新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
【专利摘要】本发明涉及新的式(I)的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可药用的盐，在式(I)中，所有的变量均如说明书中所定义，本发明还涉及其药用组合物、其药用组合产品及其作为药物的用途，特别是通过抑制HDAC4用于治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
【专利说明】新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可药用的盐、其药用组合物、其药用组合产品和它们作为药物的用途，特别是通过抑制HDAC4用于治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
【背景技术】
[0002]亨廷顿氏病(HD)为常染色体显性遗传的神经退行性疾病，发病率为万分之一(在美国约有30000名患者)。HD并不局限于任何特定种群、种族或族裔，男性和女性均同样受到影响。HD在中年(30 — 50岁)发病，由于智能的逐渐缺失和精神问题的发展出现抽搐以及四肢、躯干和面部的活动失控。该疾病在10 - 25年内无法缓解直至生命终结。 [0003]该疾病的起因是CAG在编码亨廷顿蛋白的基因的外显子I中重复扩展。该扩展导致含有在氨基末端内聚谷氨酰胺重复区的突变蛋白(mHTT)的产生。mHTT及其蛋白水解的N-末端碎片在细胞内聚合物中积聚，干扰了细胞的转录机制。
[0004]转录失调在HD中是第一个可发现的变化，它在人类和动物相关疾病中都可以观察到。转录活性的调节可以通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而实现，该酶是包括11种同工型的酶家族，还可以进一步分为下列亚家族:HDAC1，2，3，8(1类)；HDAC4，5，7，9 (IIa类)；HDAC6, 10(IIb类)和HDAClldV类)。抑制HDAC可以恢复平衡，在果蝇和小鼠的亨廷顿病理学实验中已经发现全-HDAC抑制剂(SAHA)的有效性(Hockly等，PNAS (2003) 100:2041 ；Kazantsev AG, Thompson LM., Nat Rev Drug Discov.(2008)7:854 — 68)。因为 SAHA 是所有HDACs I类、Ila+IIb类和IV类亚家族的非选择性抑制剂，所以不可能确定通过调节哪一类同工型/亚家族而获得有益的作用。
[0005]最近，通过采用R6/2小鼠(一种模仿人类HD病理的基因设计小鼠)的遗传杂交敲除各个同工型从而对IIa类亚家族成员(HDAC4，5，7，9)的各自的作用进行了研究(Mielcarek M.等，J.Neurology, Neurosurgery and Psychiatry(2009)79:A8)? 获得的HDAC5、HDAC7或HDAC9被敲除的双转基因小鼠品系没有显示R6/2显型的任何改善，而HDAC4表达水平的降低提高了 R6/2小鼠的运动损伤亚型。
[0006]因此，HDAC4抑制提供了亨廷顿氏病药物干预和治疗的可能的机会。
[0007]IIa类HDACs也可以在骨骼肌中表达，与快速抽搐肌肉相比，它在慢速抽搐肌肉中的表达水平较低。HDAC4、5和9的四种等位基因的任何组合的缺失导致纤维基因表达更为缓慢，这进一步导致运动耐力的增强(Potthoff等，J.Clin.1nvest.(2007) 117,459 —2467)。另外，去神经/铸造/后肢悬挂后，在肌肉中的HDAC4基因表达高度上调(Bodine等，Science (2001) 294，1704-1708; Cohen 等，JBC (2007) 282 (46): 33752 — 9)。HDAC4 能够抑制FGFBPl的表达，后者能够与FGF7/10/22相互作用，促进神经再生(Williams等，Science (2009) 326, 1549 一 1554)。当去神经时，HDAC4表达的增加也能够抑制Dach2的表达，这进一步导致了肌细胞生成素表达的增加。肌细胞生成素能够上调肌肉萎缩所需要的两种E3泛素连接酶的表达。缺乏HDAC4(肌肉特定敲除)或HDAC5的去神经小鼠显示了30%的肌肉重量丢失，与之相比，WT小鼠有50%的肌肉重量丢失，而HDAC4和HDAC5都缺乏的小鼠的肌肉重量仅有10%的降低(Moresi等，Cell (2010) 143，35 — 45)。
[0008]因此，HDAC4的抑制也提供了用于治疗肌肉萎缩的可能的方法。
[0009]另外，最新的公开显示了 HDAC IIa类在调节葡萄糖体内平衡中的关键作用(Mihaylova MM 等，Cell (2011) 145，607 — 21)。在小鼠高血糖症模型(ob/ob 小鼠)中，采用shRNAs对抗HDAC4、5和7小鼠)使得IIa类HDACs减少显示能够降低血糖并且能够增加糖原储备。此外，II型糖尿病小鼠模型中IIa类HDACs的减少显著改善了高血糖症。
[0010]因此，能够降低HDAC4活性的药理学成分的使用也提供了用于治疗糖尿病/代谢综合征的有效的治疗干预方法。
[0011]I类HDACs可以使得组蛋白和其它转录因子脱乙酰化。对I类HDACs的抑制能够使得增生受到抑制、诱导末端细胞分化和/或凋亡并且能够诱导或抑制基因在细胞中的表达。因此，I类HDAC抑制剂可以很好地用于癌症治疗(Davie JR1JNutr (2003Jul) 133 (7Suppl), 2485S - 2493S) ? 与此相反，II 类 HDACs 并不靶向组蛋白。因此，提供IIa类-选择性HDAC4抑制剂用于治疗亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病/代谢综合征是有利的，它对I类HDACs具有较低的抑制活性。
[0012]因此，本发明涉及新的具有IIa类-选择性HDAC4抑制活性的三氟甲基-噁二唑衍生物及其医学用途，特别是用于治疗亨廷顿氏病、肌肉萎缩和糖尿病/代谢综合征。
[0013]发明概述
[0014]因此，在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐，
[0015]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用的盐，
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中L代表-C(=0)-。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表CV6烷基；C2_6链烯基；C2_6炔基；卤素Cp6烷基；Ci_6烷氧基；(^_6烷氧基Cu烷基；(V6烷基擬基Cu烷基；(V6烷氧基擬基C卜6烷基;羟基C^6烷基;氣基C卜6烷基;。卜4烷基氣基C卜6烷基；_.。卜4烷基氣基C卜6烷基;氣基擬基C^6烷基;。卜4烷基氣基擬基C卜6烷基；_.。卜4烷基氣基擬基C^6烷基；C3-S环烷基Cch6烷基；苯基Cch6烷基；杂芳基Cch6烷基，其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、0和S的杂原子的5-或6-元芳族环；杂环基Cch6烷基，其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环；或-CR7R8,其中R7代表苯基Cch5烷基，R8代表二 Cm烷基氨基CV4烷基，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9。
4.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表CV6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、卤素Cu烷基、CV6烷氧基、Cu烷氧基Cu烷基、Cu烷基擬基CV6烷基、CV6烷氧基羰基Cu烷基、羟基CV6烷基、氨基Cu烷基、Cy烷基氨基CV6烷基、二 Cy烷基氨基(V6烷基、氨基羰基CV6烷基、C1^4烷基氨基羰基Cu烷基或二 CV4烷基氨基羰基CV6烷基。
5.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表Cy烷基氨基CV6烷基或二 Cy烷基氨基Cu烷基。
6.权利要求1一 5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2代表氢或甲基。
7.权利要求1一 6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中η代表O。
8.权利要求1一 7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6分别代表氢或氟。
9.权利要求 1的化合物，所述化合物选自: N，N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N，N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N-异丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； 2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯； 1-吗啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮； 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酮； N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-羟基乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (3-羟基丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-环丙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-异丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-环丁基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(环丙基甲基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-异丁基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R) -N-(1-羟基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-环戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 吗啉代(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； 哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-环己基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮； Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮； (4-苄基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-(4-(吗啉代甲基)苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(1-羟基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯； N-(1-羟基丁 -2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 4-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酷； (2- (4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酷； N- (2-羟基环己基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酷； N- (2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(I, 2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁`二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酷； N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氟吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-羟基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氰基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶_4_基)苯甲酰胺； N- (2-氯代吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氨基环己基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-2-基甲基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(S)-N-(l-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 2-氟-N- (1-羟基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R)-N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-(1-( 二甲基氨 基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-苄基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(吡啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(环己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； (R) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_苯磺酰胺； N- (2-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-间-甲苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-对-甲苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (4-氟苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (4-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3- ( 二甲基氨基)丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N，N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3-羟基丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； (S) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N- (1- (二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-( 二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)丙基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-2，6- 二氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-2_氯代-N-(l-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N- (1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二乙基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N- (1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-2-氟-N-(l-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-( 二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2_氟-4-(5-( 二氟甲基)-1, 2, 4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-吗啉代丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R) -2-氟-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(l-(乙基(异丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-( 二氟甲基)-1, 2, 4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺；N-(2-( 二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 及其可药用的盐。
10.药用组合物，所述药用组合物包含作为活性药物成分的权利要求1一 9中任一项的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体或赋形剂。
11.权利要求1一 9中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
12.权利要求1一 9中任一项的化合物或其可药用的盐，用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
13.权利要求1一 9中任一项的化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征的药物中的用途。
14.药用组合产品，该药用组合产品包含治疗有效量的权利要求1一 9中任一项的化合物或其可药用的盐和第二种药物`，它们用于同时或顺序给药。
【文档编号】C07D413/10GK103764635SQ201280033378
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2011年7月8日
【发明者】C·黑巴赫, E·乔利, J·卡伦, J·G·泰尔努瓦, M·廷特尔诺特-布洛莱伊 申请人:诺华股份有限公司