新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物的制作方法

专利名称：：新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对P-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的e-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用则相对较优一些。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。第四代头孢类抗生素在其3位具有季铵阳离子，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括头孢吡肟(Cefepime)、头孢噻利(Cefosdis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)，3位侧链均为亚甲基连有含有氮鑰离子的杂环。遗憾的是，这些抗生素的广泛和无选择的使用，已经导致了对这些化合物的有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。最重要的是，在具有临床重要性的微生物中已产生了这种抗性，这威胁到现在的头孢菌素抗生素的使用受到限制。特别是，已经产生沙门氏菌、肺炎链球菌、肠杆菌和铜绿假单孢菌的抗菌活性，这可能会破坏在减少细菌感染造成的死亡率和发病率方面的很多进展。正是因为如此，强烈要求获得新的头孢菌素类化合物，以增强对抗这些细菌的微生物活性。己上市的第三代头孢菌素类抗生素一头孢他啶，结构如下所示,CH3其3位上进行了吡啶基的取代，对大肠埃希菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抗菌活性，但抗菌谱相对较窄，其效果并非是令人满意的，因此，开发具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的头孢菌素类衍生物一直是人们所期望的。
发明内容本发明人对在头孢菌素类母核的3-位上连接吡啶基类的衍生物的抗菌活性进行了广泛研究，结果发现在吡啶基上进行特定的脒基的取代，可以提高其抗菌活性，且抗菌谱也大大增加，并显著改善了其耐药性，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有优越性。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中W表示氢原子或氨基保护基；W表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级垸基、低级链烯基、低级链炔基，或被d.2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基；RS表示被低级垸基取代或未被取代的脒基；Z表示N或C-R4，W表示氢原子或卤素原子。优选的化合物为其中，R'表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；RZ表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级垸基；113表示脒基；Z表示N或CH。进一步优选的化合物为其中Ri表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；W表示氢原子，甲基、乙基、乙酸基、异丙酸基、异丁酸基或氟代甲基、氟代乙基；RS表示脒基；Z表示N或CH。更一步优选的化合物为其中W表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；R"表示氢原子，甲基、乙基、乙酸基、异丙酸基或异丁酸基；RS表示脒基；Z表示N或CH。本发明部分化合物列举如下-<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上文所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。上文所述的"低级烷基"为Q-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基等。上文所述的"低级链烯基"为含有C2.8的至少含有一个烯属双键的取代或未被取代的链烃基，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁烯-l-基、异丁烯基、戊烯-卜基、异戊烯基、2-甲基丁烯-l-基、3-甲基丁烯-卜基、己烯-l-基、庚烯-l-基、辛烯-l-基等。上文所述的"低级链炔基"为含有&.8的至少含有一个三键的直链或支链的不饱和的无环烃基。包括乙炔基、丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-l-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。上文所述的"被Cw烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基"包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基-环丁基、3-甲基-环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基-环戊基、3-甲基-环戊基、2-乙基-环丁基、3-乙基-环丁基、2-乙基环戊基、3-乙基-环戊基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、环庚基、苯基、卡基等。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鍮基乙基、1,1-二甲基-3-(^>1-二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基小(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、U-二甲基-2,2,2-三氯乙基、U-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚垸基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶総、(N，-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N，-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、卩-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2,三氟乙基、n-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2,-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙环庚垸基、(N',N，-二甲氨基亚甲基)、N,N'-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。更进一步优选的化合物如下化学名称(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物l:结构式如下化学名称(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺萄-3-(4-脒基吡啶小基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2:结构式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3，结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4，结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5，结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6，结构式HOOC、'CH3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物7，结构式H7NHN"NH2化学名称(6R,7R)-:7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物8，结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-^2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物9，结构式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化学名称(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物IO，结构式S---。v,化学名称(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物ll，结构式H,N、■,■,、—--coo-化学名称(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物12，结构式CH3-(!)HHHN一H,NNH，-S、COCrNH化学名称(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物13，结构式:,OHH,NH>TNH2化学名称(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)《-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-萄亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物14，结构式:化学名称(6R,7R)-'萄亚甲基-8-氧代-5-硫杂.〖-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l..1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物15，结构式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化学名称(6R，7R)-7基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂coo扁Sih-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1--1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物16，结构式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化学名称(6R，7R)-7基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1--1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物17,结构式:化学名称(6R,7R)-7萄亚甲基-8-氧代-5-硫杂.-[[2-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1--1-氮杂二环[4.2.0梓-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物18，结构式:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下反应步骤步骤l:中间体的制备在干燥的反应瓶中，加入四氯化碳，于氮气保护下，加入(6艮711)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却至室温。氮气保护下，滴入TMSI，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤。滤饼用四氯化碳洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。于氮气保护下，向该溶液中滴加含被脒基取代的吡啶(II)(W如上文所述)的四氯化碳溶液，滴加完毕，反应，然后缓慢滴加甲醇，搅拌。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇和丙酮重结晶，抽滤，干燥，即得中间体。步骤2:本发明化合物的粗制品的制备于反应瓶中，加入步骤一中所制得的中间体，加入二氯甲烷，低温滴加三乙胺调pH值，搅拌至全部溶解。然后加入7位侧链的活性酯(III)(R1、R2、Z如上文所述)，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7左右。反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色胶状物，即得本发明化合物的粗制品。步骤3:本发明化合物的粗制品的精制将步骤2中制得的本发明化合物的粗制品投入干燥的反应瓶中，加入乙腈，降温，然后加入无水甲酸，搅拌反应，然后滴加浓硫酸，反应15小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH值，然后加入丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈重结晶，即得本发明化合物的精制品。上文所述的被脒基取代的吡啶包括2-脒基吡啶，3-脒基吡啶，4-脒基吡啶等。上文所述的7位侧链的活性酯包括(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-萄-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻哇)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(2)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(3-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂，碱土金属包括钡、钙、镁、锌。本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧垸基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰氧基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级垸氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g5g的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，优选0.05、0.1、0.125、0.2、0.25、0.5、1、2g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸櫞酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还提供了新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧和厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本发明新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；(2)本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性均有较好的抗菌活性，并具有较低的耐药性；(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性供试菌种均为临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎链球菌13株、粪肠球菌18株；革兰阴性菌大肠杆菌15株、奇异变形杆菌15株、肺炎克雷伯菌15株、阴沟肠杆菌10株、流感嗜血杆菌15株、产气荚膜梭菌10株；供试品化合物118:自制，制备方法详见实施例；头孢他啶市购。实验方法琼脂稀释法。实验结果及结论结果见表l。由表1可见，本发明化合物118对所有供试菌株均有很好的抑菌作用，表明本发明化合物对抗革兰氏阳性、阴性菌均具有较好的抗菌活性，对临床分离MRSA、MSSA也有较好的抗菌活性，具有抗菌谱广、抗的优点，为具有很好的临床应用潜力的抗生素。表l本发明化合物的体外抗菌作用_MIC卯(mg/L)实验结论从表1可以看出，与头孢他啶相比，本发明化合物118对所有供试菌种的MIC9o值均明显较低，表明本发明化合物118对供试菌种的抑菌作用比头孢他啶好。表明本发明的新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例1(6R，7RV7-f2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)l乙酰胺基l-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物1)的制备步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在干燥的反应瓶中，加入四氯化碳100ml，于氮气保护下，加入(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)6.8g(25mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)5.9ml(28mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至室温。氮气保护下，滴入TMSI4.3ml(3Ommo1)，室温下剧烈搅拌反应4h，冰水浴冷却至0'C，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用四氯化碳洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。于(TC下于氮气保护下，向该溶液中滴加含3g(25mmo1)2-脒基吡啶(CAS:51285-26-8)的50ml四氯化碳溶液，滴加完毕，于05'C反应2h，然后缓慢滴加甲醇25ml，05。C搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇丙酮(1:4)重结晶，抽滤，千燥，得(6R,7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的浅黄色结晶4.6g，收率为54.8%。步骤2(611,711)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备于反应瓶中，加入(6R,7R)-7-氨基-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐4.5gU3.5mmo1)，加入二氯甲烷80ml，-20'C以下滴加三乙胺至pH6.57.2，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯7.8g(16.2mmo1)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7左右。反应完毕后过滤，加入30ml水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色胶状物，即(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品投入100ml干燥的反应瓶中，加入30ml的乙腈，降温至0'C，5ml的无水甲酸，在0。C搅拌反应2小时，然后滴力口2ml的98Q/o的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用10ml乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH6.5-7.0，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇乙腈(5:1)重结晶，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的精制品5.5g，收率为69.8%。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):实测值C:46.86%,H:4.28%,N:8,86%，S:10.97%理论值C:46.93%,H:4.11%，N:19.04%,S:10.90%实施例2(6R,7RV7-『l2-f2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-f异丙氧亚氨基-2-羧酸)l乙酰胺基l-3-"-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环『4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制备参照实施例l，投4-脒基吡啶13.3g(lOOmmol)(CAS:6345-27-3)。最终得到产物(611,71^)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐5.8g。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):实测值C:46.81%，H:4.31%，N:18.89%，S:10.98%理论值C:46.93%，H:4.11%，N:19.04%,S:10.90%实施例3f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸、l乙酰胺基1-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的制备参照实施例1，投3-脒基吡啶13.3g(lOOmmol)(CAS:7356-60-7)。最终得到产物(611，711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐5.6g。MS(ISP):589.12(M+H)+分子量588.62元素分析(C23H24N807S2):实测值C:46.95%，H:4.30%,N:18.95%，S:10.92%理论值C:46.93%，H:4.11%，N:19.04%，S:10.90%参照以上制备方法，还可以制备出下列化合物1、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-萄亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)2、(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)^-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物5)3、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物6)4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物7)5、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)《-2-甲氧肟基乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物8)6、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物9)7、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物10)8、(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物11)9、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基_8-氧代_5_硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物12)10、(6民711)-7-[|>(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物13)11、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物14)12、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物15)13、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物16)14、(6R,7R)-7-[[2-0氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-卜基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-卜氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物17)15、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-I-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物18)实施例4本发明化合物无菌粉针的制备1、处方-处方L处方2:处方3:处方4:化合物118或其衍生物中的任意--种250g(以化合物计)共制备1000支化合物118或其衍生物中的任意--种500g(以化合物计)共制备1000支化合物118或其衍生物中的任意--种1000g(以化合物计)共制备1000支化合物r18或其衍生物中的任意--种2000g(以化合物计)共制备1000支2、制备工艺(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装j(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例5本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:化合物118或其衍生物中的任意一种预胶化淀粉低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶硬脂酸镁羧甲淀粉钠250g(以化合物计)50g40g40g4.0g4.0g2.0g处方2:共制备化合物118或其衍生物中的任意一种预胶化淀粉低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶硬脂酸镁羧甲淀粉钠1000片500g(以化合物计)50g40g40g4.0g4.0g2.0g共制备1000片2、制备工艺将原料粉碎过IOO目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物118或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中R1表示氢原子或氨基保护基；R2表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，或被C1-2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基；R3表示被低级烷基取代或未被取代的脒基；Z表示N或C-R4，R4表示氢原子或卤素原子。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，R1表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；R2表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；R3表示脒基；Z表示N或CH。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中R1表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；R2表示氢原子，甲基、乙基、乙酸基、异丙酸基、异丁酸基、氟代甲基或氟代乙基；R3表示脒基；Z表示N或CH。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物:其中R1表示氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；R2表示氢原子，甲基、乙基、乙酸基、异丙酸基或异丁酸基；R3表示脒基；Z表示N或CH。5、如权利要求4所述的化合物，为(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-1-萄亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-U-噻唑-4-基)-ZC氧肟基]乙酰胺基]-3-(l脒基吡啶小基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R,:7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8曙氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；或(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(3-脒基吡啶-l-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物。6、如权利要求15任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。7、如权利要求15任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧垸基酯，垸氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧垸基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯酯。8、权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。9、如权利要求8所述的药物组合物，含有权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物0.01g5g活性成分。10、如权利要求1~5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，其中R¹、R²、R³和Z如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。文档编号C07D501/46GK101343281SQ20081009256公开日2009年1月14日申请日期2008年4月18日优先权日2007年4月20日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司