇或丙ニ醇。优选丙ニ醇。反应温度为110-170°C。
8.根据权利要求I所属的ー种2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于G步骤所述的催化剂为弱碱性物质，如DMF，吡啶，喹啉中的任意ー种。优选DMF，其用量为5- (8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶酮量的O. 1-0. 15倍(重量份)，以O. 12倍为优。氯化剂有三氯氧磷、ニ氯亚砜、五氯化磷，优选三氯氧磷，其用量为5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶酮量的2-3倍(重量份)，以2. 5倍为优。反应温度为90_1120°C。
9.根据权利要求I所属的ー种2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4- (1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于H步骤所述的催化剂为铜盐、镍盐、钯盐，优选铜盐。
10.根据权利要求5所属的ー种2,4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1Η，3Η)嘧啶的制备方法，其特征在于D步骤所述的催化剂为5%钯碳。反应温度为 10-50 0C ο
11.根据权利要求9所属的-种2，4-ニ氨基-5-(8- ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于H步骤所述的催化剂为氯化亚铜，其用量为·2，4-ニ氯-5-(8-ニ甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1!1，3 )嘧啶量的O. 1-0. 3倍(重量份)，以O. I倍为优。反应温度为90-120°C。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型磺胺增效剂2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的一种制备方法。以尿嘧啶、间甲基苯胺，丙三醇和间硝基甲苯为原料，依次经过胺甲基化反应、斯克劳普反应、硝化反应、氢化还原反应、胺甲基化反应、取代反应、氯化反应和氨化反应，最终合成2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶。该方法优点所用原料易得、价格低廉，反应条件相对温和且工艺简单，易于控制，所需设备简单，反应总收率较高，为20.3％，易于工业化生产。
文档编号C07D401/06GK102649786SQ20111004743
公开日2012年8月29日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者张勇, 李红娇, 王建芳, 申瑞芳, 袁宝青 申请人:郑州福源动物药业有限公司