叶酸的白蛋白-结合实体缀合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的三官能叶酸-缀合物，包含叶酸部分、白蛋白结合剂和基于放射性核素的治疗或诊断部分，以及其药物组合物、其制备方法及其在诊断和治疗医学应用比如诊断核成像和放射性核素治疗中的用途。
【专利说明】叶酸的白蛋白-结合实体缀合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的三官能叶酸-缀合物，包括叶酸部分(folate)、白蛋白结合剂和基于放射性核素的治疗或诊断部分，以及其药物组合物、其制备方法及其在诊断和治疗医学应用比如诊断核成像和放射性核素治疗中的用途。
【背景技术】
[0002]用于递送诊断或治疗剂的细胞特异性靶向是一个广泛研究的领域，并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应用的发展。特别地，在核医学操作和治疗的领域中，其应用以发射Y-射线或P或a-粒子或俄歇电子为特征的放射性同位素，需要这些放射性化合物在靶向的细胞或组织中的选择性定位，以实现用于特异性组织的显像的高信号强度和特异性(Y-或正电子发射)、评价疾病和/或监测治疗性治疗的作用，或者通过粒子辐射((6-或a -辐射)实现高辐射剂量，以用于给特定患病部位递送充足剂量，而防止对健康组织的损伤。
[0003]叶酸受体(FR)是一种高度亲和性的膜相关蛋白，其在健康细胞中显示出有限的表达，但在多种特定细胞类型中过表达，比如上皮性肿瘤(例如卵巢、子宫内膜、乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽)和活化(而不是休眠的)巨噬细胞，其参与炎症和自身免疫疾病。这导致使用叶酸及其衍生物作为靶向剂以将治疗剂和/或诊断剂递送至这些特定细胞群，从而相对于正常细胞，在这些特定细胞中获得选择性浓缩的药物和/或诊断剂。这样的叶酸-缀合物包括叶酸(folate)放射性药物(Leamon和Low, Drug Discov.Today2001 ；6:44-51 ;Ke等人，Adv Drug Deliv Rev2004, 1143-1160, Miiller and Schibli, J Nucl Med2011 ；52:l-4 ；Muller , Curr Pharm Design2012 ； 18:1058-1083),化疗剂的叶酸-缀合物(Leamon 和 Reddy, Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1127-41 ；Leamon 等人,BioconjugateChem.2005 ; 16:803-11 ；Vlahov 等人 Bioconjug Chem2012 ；in press)、蛋白和蛋白毒素的叶酸-缀合物(Ward 等人，? J.Drug Target.2000 ；8:119-23 ；Leamon 等人，J.Biol.Chem.1993 ；268:24847-54 ；Leamon 和 Low, J.Drug Target.1994 ；2:101-12)、反义寡聚核苷酸的叶酸-缀合物(Li 等人,Pharm.Res.1998 ；15:1540-45 ；Zhao 和 Lee, Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1193-204)、脂质体的叶酸-缀合物(Lee 和 Low, Biochim.Biophys.Acta-Biomembr.1995 ; 1233:134-44) ;Gabizon 等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1177-92)、半抗原分子的叶酸-缀合物(Paulos 等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1205-17) ；MRI 造影剂的叶酸-缀合物(Konda 等人,Magn.Reson.Mat.Phys.Biol.Med.2001 ；12:104-13)等。
[0004]已知的叶酸放射性药物包括例如含有1251-标记的组胺的缀合物(US4，136，159)、含小金属-螯合物比如去铁胺(deferoxamine)的缀合物(US5, 688，488)、无环或环状聚氨基羧酸酯(例如 DTPA, DTPA-BMA, DOTA 和 D03A ；US6, 221，334，Fani 等人 Eur J Nucl MedMol Imaging2011; 38:108-119 ;Miiller 等人 Nucl Med Biol2011 ;38:715_723)、二氨基硫酉享(US5, 919，934)、6_hydrazinonicotinamido-酉先餅基(hydrazido) (Shuang Liu, Topicsin Current Chemistry, vol252 (2005), Springer Berlin/Heidelberg)、和乙烯二半胱氨酸(US7，067，111)和小肽类(US7，128，893)。
[0005]然而，仍然需要可替代的、高度选择性放射性核素缀合物，其可以容易地被合成，并且显示出最佳的靶组织(即肿瘤细胞、活化巨噬细胞等)与非靶组织的比例，且通过肾脏清除，用作允许早期检测和治疗肿瘤细胞、活化巨噬细胞(及显示出高FR表达、还未鉴定的其它靶细胞)的高度选择性和非侵入性方法的肿瘤成像剂。
[0006] 申请人:现已发现新的三官能叶酸-缀合物，其能够克服已知缀合物的缺点且显示出一些优点比如稳定的络合物形成、改善的生物分布和增加的靶组织吸收而满足当前需要。这些新的三官能叶酸-缀合物包括叶酸、白蛋白结合剂和基于放射性核素的治疗部分或诊断部分，例如适用于诊断成像或放疗应用的部分。
【发明内容】
[0007]在第一个方面，本发明涉及新的三官能叶酸-缀合物，其包括叶酸部分、白蛋白结合剂和基于放射性核素的治疗或诊断部分(下文也称为本发明的化合物)。
[0008]在一个特定实施方案中，新的叶酸缀合物为式I的化合物，
[0009]
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[0010]其中
[0011]Z为蝶酸酯基(pteroate)或其衍生物，
[0012]Lp L4彼此独立地为共价键或直链或支链的C(1-S)烷基，其为未取代的或被至少一个CN、Hal、0R'、NHR'、⑶2R'或勵2所取代，其中f代表H或C(l_8)烷基，
[0013]L2为共价键或连接基，比如直链或支链的C(1-S)烷基，其为未取代的或被至少一个0R’、NHR’或C02R’所取代，并且其中一个或多个不相邻的CH2基团可以独立地被选自下述的基团替代:-0_、-CO-、-C0-0-, -0-C0-, -NR’ -、-NR’ -CO-、-CO-NR'，其中 R'代表 H 或C (1-8)烷基，
[0014]L3为共价键或连接基，比如直链或支链的C(1-S)烷基，其为未取代的或被至少一个CN、Hal、OR'、NHR'、CO2R'或NO2所取代，并且其中一个或多个不相邻的CH2基团可以独立地被选自下述的基团替代:-0-、-CO-、-C0-0-、-0-C0-、-NR’ -、-NR’ -CO-,-CO-NR' -,-NR’ -C0-0-、-0-C0-NR，-、-NR，-CO-NR' -,-CH=CH-,-C = C-、-0_C0-0-、-S-R，-,-SO3R'-和五元氮杂杂环，其中R'代表H或C(l-8)烷基，
[0015]Y:、Y3彼此独立地为O、N或S，
[0016]Ap A2、A3彼此独立地为H、封端基团或白蛋白结合剂，
[0017]M为基于放射性核素的治疗或诊断部分，[0018]m1、m2彼此独立地为0、1、2或3，
[0019]条件是Ap AjPA3的至少一个、优选一个是白蛋白结合剂。
[0020]优选地，本发明涉及式II的化合物
[0021]
【权利要求】
1.式I的化合物，
2.根据权利要求1的化合物，具有式II
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述白蛋白结合剂是具有12-40个碳原子和远端酸性基团的直链或支链的亲脂性基团，比如式III的化合物
4.根据任一项前述权利要求的化合物，具有式IVa、IVb和IVc
5.根据权利要求4的化合物，其中所述酸性基团为能够电离提供氢离子给碱以形成盐的基团，优选地选自一C00H、-SO3H, -SO2H, 一NR' SO3H, 一P (0) (OH) 2，其中 R'代表 H或C (1-8)烷基。
6.根据权利要求..的化合物，其中S1和S2彼此独立地为单键或选自直链或支链的C(1-S)烷基的间隔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可以独立地被下述基团代替:-0-、-CO-、-coo-、-NR’ -、-NR’ -CO-、-CO-NR' -、-CH=CH-,其中 R'代表 H 或 C (1-8)烷基。
7.根据任一项前述权利要求的化合物，其中IH1为2和m2为0,或者其中Hi1为0和m2为2。
8.根据任一项前述权利要求的化合物，其中M为基于放射性核素的治疗或诊断部分M1或M2，其中M1为螯合金属放射性核素，M2S任选地与辅基结合的Y-或正电子-发射非金属放射性核素。
9.根据任一项前述权利要求的化合物，条件是，当A2为白蛋白结合剂时，M为螯合金属放射性核素M1。
10.根据任一项前述权利要求的化合物，其中成像部分M为包括金属放射性核素和金属螯合剂的螯合金属放射性核素Mp
11.根据权利要求9的化合物，其中所述金属放射性核素选自99Tc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr, 167Tm, 141Ce, 111In, 168Yb, 175Yb,140La,90Y,88Y, 153Sm, 166Ho, 165Dy, 166Dy,62Cu,64Cu,67Cu,97Ru,103Ru,186Re,188Re, 203Pb,211Bi,212Bi,213Bi,214Bi,105Rh,109Pd,117mSn,149Pm^161Tb,177Lu,198Au 和199Au。
12.根据权利要求9的化合物，其中所述金属螯合剂选自二齿、三齿、或四齿、直链、三足(tripodal)或大环配体,优选直链或大环聚氨基羧酸酯螯合剂，比如DTPA、DOTA、D03A、HP-D03A、EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM、MECAM,更优选大环聚氨基羧酸酯。
13.根据任一项前述权利要求的化合物，其中所述成像部分M为Y-或正电子-发射非金属放射性核素 M2，选自 11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、1231、1241、131I，任选地与辅基结合o
14.根据任一项前述权利要求的化合物，其中L1为共价键或直链或支链的C(1-6)烷基。
15.根据权利要求4至14中任一项的化合物，其中L2为共价键或直链或支链的C(1-6)烷基。
16.根据权利要求3至14中任一项的化合物，其中Y2为0和/或Y2'为N。
17.根据任一项前述权利要求的化合物，其中Y1为0或N，和/或Y3为N。
18.根据任一项前述权利要求的化合物，其中L3S直链或支链的C(1-8)烷基，其为未取代的或被至少一个Hal、OR'、NHR'或CO2R'取代，并且其中一个或多个不相邻的CH2基团可以独立地被选自下述的基团替代:-0-、-C0-、-C0-0-、-NR' -、-NR' -CO-，和选自三唑基或四唑基的五-元氮杂杂环，其中R'代表H或C(1-S)烷基。
19.根据任一项前述权利要求的化合物，其中L3为基团L3，，其为直链或支链的C(1-8)烷基，其为未取代的或被至少一个Hal、OR'、NHR'或CO2R'取代，并且其中一个或多个不相邻的CH2基团可以独立地被选自下述的基团替代:-0-、-CO-、-C0-0-、-NR' -、-NR' -CO-，或L3为式(a)、(b)或(c)的基团，
20.根据任一项前述权利要求的化合物，具有式VI a-e
21.根据任一项前述权利要求的化合物，具有式VII a-e
22.根据任一项前述权利要求的化合物，具有式VIII a-e
23.根据权利要求2至22中任一项的化合物，其中R3SH、C(1-12)烷基或-CO-C (1_8)烷基。
24.根据权利要求2至23中任一项的化合物，其中R4为H、亚硝基、-O-C(1-8)烷基或-CO-C (1-8)烷基。
25.根据权利要求2至24中任一项的化合物，其中R1和R2彼此独立地为H、C(l_12)烷基、-0R5、-NHR5，其中R5为H、C (1-12)烷基、C (2-12)链烯基或C(2_12)炔基。
26.药物组合物，包含至少一种根据任一项前述权利要求的化合物。
27.根据权利要求1至25中任一项的化合物用于体外或体内对表达叶酸-受体的细胞或细胞群进行诊断成像的用途。
28.根据权利要求1至25中任一项的化合物方便有效地施用至需要的受试者用于诊断成像的用途。
29.用于表达叶酸-受体的细胞或细胞群的诊断成像的方法，所述方法包括施用诊断成像量的至少一种根据权利要求1至25中任一项的化合物的步骤，以及获得所述细胞或细胞群的诊断图像的步骤。
30.根据权利要求29的方法，其中体外或体内对表达叶酸-受体的细胞或细胞群进行诊断成像。
31.用于体外检测组织样品中表达叶酸受体的细胞的方法，其包括使所述组织样品与有效量的根据权利要求1至25的任一项的化合物接触并且达到足够的时间和条件，使结合发生并通过PET成像检测此结合。
32.诊断成像或监测受试者的方法，包括如下步骤:(i)施用诊断成像量的至少一种根据权利要求1到25的任一项的化合物，和(ii)使用PET通过检测来自所述至少一种化合物的信号进行诊断成像。
33.监测受试者中癌症治疗的方法，包括如下步骤:(i)施用给有此需要的受试者诊断成像量的至少一种根据权利要求1至25的任一项的化合物与治疗活性剂的组合，和(ii)使用PET通过检测来自所述至少一种化合物的信号进行诊断成像，以跟踪观察癌症治疗过程。
34.权利要求32或33方法，与癌症诊断或 治疗的任何其它方法组合使用。
【文档编号】A61P35/00GK103732595SQ201280039175
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月17日
【发明者】R·施布利, R·莫泽, C·M·穆勒, H·斯特鲁瑟斯, V·格罗恩, S·M·艾梅塔美, C·R·菲舍尔 申请人:默克及其合伙人公司