专利名称：紫杉醇增强物的合成的制作方法
相关申请
本申请是申请日为2002年7月10日、发明名称为“紫杉醇增强物的合成”的02817724.X号专利申请的分案申请。本发明要求享受2001年7月10日申请的美国临时申请No.60/304318的权益。通过在此引述将该申请的全文引入本文。
背景技术：
目前有许多新药可供肿瘤学家在治疗癌症患者的时候使用。通常，肿瘤对联合施用抗癌药物的治疗比单独或顺序施用抗癌药物的治疗更敏感。这种治疗方法的一个好处就在于抗癌药物会产生协同作用，这是因为肿瘤细胞同时被多种药物以多种作用方式攻击。因此，应当可以通过联合给药更快地减小肿瘤。联合化学疗法的另一个优点就是肿瘤更有希望被彻底根除，而且更不会对治疗患者所用的抗癌药物产生抗性。
联合化学疗法有一个严重的局限性，就是抗癌药物通常都具有严重的副作用，甚至是在单独给药的时候。例如，众所周知的抗癌药物紫杉醇可以引起中性白细胞减少，神经病，粘膜炎，贫血，血小板减少，心搏徐缓，腹泻，恶心。更糟的是，联合用药会加剧抗癌药物的毒性。因此，一些特定的药物通常是不联合用药的，同时给药的那些抗癌药物具有的联合毒性副作用严重限制了联合用药的剂量。联合用药的剂量通常是不足以达到所希望的协同作用的。因此，迫切需要寻找能增强抗癌药物的肿瘤攻击效果，又不增加其副作用的药物，以及这种药物的合成方法。
发明概述 在2001年7月10日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/304252)，2002年3月6日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/361946)和2002年3月6日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/361936)的共同未决的美国临时申请中已描述了某些双[硫代-酰肼胺]化合物可以显著增加紫杉醇和其类似物的抗癌活性。通过在此引述将这些申请的全文引入本文。本发明公开了这些紫杉醇增强化合物的制备方法。
本发明的一个实施方案是用酰肼起始化合物制备硫代酰肼化合物。酰肼起始化合物由结构式(I)表示
硫代酰肼化合物由结构式(II)表示
在结构式(I)-(II)中，R1和R2独立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或者R1和R2和与它们相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并且可选择地与一个芳香环融合。当R2是芳基或取代的芳基时，R5是肼保护基团；当R2是脂族基或取代的脂族基时，R5是-H或肼保护基团。R10是-H或取代或未取代的烷基(优选地是-H或未取代的烷基，更优选地是-H或甲基)。该方法包括使起始化合物与亚硫酰化试剂反应的步骤。
本发明的另一个实施方案是制备由结构式(III)表示的化合物
该方法包括使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一种羧酸活化试剂与结构式(II)的硫代酰肼化合物反应的步骤，其中R5是-H。
结构式(III)中的R1，R2和R10与结构式(I)-(II)中的相同。
Y是共价键或者取代或未取代的直链烃基。优选地，Y是共价键，-C(R7R8)-，-CH2CH2-，反-(CH＝CH)-，顺-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。更优选地，Y是共价键或-C(R7R8)-。
R7和R8独立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起构成C2-C6取代或未取代的亚烷基。
Z均是离去基团。
本发明的另一个实施方案是用结构式(I)表示的酰肼起始化合物制备结构式(III)表示的化合物的方法。如上所述，酰肼起始化合物被亚硫酰化，生成结构式(II)表示的硫代酰肼。如果R5是-H，那么使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一种羧酸活化试剂与结构式(II)的硫代酰肼反应，生成由结构式(III)表示的化合物，如上所述。如果R5是肼保护基团，那么在和Z-C(O)-Y-C(O)-Z反应之前先除去该肼保护基团。Z和Y如上所述。
发明详述 本发明的方法可用于制备双[硫代-酰肼胺]化合物，在本文中即是由结构式(I)表示的化合物。除此之外，也可以将步骤进行适当的修改，制备不对称双[硫代-酰肼胺]化合物。术语“不对称双[硫代-酰肼胺]化合物”指由结构式(IV)表示的化合物
R1，R2，R7，R8，R10和Y如上所定义。R3和R4独立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或R3和R4和与它们相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并且可选择地与一个芳香环融合。R3和R4独立地选自R1和R2。R11是-H或取代或未取代的烷基，并与R8的选择相互独立。该方法的第一个步骤是HOOC-Y-COOR6表示的化合物被结构式(II)表示的第一硫代酰肼起始物酰胺化。R6是羧酸保护基团。该酰胺化反应生成由结构式(V)表示的第一中间产物
然后除去羧酸的保护基团生成具有自由羧酸基的第二中间产物。第二中间产物由结构式(VI)表示
然后第二中间产物被结构式(II)表示的第二硫代酰肼起始物酰胺化。第二硫代酰肼起始化合物与第一硫代酰肼化合物完全不同，从而生成由结构式(IV)表示的不对称双[硫代-酰肼胺]。
结构式(I)-(VI)中的R1可以是取代或未取代的芳基(优选是取代或未取代的苯基)。当结构式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基时，R2可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。另外，当结构式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基时，R2也可以是取代的或未取代的芳基，优选地是取代或未取代的苯基。
结构式(I)-(VI)中的R1也可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。当结构式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基时，R2可以是取代的或未取代的芳基，优选地是取代或未取代的苯基。另外，当结构式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基时，R2也可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。
在另一个例子中，结构式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基。当结构式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基时，R1优选是低级烷基或取代的低级烷基。
在另一个例子中，结构式(I)-(VI)中的R2是芳基或取代的芳基，更优选是苯基或取代的苯基。
优选地在结构式(I)-(VI)中，R1是取代或未取代的芳基，R2是甲基或乙基，R7是-H，R8是-H或甲基。
“亚硫酰化试剂”是一种在适宜条件下能将酮，酯或酰胺分别转化为硫代酮，硫代酯或硫代酰胺的试剂。对本领域技术人员来说有许多已知的亚硫酰化试剂。包括Lawesson试剂，五硫化四磷，Scheeren试剂(P4S10-Na2S)，P4S10-N(乙基)3，Navy试剂和Heimgarner试剂。用亚硫酰化试剂进行各种转换的反应条件也是已知的。例如，在Fieser and Fieser，“Reagents for OrganicSynthesis”，Volume 1，John Wiley & Sons，(1975)pages 870-71，Fieser and Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，Volume 5，JohnWiley & Sons，(1975)pages 653及其引用的出版物中公开了上述转换反应的适宜条件。在Bull.Soc.Chim.Belg.87223，229，525(1978)，Synthesis 1979941(1979)，Tetrahedron 352433(1979)和Tetrahedron 214601(1980)中也公开了一些适宜的反应条件。在Metzner and Thuillier“Sulfur Reagents in Organic Synthesis”，Academic Press，1994中也有关于这些适宜条件的描述。通过在此引述将这些出版物的相关部分引入本文。
申请人:已发现亚硫酰化试剂也可以同样地将酰肼转化为相应的硫代酰肼。使酰肼亚硫酰化的条件与酮，酯或酰胺亚硫酰化的条件相同或类似。虽然酰肼与亚硫酰化试剂的反应可能需要修改某些反应条件，但是这样的修改是本领域普通技术人员容易确定的。用酰肼制备硫代酰肼的适宜反应条件将在下面进行描述。
为使酰肼亚硫酰化，一般使大约1当量酰肼与亚硫酰化试剂在惰性溶剂中反应。有时需要使用稍微过量的亚硫酰化试剂，例如可以高达1.5当量，优选不超过1.1当量。适宜的惰性溶剂包括醚性溶剂(例如二乙醚，四氢呋喃，甘醇二甲醚和1，4-二氧杂环乙烷)，芳香族溶剂(例如苯和甲苯)或者氯化溶剂(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)。反应温度是大约室温至150℃，优选大约75℃至125℃。这些反应的反应条件参见实施例1-9。
术语“使羧酸酰胺化”是指将羧酸转化为酰胺或酰肼。将羧酸转化为酰胺的许多方法都是本领域已知的。申请人已经发现这些方法也可以用于制备本发明的双[硫代-酰肼胺]化合物。一般羧酸首先转化为一个基团，该基团被胺或肼取代比被-OH取代更容易。这样-OH变成了更容易离去的基团。“离去基团”是指容易被亲核试剂取代的基团。
在一个实施例中，羧酸的-OH通过卤素，特别是氯化物取代转化为更容易离去的基团。从而使羧酸转化为酸性卤化物，例如酸性氯化物。适于从羧酸制备酸性氯化物的试剂是本领域所熟知的，包括亚硫酰氯，草酰氯，三氯化磷和五氯化磷。通常，每个羧酸基团都和1当量或者稍微过量的亚硫酰氯，草酰氯，三氯化磷和五氯化磷在惰性溶剂例如醚性溶剂(例如二乙醚，四氢呋喃，或1，4-二氧杂环乙烷)，卤化溶剂(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或芳香族溶剂(例如苯或甲苯)中反应。当使用草酰氯的时候，通常加入相当于1当量草酰氯的催化量的叔胺以加速反应。
另外，羧酸也可以首先转化为“活化酯”。酯中的-COOR当-OR容易被胺或肼替换时被认为是“活化的”。当R失去更多的电子时-OR更容易被取代。有些活化酯非常稳定，可以进行分离，例如其中R是苯基或取代苯基的酯。例如，二苯丙二酸可以用丙二酰氯和苯酚通过上述步骤制备，这些试剂都是商业可获得的，都可以从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI.获得。其它活化酯较活泼，通常是在原位制备并使用。
在原位形成“活化酯”需要有“偶联剂”，也叫做“羧酸活化试剂”，这是一种用易被亲和取代的基团替换羧酸的羟基的试剂。偶联剂的实例包括1，1’-羰二咪唑(CDI)，氯甲酸异丁酯，二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺(EDC)，双环己基碳化二亚胺(DCC)。当通过原位生成活化酯进行酰胺化时，可以使用过量的羧酸或肼(通常是过量50％，更好地是过量10-15％)。但是，在本发明的方法中一般是将肼化合物作为限速试剂。通常相应于每个羧酸基团要使用大约1.0当量到10当量的偶联剂，更优选地是1.0当量到1.5当量。当使用DCC时，常加入弱酸如1-羟基苯并三唑(HOBt)以加速反应。一般相应于DCC要使用大约1-1.5当量的HOBt，优选是大约1-1.2当量。反应通常在质子惰性的溶剂中进行，例如，卤化溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和氯仿，醚性溶剂如四氢呋喃，1，4-二氧杂环乙烷和二乙醚和二甲基甲酰胺。适宜的反应温度是大约0°至100°，但是优选反应在室温进行。这些反应的反应条件参见实施例1-9。
由结构式(V)表示的化合物包括一个羧酸保护基团。适宜的羧酸保护基团和带有这些基团的羧酸进行保护和去保护的反应条件是本领域所熟知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley & Sons(1991)中也有描述。通过在此引述将Greene and Wuts的全文引入本文。结构式(V)的羧酸保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基，苯甲酸基，苯氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基和甲氧基甲基。
结构式(I)和(II)表示的化合物可以包括一个肼保护基团。胺保护基团也可以用于保护肼基团，保护和去保护带有这些保护基团的胺的条件也适用于肼。胺的保护基团和带有这些基团的胺进行保护和去保护的反应条件是本领域所熟知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons(1991)中也有描述。适宜的肼保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)和芴基甲氧基羰基(FMOC)。
“直链烃基”指亚烃基，即-(CH2)x-，其中一个或多个(优选一个)亚甲基任选地被一个连接基团取代。x是正整数(例如在1到大约10之间)，优选在1到大约6之间，更优选在1到2之间。“连接基团”指取代直链烃基中的亚甲基的功能基团。适宜的连接基团的实例包括酮(-C(O)-)，烯烃，炔，次苯基，醚(-O-)，硫代醚(-S-)或胺[-N(Ra)]-，其中Ra如下定义。优选的连接基团是-C(R7R8)-，其中R7和R8如上定义。亚烃基和烃基的适宜取代基是那些不会显著影响反应的取代基。R7和R8是亚烃基或烃基的优选取代基。
脂族基是直链、支链或环形(非芳香族)的烃基，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位。通常，直链或支链脂族基含有1到大约20个碳原子，优选含有1到大约10个，环脂族基团含有3到大约8个碳原子。脂族基优选地是直链或直链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基或辛基，或是有3到约8个碳原子的环烷基。C1-C20的直链或支链烷基或者C3-C8的环烷基也可以称作“低级烷基”。
芳香基团包括碳环形的芳香基团例如苯基，萘基和蒽基，和杂芳基例如咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡喃基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，噻唑，唑基和四唑。
芳香基团也包括融合的多环芳香环系统，其中碳环芳香环或杂芳环与一个或多个其它杂芳环相融合。实例包括苯噻嗯基，苯并呋喃基，吲哚，喹啉，苯并噻唑，苯并唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，异氮杂茚基，3-异氮杂茚基。
非芳香族的杂环是指非芳香族的碳环，其环中包括一个或多个杂原子例如氮，氧或硫。该环可以是五元，六元，七元或八元环。实例包括四氢呋喃，四氢苯硫基，吗啉代，硫吗啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基和噻唑烷基。
适宜的脂族基，非芳香族的杂环，苄基的取代基是那些不会显著影响所述反应的基团。“影响反应”是指显著减少产量(例如减少50％以上)或生成大量副产品(例如生成相当于至少50％理论产量的副产品)。也可以使用会影响反应的基团，但要首先将其转化为保护形式。适宜的保护基团是本领域所公知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley & Sons(1991)中也有描述。适宜的脂族基，非芳香族的杂环，苄基或芳基(碳环的和杂芳基的)的取代基的实例包括-OH，卤素(-Br，-Cl，-I和-F)，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SOkRa(k是0，1或2)和-NH-C(＝NH)-H2。Ra-Rd分别独立地是脂族基，取代的脂族基，苯甲基，取代的苯甲基，芳基或取代的芳基，优选地是烷基，苄基或芳基。另外，-NRaRd，一起构成取代的或未取代的非芳香族的杂环基团，非芳香族的杂环基团，苄基或芳基也可以有脂族基或取代的脂族基作为取代基。取代的脂族基也可以有非芳香族的杂环，取代的非芳香族的杂环，苯甲基，取代的苯甲基，芳基或取代的芳基作为取代基。取代的脂族基，非芳香族的杂环基团，取代的芳基或者取代的苯甲基可以有多于一个的取代基。
术语“亚芳基”指与相邻位置以两个其它键相连的芳基。例如，1，4-亚苯基的结构如下所示
亚芳基的取代基同下述芳基的取代基。
下述实施例旨在说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
实施例 实施例1
硫代环己酸N-苯肼的制备 苯肼(5.4g，50mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)，装入250ml圆底烧瓶。然后加入二-叔丁基碳酸氢钠(10.9g，50mmol)，于0℃搅拌。然后将得到的溶液回流搅拌3h。通过减压除去挥发性组分，得到无色固体，然后用己烷洗涤，真空干燥。得到10g(产率96％)无色固体产物，无需进一步纯化就可用于后续反应。取2.5g(12mmol)该物质溶于无水嘧啶(5ml)。然后于0℃缓慢加入环己烷羰基氯(2.0ml，15mmol)。得到的红色溶液于0℃搅拌半个小时，得到的黄色悬液再在室温搅拌3h，然后倒入冰水混合物(100ml)。过滤收集沉淀，用水彻底洗涤。用EtOH/H2O再结晶，然后得到3.63g(95％)N-苯基-N-环己基-N’-叔丁氧基羰基酰肼的白色粉末；mp141-143℃；1H NMR(CDCl3)δ0.9-2.3(m，11H)，1.4(s，9H)，6.9(br，1H)，7.4(m，5H)ppm。
在0℃在N-苯基-N-环己基-N’-叔丁氧基羰基酰肼(1.1g，3.46mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入三氟乙酸(6ml)。将得到的溶液在0℃搅拌半个小时。减压除去挥发组分得到浆液，该浆液会慢慢凝固为固体；将其在0℃与冷的2N NaOH(5ml)短暂混合几分钟。过滤收集固体产物，用乙烷再结晶，得到环己酸N-苯酰肼(0.6g，80％产率)的白色粉末；1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-3.2(m，1H)，5.3(s，2H)，7.0-7.7(m，5H)；计算ESMS(C13H18N2O)218.3；实测241.1(M+Na)+。
环己酸N-苯酰肼(0.25g，1.15mmol)与Lawesson试剂(0.46g，1.15mmol)的混合物在无水甲苯(20ml)中回流搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用苯预处理过的短硅胶柱(5g)过滤。除去苯得到固体粗产物，随后通过硅胶柱层析进行纯化，用己烷/EtOAc(4∶1v/v)洗脱。得到0.15g(60％)硫代环己酸N-苯酰肼的乳白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.8-2.4(m，11H)，5.65(br，1H)，7.1-7.6(m，5H)；计算ESMS(C13H18N2S)234.1；实测235.1(M+H)+。
实施例2
2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼的制备DCC(4.5g，21.8mmol)部分加入到冰浴冷却的2，5-二甲氧基苯甲酸(3.6g，20mol)，甲基肼(1.2ml，23mmol)和DMAP(30mg，cat.)的CH2Cl2(60ml)溶液中。于室温将反应混合物搅拌过夜。-20℃冷却1小时，然后过滤。使CH2Cl2溶液蒸发，将残余物真空干燥。得到的粗产物溶解于甲苯(50ml)中。向此溶液中加入Lawesson试剂(5.8g，14mmol)。将该混合物回流40分钟，冷却至室温，直接进行硅胶柱层析(洗脱液含有25％至35％乙酸乙酯的己烷)，得到2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼(3.7g，产率82％)的乳白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88-6.80(m，3H)，5.46(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.28(s，3H)。
实施例3
N-丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制备在0℃向搅拌过的硫代苯甲酸N-甲基肼(0.166g，10mmol)，HOBt·H2O(0.15g，11mol)和丙二酸(0.052g，5mmol)的DMF(2ml)溶液中加入DCC(0.22g，10.7mmol)。得到的悬液在0℃搅拌1小时，在室温搅拌3小时。滤出沉淀物，用EtOAc(3×15ml)洗涤。将过滤液和洗涤液混合，相继用H2O(2×20ml)，5％柠檬酸(20ml)，H2O(20ml)，饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤。用Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到黄色固体的粗产物，然后用加热的EtOAc洗涤。得到0.16g(产率80％)纯产物黄色粉末。Rf0.3(己烷/EtOAc 1∶1v/v)；1H NMR(CDCl3)δ3.1-3.8(m，6H)，3.4(s，2H)，7.1-7.45(m，10H)，9.5-10.5(m，1H)ppm；计算ESMS(C19H20N4O2S2)400.1；实测399.1(M-H)+。
N-(2-甲基丙二酰-双{N’-甲基-N’-[(2，5-二甲氧基)硫代苯甲酰]酰肼}的制备
在0℃边搅拌边将DCC(4g，19mmol)加入到2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼(3.7g，16.4mmol)和2-甲基丙二酸(2g，17mmol)的DMF(20ml)溶液中。反应混合物于室温搅拌1小时。-20℃冷却1小时，然后过滤。滤液用EtOAc(300ml)稀释，用水(50ml×3)洗涤，用Na2SO4干燥。将EtOAc溶液浓缩至最小体积，进行硅胶柱层析(洗脱液1∶4至2∶1，乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(3.5g，80％)的黄色粉末。1H NMR(CDCl3)δ10.12-9.14(2H)，7.12-6.81(m，6H)，4.01-3.78(m，6H)，3.75-3.22(m，6H)，2.82-2.62(m，1H)，1.12-0.11(m，3H)；计算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；实测535.1(M+H)。
2-甲基丙二酰基-双(2-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-硫酮)的制备
2-对羧基苯甲醛(150mg，1mmol)和肼基甲酸(132mg，1mmol)在40ml甲醇中在室温搅拌4h。向此溶液中加入Pd/C(60mg，含有50％水)，在氢气中反应3h。过滤反应混合物，使溶剂蒸发。将残余产物进行硅胶柱层析(洗脱液含有20％至50％EtOAc的己烷)得到50mg产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71-7.45(m，4H)，4.78(s，2H)，1.61(s，9H)。将产物溶解于CF3COOH(5ml)，搅拌30分钟。使CF3COOH蒸发，将残余产物进行硅胶柱层析(洗脱液含有50％至0％己烷的EtOAc)得到2-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(26mg)的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.39(m，4H)，4.54(s，2H).MS149(M+H)。在前述条件下进行Lawesson’s硫醇化反应和用2-甲基丙二酸进行DCC耦合反应，得到2-甲基丙二酰基-双(2-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-硫酮)。1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，2H)，8.21-7.51(m，8H)，5.15(s，4H)，1.62(s，3H)；计算ESMS(C20H18N4O2S2)410.09；实测411.1(M+H)。
实施例4
N-丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制备在0℃边搅拌边向硫代苯甲酸N-甲基肼(10g)溶液中相继加入三乙胺(8.5ml)和丙二酰二氯(3.05ml)。将反应混合物搅拌10分钟，用水(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。用二氯甲烷(35ml)再结晶纯化得到淡黄色晶体产物(9.0g，75％)。
实施例5
N-丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制备将搅拌后的硫代苯甲酸N-甲基肼(1.66g，10mmol)和丙二酸二苯酯(1.30g，5.08mmol)的无水THF溶液(100ml)加热回流72小时。减压除去挥发组分。将粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为己烷和EtOAc的混合物(4∶1v/v到1∶1v/v梯度)。得到1.07g(51％产率)的N-丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]纯产物黄色粉末。该化合物的物理性质与通过上述合成路线得到的同样产物相同。
实施例6
将硫代苯甲酸N-甲基肼(1.0g，6mmol)，单-叔丁基丙二酸(1.0ml，6mmol)，HOBt·H2O(0.98g，7.2mmol)，和DCC(1.34g，6.5mmol)在DMF中的浆液(5ml)在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌3小时。滤出沉淀物，用EtOAc(3×20ml)洗涤。将过滤液和洗涤液混合，相继用H2O(2×20ml)，5％柠檬酸(20ml)，H2O(20ml)，饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤。用Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到固体粗产物，用Et2O洗涤。得到0.94g(产率51％)N’-甲基-N’-硫代苯甲酰-肼基羰基)-乙酸叔丁酯的纯产物黄色粉末。1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.7(ds，9H)，3.1-4.1(m，5H)，7.3-7.7(m，5H)，9.7-10.3(ds，1H)ppm；计算ESMS(C15H20N2O3S)308；实测307(M-H)+。
将N’-甲基-N’-硫代苯甲酰-肼基羰基)-乙酸叔丁酯(0.19g，0.6mmol)和TFA(0.12ml，1.6mmol)的无水DCM溶液(10ml)在10℃-15℃搅拌12小时(用TLC监测反应)。真空干燥后，加入DMF(3ml)，然后加入DCC(0.13g，0.6mmol)，HOBt·H2O(93mg，0.7mmol)和硫代-2，5-二甲氧基苯甲酸N甲基肼(0.13g，0.57mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌半小时，然后在室温搅拌3小时。滤出沉淀物，用EtOAc(3×10ml)洗涤。将过滤液和洗涤液混合，然后相继用H2O(2×10ml)，5％柠檬酸(10ml)，H2O(10ml)，饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤。用Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到油状粗产物，用SGC纯化(4∶1己烷/EA至2∶1EtOAc/己烷)。得到0.14g(产率53％)纯产物的黄色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.1-3.9(m，18H)，6.7-7.4(m，9H)ppm；计算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；实测461.1(M+H)+。
实施例7
将搅拌后的N-丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼)(0.1g，0.25mmol)和Lawesson试剂(0.15g，0.37mmol)在无水苯(20ml)中的混合物加热回流1小时。待冷却到室温后，将混合物通过硅胶层过滤，用THF(2×15ml)洗涤。混合过滤液和洗涤液，并减压浓缩。在硅胶柱上进行冲洗式柱层析(己烷至4∶1己烷/EtOAc至2∶1己烷/EtOAc)，得到N-双硫代丙二酰-双[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼)的透明浆液(16mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ3.80-3.95(m，8H)，7.02-7.30(m，10H)。计算ESMS(C19H20N4S2)432.06；实测433.0(M+H)+。
实施例8
向搅拌后的环己酸N-苯肼(0.1g，0.45mmol)的无水苯溶液(5ml)中加入P2S2(0.2g，0.45mol)。将得到的悬液加热回流3小时。待冷却到室温后，将混合物用苯(5ml)稀释，通过一个短硅胶柱(2g)过滤，用苯和2∶1己烷/EtOAc(每种15ml)洗涤。混合过滤液和洗涤液，并减压浓缩得到固体。用己烷再结晶得到中间产物硫代环己酸N-苯肼的乳白色固体；1H NMR(CDCl3)δ0.8-2.4(m，11H)，5.65(br，1H)，7.1-7.6(m，5H)；计算ESMS(C13H18N2S)234.1；实测235.1(M+H)+。
实施例9 通过前述步骤制备下述化合物。分析数据列举于下。
1H NMR(CDCl3)δ3.1-3.8(m，6H)，3.4(s，2H)，7.1-7.45(m，10H)，9.5-10.5(m，1H)ppm；计算ESMS(C19H20N4O2S2)400.1；实测399.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.35(m，6H)，3.0-4.3(m，6H)，7.05-7.40(m，10H)，9.1-10.1(m，2H)；计算ESMS(C21H24N4O2S2)428.8；实测427(M-H)+。C21H24N4O2S2(428.13)的分析计算值C，58.85；H，5.64；N，13.07；S，14.96。实测C，58.73；H，5.62；N，12.97；S，14.96。
1H NMR(CDCl3)δ0..7-1.0(m，6H)，1.4-1.9(m，4H)，3.1-4.2(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)，8.9-10.2(m，2H)ppm；ESMS(C23H28N4O2S2)456.1；实测455.1(M-H)+。
mp141-143℃；1H NMR(CDCl3)δ0.6-1.05(m，6H)，1.1-1.9(m，8H)，3.0-4.2(m，6H)，7.0-7.35(m，10H)，8.9-11(ms，2H)；ESMS(C25H32N4O2S2)484.2；实测483.1(M-H)+。C25H32N4O2S2(484.2)的分析计算值C，61.95；H，6.65；N，11.56；S，13.23。实测C，61.98；H，6.52；N，11.26；S，13.16。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.4-0.9(dd，3H，J＝7)，2.7(q，1H)，3.1-3.6(m，6H)，7.1-7.5(m，10H)，10.9(br，2H)ppm；ESMS(C20H22N4O2S2)414；实测413(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ0.5(t，3H，J＝7)，1.1-1.6(m，2H)，2.7(t，1H，J＝7)，3.1-3.3(m，6H)，7.0-7.3(m，10H)，10.25(s，2H)ppm；MS(C21H24N4O2S2)428.1；实测427.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ0.5(d，6H，J＝7)，0.9-1.2(m，1H)，3.0-4.1(m，7H)，7.1-7.4(m，10H)，10.3(s，2H)ppm；ESMS(C22H26N4O2S2)442.1；实测441.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ0.4-1.3(m，5H)，1.5-1.8(m，2H)，3.0-3.7(m，6H)，7.1-7.5(m，10H)，11(s，2H)ppm；MS(C23H28N4O2S2)456.1；实测455.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ2.1(d，2H，J＝7)，2.9(t，1H，J＝7)，3.1-3.5(m，6H)，6.8-7.4(m，15H)，11(s，2H)ppm；MS(C26H26N4O2S2)490.1；实测489.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ0.4(d，3H，J＝7)，1.0-1.4(m，6H)，2.75(q，1H)，3.0-4.3(m，4H)，7.1-7.4(m，10H)，10.6(s，2H)；计算ESMS(C22H26N4O2S2)442.1；实测441.1(M-H)+。C22H26N4O2S2(442.15)的分析计算值C，59.70；H，5.92；N，12.66；S，14.49。
实测C，59.64；H，5.92；N，12.59；S，14.47。
1H NMR (DMSO-d6)δ0.9-1.8(m，22H)，3.1-3.5(m，2H)，7.2-7.6(m，10H)，11.1-11.7(ms，2H)ppm；计算ESMS(C29H36N4O2S2)536.3；实测537.3(M-H)+。
1H NMR (DMSO-d6)δ3.20(br，2H)，7.1-7.6(m，20H)，11.5(s，2H)ppm；计算ESMS(C29H24N4O2S2)524.1；实测523.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ3.0-4.3(m，14H)，6.6-7.5(m，8H)，10.4(s，2H)ppm；计算ESMS(C21H24N4O2S2)460.2；实测461.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ2.65-3.60(m，8H)，7.2-7.4(m，8H)，11.1(br，2H)；计算ESMS(C19H18Cl2N4O2S2)468.0；实测467.9(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ0.4(d，3H，J＝7)，2.7(q，1H，J＝7)，3.0-3.8(m，6H)，7.2-8.2(m，8H)，10.5-10.7(ms，2H)ppm；计算ESMS(C20H20N4O2S2)482.0；实测481.0(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ2.9-3.8(m，6H)，7.3-7.7(m，4H)，8.0-8.3(m，4H)，10.9(s，2H)；计算ESMS(C10H18N6O6S2)490.0；实测489.0(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ3.1-3.9(m，14H)，6.7-7.8(m，8H)，9.0-10(m，2H)ppm；计算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；实测459.1(M-H)+。
(SBR-11-5032)1H NMR (CDCl3)δ3.0-3.9(m，14H)，6.7-7.3(m，8H)，9.0-10(m，2H)ppm；计算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；实测459.1(M-H)+。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.5(s，2H)，6.45(d，2H，J＝5)，6.9(d，2H，J＝5)，7.2-7.6(m，12H)，10.6(s，2H)ppm；计算ESMS(C25H20N4O4S2)504.1；实测503.1(M-H)+。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，6H)，3.05(s，6H)，3.40(s，2H)，7.15-7.50(m，8H)ppm；计算ESMS(C27H24N6O4S2)630.1；实测629.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)δ10.06-8.82(2H)，7.16-6.81(m，6H)，4.01-3.81(m，6H)，3.78-3.11(m，6H)，2.81-2.58(m，2H)；计算ESMS(C23H28N4O6S2)520.15；实测521(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.38-9.01(2H)，7.12-6.82(m，6H)，3.92-3.78(m，12H)，3.75-3.06(m，6H)，2.61-2.51(m，2H)；计算ESMS(C23H28N4O6S2)520.15；实测521(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.45-8.63(2H)，7.18-6.81(m，6H)，4.01-3.80(m，6H)，3.78-3.24(m，6H)，2.62-2.50(m，1H)，1.74-0.11(m，3H)；计算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；实测535(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.19-8.61(2H)，7.26-6.52(m，6H)，3.81-3.08(m，8H)，3.01-2.88(m，12H).计算ESMS(C23H30N6O2S2)486.19；实测487(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.92-8.80(2H)，7.41-6.72(m，6H)，4.01-3.81(m，6H)，3.80-3.15(m，6H)，2.76-2.42(m，2H)；计算ESMS(C21H22Cl2N4O4S2)528.05；实测529(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.21-9.02(2H)，7.60-6.81(m，6H)，4.14-3.88(m，6H)，3.87-3.18(m，6H)，2.84-2.65(m，1H)，1.10-0.16(m，3H)；计算ESMS(C22H24Cl2N4O4S2)542.06；实测543(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.02-9.20(2H)，7.63-7.01(m，6H)，4.21-3.22(m，6H)，1.88-1.36(m，2H)；计算ESMS(C19H16F4N4O2S2)472.07；实测473(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.61(2H)，7.40-6.92(m，6H)，3.98-3.41(m，6H)，2.19-0.93(m，4H)；计算ESMS(C20H18F4N4O2S2)486.08；实测487(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.12-9.21(2H)，7.67-7.23(m，6H)3.94-3.22(m，6H)，2.01-1.21(m，2H)；计算ESMS(C19H16Cl4N4O2S2)535.95；实测537(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.23(2H)，4.56-3.10(m，6H)，2.34-1.12(m，4H)；计算ESMS(C20H18Cl4N4O2S2)549.96；实测551(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.92-9.01(2H)，7.38-7.15(m，3H)，6.66-6.51(m，3H)，3.98-3.75(m，12H)，3.72-3.21(m，6H)，2.01-0.42(m，4H)；计算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；实测535(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.51-9.82(2H)，7.42-6.80(m，6H)，3.92-3.04(m，6H)，2.60-1.21(m，14H)；计算ESMS(C23H28N4O2S2)456.17；实测457(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.51-9.82(2H)，7.11-6.89(m，6H)，3.81-3.02(m，6H)，2.40-1.02(m，16H)；计算ESMS(C24H30N4O2S2)470.18；实测471(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.86-8.42(2H)，7.01-6.6(m，6H)，4.18-3.51(m，16H)，3.22-2.26(2H)，1.40-1.04(m，6H)；计算ESMS(C25H32N4O6S2)548.18；实测547(M-H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.99-8.41(2H)，7.01-6.68(m，6H)，4.18-3.56(m，16H)，1.40-0.02(m，10H)；计算ESMS(C26H34N4O6S2)562.19；实测561(M-H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.12-8.82(2H)，7.03-6.62(m，6H)，4.21-3.87(m，8H)，3.84-3.01(m，6H)，2.71-2.42(m，2H)，1.56-1.21(m，12H)；计算ESMS(C27H36N4O6S2)576.21；实测577(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81-8.79(2H)，7.01-6.64(m，6H)，4.21-3.81(m，8H)，3.80-3.22(m，6H)，1.54-1.20(m，13H)，1.01-0.16(m，3H)；计算ESMS(C28H38N4O6S2)590.22；实测591(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，J＝8.1Hz，4H)，7.50(d，J＝8.1Hz，4H)，3.7-3.3(m，8H)；C19H18N6O6S2的计算ESMS490.1；实测489.0(M-H)。
1H NMR(CDCl3)δ3.6-3.4(m，8H)，2.7-2.5(m，6H)；C9H16N4O2S2的计算ESMS276.1；实测274.9(M-H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.25(m，2H)，7.7-7.4(m，8H)，3.7(m，2H)，3.35(m，6H)；C21H18N6O2S2的计算ESMS450.1；实测449.0(M-H)。
1H NMR(CDCl3)δ8.2(s，2H)，7.7-7.5(m，4H)，3.7-3.4(m，8H)，2.9-2.8(m，6H)；C19H22N6O2S2的计算ESMS430.1；实测431.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.0-9.2(m，2H)，7.9-7.45(m，8H)，4.0-3.4(m，8H)；C21H18N6O2S2的计算ESMS450.1；实测451.0(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ10.1-9.4(2H)，7.5-7.2(m，8H)，3.9-3.3(m，8H)；C19H18N4O2S2的计算ESMS436.1；实测437.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ3.3(s，2H)，3.6(s，6H)，5.25(s，4H)，7.05-7.3(m，16H)，7.6(s，2H)，7.9(d，2H，J＝6)，10.56(s，2H)ppm；计算ESMS(C37H34N6O2S2)658.2；实测659.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO)δ11.98(2H)，7.44-7.12(m，10H)，3.69-3.14(s，6H)；计算ESMS(C18H18N4O2S2)386.09；实测387.1(M+H)。
1H NMR(CHCl3)δ9.48-8.55(2H)，7.56-7.20(m，10H)，3.80-3.31(m，6H)，2.88-2.22(m，4H)；计算ESMS(C20H22N4O2S2)414.12；实测415.1(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21-9.91(m，2H)，8.06-7.32(m，14H)，3.91-3.56(m，6H)；计算ESMS(C24H22N4O2S2)462.12；实测463(M+H)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.60-11.40(m，2H)，7.48-6.46(m，12H)，3.64-3.30(m，6H)；计算ESMS(C20H20N4O2S2)412.10；实测413(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.20(m，12H)，3.68-3.20(m，6H)；计算ESMS(C20H20N4O2S2)412.10；实测413(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.65-8.70(2H)，8.01-7.21(m，14H)，3.84-3.40(m，6H)；计算ESMS(C24H22N4O2S2)462.12；实测463(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，2H)；2.18(s，6H)；1.25(s，18H).C15H28N4O2S2的计算MS360.2；实测383.1(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，10H)；3.2(m，2H)；2.45(t，J＝7.4Hz，4H)；2.21(t，J＝7.4Hz，4H)；1.90(m，8H).C25H28N4O6S2的计算MS544.15；实测567.2(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-1(m，18H)；3.3(br s，2H)；2.5(br s，6H).C31H28N4O3S2的计算MS536.2；实测537.2(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.2(m，18H)；3.5(br s，2H)；2.4(br s，6H).C31H28N4O2S2的计算MS552.2；实测553.2(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.8-7.4(br s，8H)，3.75-3.5(m，2H)，3.95-3.8(m，4H)，2.58(s，6H)，1.4(m，6H).C23H28N4O2S2的计算ESMS456.2；实测479.2(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(br s，18H)，3.4(br s，2H)，2.45(s，6H).C33H28N4O6S2的计算ESMS640.1；实测641.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.05(m，4H)，7.75(t，J＝8.0Hz，2H)，7.1(br s，2H)，3.74(s，2H)，2.38(s，6H).C17H18N6O2S2的计算ESMS402.1；实测403.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.7-7.2(m，6H)，3.2(s，2H)，2.58(s，3H)，2.15(s，3H).C19H16Cl4N4O3S的计算ESMS519.9；实测520.9(M+H)。
1H NMR(CDCl3-D2O)δ7.45-7.15(m，20H)，1.6(br s，6H).C31H28N4O2S2的计算ESMS552.2；实测553.2(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s，2H)，7.75(d，J＝6.0Hz，2H)，7.4-7.5(m，12H)；6.9(m，2H)；C27H24N4O2S4的计算ESMS564.1；实测565.2(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，10H)，2.40(s，6H)，1.5-1.6(6H)；C21H24N4O2S2的计算ESMS564.1；实测565.2(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.5(m，2H)；7.5(m，10H)；3.2(m，2H)；2.6(s，3H)；2.5(s，3H).计算MS(400.1)；实测423.1(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ3.3-4.5(m，8H)，7.1-7.8(m，20H)ppm；计算ESMS(C31H28N4O2S2)552；实测551(M-H)+。
本发明是通过优选实施方式来描述的，本领域技术人员应当理解，在不脱离权利要求书定义的本发明的范围的情况下，可以进行形式上和细节上的各种变化。
权利要求
1.由以下结构式表示的化合物
或其药物可接受的盐，其中R1和R2独立地是脂族基、取代的脂族基、芳基或取代的芳基；
R10是-H或未取代的烷基；
R6是羧酸保护基团；且
Y是共价键或取代或未取代的直链烃基。
2.权利要求1的化合物，其中Y是共价键或-C(R7R8)-，R7和R8分别独立地是-H、脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起构成C2-C6取代或未取代的亚烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R7和R8均是-H。
4.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或取代的芳基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是烷基或取代的低级烷基。
6.权利要求4的化合物，其中R2是甲基或乙基；R7是-H；R8是-H或甲基。
7.权利要求6的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是苯基，R2是甲基。
9.权利要求2的化合物，其中R1是脂族基或取代的脂族基。
10.权利要求2的化合物，其中R2是脂族基或取代的脂族基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是低级烷基或取代的低级烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R10是H。
13.权利要求2的化合物，其中R10是H。
14.由以下结构式表示的化合物
或其药物可接受的盐，其中R1和R2独立地是脂族基、取代的脂族基、芳基或取代的芳基；R5是-H或肼保护基团；R10是-H或取代或未取代的烷基；其中R5和R10不都是-H。
15.权利要求14的化合物，其中当R2是芳基或取代的芳基时，R5是肼保护基团。
16.权利要求14的化合物，其中当R2是脂族基或取代的脂族基时，R5是-H或肼保护基团，R10是-H或未取代的烷基。
17.权利要求14的化合物，其中R2是脂族基或取代的脂族基。
18.权利要求17的化合物，其中R1是芳基或取代的芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R2是烷基或取代的低级烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R2是甲基或乙基。
21.权利要求14的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基。
22.权利要求21的化合物，其中R1是苯基，R2是甲基。
23.权利要求21的化合物，其中R1是被选自下组的一个或多个基团取代的苯基-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NHRa、-C(＝NH)-N(RaRb)、-C(＝NRc)-NH2、-C(＝NRc)-NHRa、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHRa、-NH-C(＝NH)-N(RaRb)、-NH-C(＝NRc)-NH2、-NH-C(＝NRc)-NHRa、-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NrdH-C(＝NH)-NH2、-NRd-C(＝NH)-NHRa、-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-NH2、-NRd-C(＝NRc)-NHRa、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH＝CHRa、-CH＝CRaRb、-CRc＝CRaRb、-CRc＝CHRa、-CRc＝CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、烷基、取代的烷基、非芳香族的杂环基团、取代的非芳香族的杂环基团、苄基、取代的苄基、芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分别独立地是烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳香基团或取代的芳香基团，或者，-N(RaRb)也可以一起构成取代的或未取代的非芳香族的杂环基团。
24.权利要求23的化合物，其中R2是甲基。
25.权利要求14的化合物，其中R1是低级烷基，R2是被选自下组的一个或多个基团取代的苯基-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NHRa、-C(＝NH)-N(RaRb)、-C(＝NRc)-NH2、-C(＝NRc)-NHRa、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHRa、-NH-C(＝NH)-N(RaRb)、-NH-C(＝NRc)-NH2、-NH-C(＝NRc)-NHRa、-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NrdH-C(＝NH)-NH2、-NRd-C(＝NH)-NHRa、-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-NH2、-NRd-C(＝NRc)-NHRa、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH＝CHRa、-CH＝CRaRb、-CRc＝CRaRb、-CRc＝CHRa、-CRc＝CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、烷基、取代的烷基、非芳香族的杂环基团、取代的非芳香族的杂环基团、苄基、取代的苄基、芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分别独立地是烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳香基团或取代的芳香基团，或者，-N(RaRb)也可以一起构成取代的或未取代的非芳香族的杂环基团。
26.由以下结构式表示的化合物
其中R6是羧酸保护基团。
27.权利要求26的化合物，其中R6选自叔丁基、苄基、苯基、二苯基甲基、三苯基甲基和二甲基。
28.权利要求27的化合物，其中R6是叔丁基。
全文摘要
本发明公开了由式(I)的酰肼起始化合物到式(II)的硫代酰肼化合物的制备方法。该方法包括使式(I)的起始化合物与亚硫酰化试剂反应。使式(II)的硫代酰肼与结构式为Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH的化合物以及一种羧酸活化试剂反应，生成结构式III的化合物，该化合物能够增强紫杉醇及其类似物的抗癌活性。可变基团R1，R2，R5，R10，Y和Z如权利要求中定义。
文档编号C07D261/18GK101270069SQ200810092868
公开日2008年9月24日 申请日期2002年7月10日 优先权日2001年7月10日
发明者陈寿军, 孙利军, 夏志强, 古屋圭三, 小野光则 申请人:辛塔医药品有限公司