专利名称：多烯紫杉醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药合成领域，具体地说涉及一种抗癌药物多烯紫杉醇的半合成方法。
背景技术：
多烯紫杉醇(docetaxel，结构式1)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的1.3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。多烯紫杉醇和紫杉醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全合成难度极大。半合成法是生产多烯紫杉醇的最有效的化学方法。
现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两类。第一类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB和五元恶唑烷酸侧链缩合，然后水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US6900342)；第二类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四元内酰胺反应，然后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(见下图)第一类
第二类 第一类方法缩合时条件比较温和，但必须使用大量的缩合试剂DCC(二环己基羰亚胺)，该试剂对后续的纯化带来很大困难。第二类方法的条件比较苛刻，而且由于使用了强碱，稍有不慎还会导致原料保护的10一去乙酰基浆果赤霉素10-DAB发生分解，造成昂贵的原料损失；另外，该方法必须使用过量很多倍的侧链，不仅对后续的纯化增加了难度，而且增加了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种多烯紫杉醇的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。
本发明所提供的多烯紫杉醇的合成方法，具体方法是由结构式(2)的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB和结构式(3)的C-13侧链进行缩合反应而生成；其中结构式(2)为
其中R1为叔丁基二甲基硅(TBS)、三乙基硅(TES)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃(THP)、三氯乙基氧羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)；其中结构式(3)为 3结构式(3)的C-13侧链为 (4)或 (5)；当C-13侧链为结构式(4)时，R4为琥珀酰亚胺(Su)；当C-13侧链为结构式(5)时，R4为H或琥珀酰亚胺(Su)；R2、R3为茴香基ketal或丙酮基ketal。
上述缩合反应是在乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中实现，反应温度为0-65℃。
其中作为原材料的结构式(2)和(3)的化合物均购买西安百灵生物科技有限公司，产品批号分别为905-0601003和918-0602001。
本发明的具体合成路线如下
图1.当C-13侧链为结构式(4)时，反应式(1)为
当C-13侧链为结构式(5)时，反应式(2)为 本发明中的反应式(1)是使用保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB(2)和新型手性侧链(4)缩合制得化合物(5)，脱除侧链的保护得到化合物(6)，最后脱除7位和10位的保护得到多烯紫杉醇(Docetaxol)。反应式(2)是使用保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB(2)和新型手性侧链(5)缩合制得化合物(7)，脱除侧链的保护得到化合物(8)，然后将2’位的手性翻转(其中R4’为对甲苯磺酰基或甲烷磺酰基)，最后脱除7位和10位的保护得到多烯紫杉醇(Docetaxol)。
反应中间产物或最终产物可以通过层析的方法进一步纯化。
本发明涉及的合成方法的特点在于1。反应式1采用不同的新型手性侧链，使对接反应条件更温和，避免了使用对纯化带来困难的缩合试剂DCC；2.反应式2采用巧妙的策略，用2’位构型相反的侧链进行对接，然后翻转得到正确的构型。本发明方法适合于工业化生产。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建议的条件。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1步骤1
50克化合物2a和50克化合物4a加入二氯甲烷5000毫升，加入1克DMAP和100毫升三乙胺，加热到40度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到65克化合物5a。得率91.0％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(m，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.48(m，2H)，7.36(m，5H)，6.25(m，1H)，6.20(t，J＝9.2Hz，1H)，5.66(d，J＝7.0Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.43(d，J＝9.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，4.98(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(d，J＝7.1Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.64(d，J＝3.0Hz，1H)，4.55(d，J＝7.1Hz，1H)，4.30(d，J＝9.0Hz，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(d，J＝12.1Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.60(m，1H)，2.35(s，3H)，1.96(s，3H)，1.83(s，3H)，1.38(s，9H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H).
步骤2 65克化合物5a溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸50毫升，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠中和至中性，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到55克化合物6a。得率93.2％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，2H)，7.39(m，5H)，6.23(m，1H)，6.21(t，J＝9.2Hz，1H)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.42(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，4.96(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.64(d，J＝3.0Hz，1H)，4.58(d，J＝7.1Hz，1H)，4.33(d，J＝9.0Hz，1H)，4.17(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(d，J＝12.1Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.37(s，3H)，1.98(s，3H)，1.85(s，3H)，1.37(s，9H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H).
步骤3 55克化合物6a溶于醋酸500毫升、水50毫升、甲醇50毫升的溶液中，加入锌粉50克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到32克多烯紫杉醇，为白色固体。
得率83.7％。
m.p.232-234℃IR(KBr)3400，2900，1710cm-1；[α]D25-36.2°1H NMR(CDCl3，500M)δ8.12(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，6.22(t，J＝9.0Hz，1H)，5.68(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.28(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125M)δ211.1，172.7，170.3，167.0，155.5，138.6，138.5，136.0，133.0，130.2，129.3 128.7，127.9，127.4，126.9，84.4，81.1，80.2，78.9，77.3，75.1，74.5，73.9，72.3，71.8，57.7，56.6，46.6，43.1，36.7，35.8，28.2，26.5，22.5，20.7，14.3，9.9.
实施例2步骤1 50克化合物2a和50克化合物5a加入二氯甲烷5000毫升，加入1克DMAP和100克DCC，加热到80度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到60克化合物7a。得率84.0％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(m，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.40(m，2H)，7.35(m，5H)，6.26(m，1H)，6.18(t，J＝9.0Hz，1H)，5.62(d，J＝7.2Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.33(d，J＝9.0Hz，1H)，5.25(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，4.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.85(d，J＝7.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.60(d，J＝3.1Hz，1H)，4.43(d，J＝7.1Hz，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.15(d，J＝9.1Hz，1H)，3.95(d，J＝12.0Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.58(m，1H)，2.38(s，3H)，1.95(s，3H)，1.85(s，3H)，1.32(s，9H)，1.24(s，3H)，1.19(s，3H).
步骤2 60克化合物7a溶于2000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸50毫升，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠中和至中性，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到50克化合物8a。得率91.8％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.60(m，2H)，7.48(m，2H)，7.35(m，5H)，6.22(m，1H)，6.20(t，J＝9.2Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.40(d，J＝9.0Hz，1H)，5.25(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，4.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.86(d，J＝7.1Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.65(d，J＝3.0Hz，1H)，4.49(d，J＝7.1Hz，1H)，4.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92(d，J＝12.1Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84(s，3H)，1.35(s，9H)，1.28(s，3H)，1.12(s，3H).
步骤3 20克化合物8a溶于500毫升无水二氯甲烷中，-20度下依次滴加三乙胺20毫升和甲磺酰氯7.5毫升，加毕慢慢升温到室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中，用1％的稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，干燥后旋去溶剂，剩余物直接用于下不反应。
将上一步反应的剩余物溶于1000毫升甲醇中，-10度下小心滴加亚硝酸钠的溶液(25克溶于100毫升水)，加毕搅拌至原料消失，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到18克化合物6a，得率90.0％。
步骤4 30克化合物8a溶于500毫升无水二氯甲烷中，-25度下加入三苯基膦10克，搅拌30分钟后再加入DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)8克，加毕慢慢升温至室温反应至原料消失，旋去溶剂，剩余物直接柱层析，得到28.5克化合物6a，得率95.0％。
步骤5 30克化合物6a溶于醋酸300毫升、水30毫升、甲醇30毫升的溶液中，加入锌粉30克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到16.8克多烯紫杉醇，为白色固体。得率80.5％。
权利要求
1.一种多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于该方法是由结构式(2)的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB和结构式(3)的C-13侧链进行缩合反应而生成；其中结构式(2)为 其中R1为叔丁基二甲基硅、三乙基硅、乙氧基乙基、四氢吡喃、三氯乙基氧羰基或甲氧甲基；其中结构式(3)为 结构式(3)的C-13侧链为 或 当C-13侧链为结构式(4)时，R4为琥珀酰亚胺；当C-13侧链为结构式(5)时，R4为H或琥珀酰亚胺；R2、R3为茴香基ketal或丙酮基ketal。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于缩合反应是在乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中实现，反应温度为0-65℃。
全文摘要
本发明公开了一种多烯紫杉醇(docetaxel)的合成方法，该方法是以保护的10－去乙酰基浆果赤霉素10－DAB和合成的手性的C－13侧链进行缩合制备而成。该方法简单，反应条件温和，适合于工业化生产。
文档编号C07D305/00GK101020672SQ20061014836
公开日2007年8月22日 申请日期2006年12月28日 优先权日2006年12月28日
发明者廖立新, 沈鑫, 詹华杏, 林复兴, 何晓, 杨继东 申请人:上海百灵医药科技有限公司