取代的咪唑并哒嗪类化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及新型取代的咪唑并哒嗪类化合物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，和涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是在用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
【专利说明】取代的咪唑并哒嗪类化合物及其用途
[0001]本申请涉及新型取代的咪唑并哒嗪类化合物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物中，特别是在用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。[0002]哺乳动物细胞中最重要的细胞载运系统之一是环一磷酸鸟苷(cGMP)。其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO) —起，形成了 NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组:可被利钠肽刺激的粒状鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素，这是调节中心的一部分。这对于激活机制具有中心意义。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著地增加酶的活性。相反地，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上，但是被CO刺激显著低于被NO刺激。
[0003]通过形成cGMP，和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附，在神经元信号传输中以及还有在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
[0004]由于所期望的高效率和很少的副作用，目的在于影响有机体中的cGMP信号路径和不依赖NO的对于该类疾病的治疗方法是有希望的途径。
[0005]至今为止，为了对于可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激，仅使用其效果以NO为基础的化合物如有机硝酸盐类。这是通过生物转化形成的并且通过进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的发展也是此类治疗方法决定性的缺点
之一 。
[0006]近年来，一些直接地即无需事先释放NO条件下刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质已经有了描述，如例如3-(5’_羟基甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1 ; Wu等人，BloocI 84 (1994)，4226 ； Mulsch 等人，Brit.J.Pharmacol.120 (1997)，681],脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]，二苯碘鎗六氟磷酸盐[Pettibone 等人，Eur.J.Pharmacol.116 (1985), 307],异甘草素[Yu 等人，Brit.J.Pharmacol.114 (1995)，1587]和各种取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。
[0007]作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06569中公开了稠合的吡唑衍生物，而WO 03/095451中公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶类化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine) M 2008/031513尤其描述了取代的咪唑并吡啶类化合物和咪唑并嘧啶类化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。WO 2010/065275中公开了具有咪唑并吡啶和-嘧啶取代基的4-氨基-5，5- 二甲基-5，7，二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶酮类化合物作为sGC活化剂。
[0008]本发明的目的在于提供新型物质，所述新型物质充当有效的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。[0009]本发明的主题是通式(I)的化合物及其氧化物、盐、溶剂化物、所述氧化物
的盐以及所述氧化物和盐的溶剂化物，
【权利要求】
1.式(I)化合物及其氧化物、盐、溶剂化物、所述氧化物的盐以及所述氧化物和盐的溶剂化物，
2.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 R1代表3, 3, 4, 4, 4-五氟丁 -1-基或2-氟苄基，
A 代表 N 或 C-N (R2) -C (=0) -R3, 其中 R2代表氢、甲基、乙基、异丙基或苄基， 其中甲基、乙基和苄基可被I或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代， R3代表(C「C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C「C4)-烷氧基或(C3-C5)-环烷氧基， 其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被I或2个彼此独立选自氟和二氟甲基的取代基取代或者 R2和R3与它们键接的原子一起形成5-或6-元杂环， 其中所述5-或6-元杂环可被I或2个取代基甲基取代。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R1代表2-氟苄基，A 代表 C-N(R2)-C(=0) -R3,其中R2代表氢、甲基、乙基或2，2，2-三氟乙基，R3代表(C1-C4)-烷氧基、环丁氧基或环戊氧基，其中(C1-C4)-烷氧基可被I或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代，或者R2和R3与它们键接的原子一起形成吡咯烷酮基-或噁唑烷酮基-环。
4.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，[A]使式(II)的化合物
5.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的用途:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
7.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，其用在治疗和/或预防如下疾病的方法中:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
8.药物，其含有如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物连同惰性、无毒、药物上适合的助剂。
9.药物，其含有如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物连同另外的活性物质，所述活性物质选自如下组成的组:有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、起抗血栓形成作用的试剂、降低血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，其用于治疗和/或预防如下疾病:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
11.使用有效量的至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物或有效量的如权利要求8-10中任一项所定义的药物用于治疗和/或预防人和动物的如下疾病的方法:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动 脉硬化。
【文档编号】C07D487/04GK103842363SQ201280033522
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年5月2日 优先权日:2011年5月6日
【发明者】M.福尔曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, A.施特劳布, J.阿克斯塔夫, N.格里贝诺夫, A.克诺尔, F.旺德, 李民坚 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳制药股份公司