专利名称：一种紫杉醇侧链的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇侧链的合成方法。
背景技术：
紫杉醇在肿瘤治疗方面具有非常好的效果，但是天然提取紫杉醇受到各种条件的 限制，而且价格昂贵，进而全球的紫杉醇绝大部分转向合成，但由于的母核结构复杂、多官 能团、多手性中心等，全合成难度极大，所以现在多采用半合成制备紫杉醇，而半合成的关 键就是得到高光学纯度的手性侧链，从而实现与10-脱乙酰基巴卡丁 III (10-DABIII)衍生 物的对接。在已有的紫杉醇侧链合成专利中，有多种方法是通过拆分制备，但是其缺点是路 线长，经拆分后收率低，操作过于繁琐，在成本上的投入过高，造成产品价格过高，不利于疾 病治疗支出的降低。也有部分合成方法是通过氨、叠氮类化合物对环氧化合物开环来制备， 但是这类化合物开环的区域选择性低，产生大量的杂质及异构体，使得后面的纯化难度很 大，造成产品的低收率，同时由于叠氮化合物的危险性质，在生产操作上存在巨大的安全隐 患，不适用于大规模的生产。在已有的抗肿瘤药品中，紫杉醇对于某些癌症的治疗效果是较为有效的，但是在 不发达国家和大部分的发展中国家，紫杉醇的治疗费用对于普通的患者来说是一笔较大 的负担，如何才能让普通人摆脱这种困境，其一就是提高医疗水平，其二便是降低医药的价 格。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对已有的众多专利中存在路线长，需要拆分， 收率低，成本高的缺陷而提供一种生产成本较低的紫杉醇侧链的合成方法。本发明通过优 化紫杉醇侧链的生产工艺，即减少合成步骤、降低生产难度、提高收率，达到降低紫杉醇的 生产成本，从而减少患者的医药支出，使患者有能力使用这种有效的药物进行治疗，既减少 病痛带来的痛苦，也降低治疗费用带来的经济压力，造福于广大癌症患者。本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现本发明采用三氟甲磺酰胺(TfNH2)对顺式环氧化合物的进攻开环来构建目标化合 物的结构，所产生的少量异构体通过硅胶柱层析纯化即可得到高化学纯度、高光学纯度的 产物，再通过简单的结构修饰就可得到目标化合物。本发明的紫杉醇侧链的合成方法，其具体步骤如下1、结构式2的化合物的制备将结构式1的顺式环氧化合物与三氟甲磺酰胺一起在氮气保护下反应制备结构 式2的化合物；2、脱保护基制备结构式3的化合物A、将液氨加入到冷冻至低温的THF中，在搅拌状态下，加入钠屑制备反应液；
B、取步骤1制备的结构式2的化合物，加入到THF中，得到结构式2的化合物的 THF溶液，然后将制备的结构式2的化合物的THF溶液加入到步骤A的反应液中，反应完全 后，向反应液中加入无水甲醇将反应淬灭，萃取、洗涤、干燥、减压浓缩、柱纯化制得结构式3 的化合物；3、酰化反应制备结构式4的化合物取步骤2制备的结构式3的化合物溶于苯类溶液中得结构式3的化合物溶液，然 后向结构式3的化合物溶液中滴加碱溶液；再滴加苯甲酰氯与甲苯配成溶液进行反应，反 应完全后，进行萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥的粗品，粗品重结晶得结构式4的化合物 白色固体；具体反应式如下
cis-epoxide 12
胶柱层析除去少量的异构体即可达到要求，这样就简化了操作，减少了异构体的大量损失， 从而提高了化合物的收率，且能获得高光学纯度的产品，大幅度降低了侧链的生产成本。本发明采用伯胺类化合物亲核进攻，从而引进氮原子，避免了采用叠氮类化合物 的引入而带来的危险，使得反应安全、稳定、易于操控。本发明经强碱脱保护后直接酰化即得到紫杉醇侧链酯，反应简便，大量的减少中 间的生产环节，利于降低成本。本发明与现有技术相比。具有如下优点1.无需拆分，本专利的合成路线不需要经过拆分即可得到高光学纯度的紫杉醇侧 链，避免生成大量的异构体，从而使得50%含量的异构体可有效利用，从分子经济学、环境 保护及化合物成本上来说都是极大改进。2.产率高，在合成路线上优化，降低了反应得繁琐程度，同时无需经过拆分而得到 高光学纯度化合物，大幅度较少了化合物的损失，这样在化合物的生产上取得了较高的收率。3.生产工艺简单，本专利合成路线短，步骤简化，同时避免了拆分，也没有引入叠 氮类基团，使得整个合成路线简便、安全、易于操控。
具体实施例方式以下实施例是基于下面的反应式来描述的
权利要求
1.紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，具体步骤如下1)、结构式2的化合物的制备将结构式1的顺式环氧化合物与三氟甲磺酰胺一起在氮气保护下反应制备结构式2的 化合物，其反应温度可选90°C至120°C，优选120°C ；2)、脱保护基制备结构式3的化合物A、将液氨加入到冷冻至低温的THF中，在搅拌状态下，加入钠屑制备反应液；B、取步骤1制备的结构式2的化合物，加入到THF溶液中，得到结构式2的化合物的 THF溶液，然后将制备的结构式2的化合物的THF溶液加入到步骤A的反应液中，反应完全 后，向反应液中加入无水甲醇将反应淬灭，萃取、洗涤、干燥、减压浓缩、柱纯化制得结构式3 的化合物；3)、酰化反应制备结构式4的化合物取步骤2制备的结构式3的化合物溶于苯类溶液中得结构式3的化合物溶液，然后向 结构式3的化合物溶液中滴加碱溶液；再滴加苯甲酰氯与甲苯配成溶液进行反应，反应完 全后，进行萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥的粗品，粗品重结晶得结构式4的化合物白色 固体；具体反应式如下
全文摘要
本发明公开的紫杉醇侧链的合成方法，其具体步骤是1)结构式2的化合物的制备；2)脱保护基制备结构式3的化合物；3)酰化反应制备结构式4的化合物。本发明利用顺式环氧化合物的不对称开环产生手性中心，无需拆分，只要通过硅胶柱层析除去少量的异构体即可达到要求，这样就简化了操作，减少了异构体的大量损失，从而提高了化合物的收率，且能获得高光学纯度的产品，大幅度降低了侧链的生产成本。本发明的具体反应式如下
文档编号C07C231/02GK102070480SQ201010606928
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月27日 优先权日2010年12月27日
发明者仝泽彬, 尹中船, 张伟中, 张爱平, 王权勇, 蔡志香, 高卅, 黄武 申请人:上海金和生物技术有限公司