喹唑啉-2,4-二酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及抗菌的式（I）化合物及该化合物的盐<img file="DDA0000464731410000011.TIF" wi="1608" he="952" />其中，R1为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；R2为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或吡咯烷-1基；R3为H、卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或2-甲氧基羰基乙烯基或者R2与R3和与其相连的两个碳原子一同形成苯环；R4为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，R5为H、(C1-C3)烷基或环丙基，或者R4与R5一同形成-CH2CH2CH2-基团；A为二价基团-CH2-、-CH2CH2-、#-CH(OH)CH2-*、#-CH2N(R6)-*或-CH2NHCH2-，其中#表示与任选地取代的(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)甲基残基连接的点，*表示与取代的(噁唑烷酮-4-基)甲基残基连接的点；R6为H或乙酰基；Y为CH或N；以及Q为O或S。
【专利说明】喹唑啉-2, 4- 二酮衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及喹唑啉-2，4- 二酮抗菌化合物、含有该化合物的抗菌药物组合物以及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的应用。这些化合物为有效对抗多种人和动物病原的有用的抗微生物剂，所述人和动物病原尤其包括革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌及分枝杆菌。
【背景技术】
[0002]抗生素的频繁使用对微生物施加了选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学和社会经济行为通过建立病原微生物的缓慢生长条件(例如在人工关节中)以及通过支持长期宿主储库(例如在免疫损害的患者中)加剧了抗性发展的问题。
[0003]在医院环境中，数量增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌(Enterococcus spp.)以及绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginos),这些主要的感染来源变得多重耐药，因此难以治疗(如果不是不可能治疗的话):
金黄色葡萄球菌对β_内酰胺、喹诺酮类具有抗性，现在甚至对万古霉素具有抗性；
肺炎双球菌变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗性，甚至对新的大环内酯类具有抗 性；
肠球菌对喹诺酮和万古霉素具有抗性，β_内酰胺对这些菌株无效；
肠杆菌对头孢菌素和喹诺酮具有抗性；
绿脓假单胞菌对β_内酰胺和喹诺酮具有抗性。
[0004]此外,诸如肠细菌(Enterobacteriacae)和绿脓假单胞菌之类具有多重耐药性的革兰氏阴性菌株正稳定增加，在用目前使用的抗生素进行治疗的过程中选择的新出现的微生物，如不动杆菌(Acinetobacter spp.)或艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile),正成为医院环境中的实际问题。因此，在医学上亟需克服这些多重耐药细菌的新抗菌剂。
[0005]此外，引起持续感染的微生物越来越被认为是严重的慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的产生原因或辅因子。
[0006]TO2010/041219描述了式(Al)抗菌化合物
【权利要求】
1.一种式I化合物或该化合物的盐
2.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，A为二价基团-CH2-。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，A为二价基团#-CH2NH-*。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，R2和R3分别为H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，R5为甲基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，
A 为-CH2-或 #-CH2NH_* ； R1和R4中的一个独立地为卤素或(C1-C3)烷基,另一个为H,或者R1和R4分别独立地为卤素； R2和R3分别为H;以及 R5为甲基。
7.根据权利要求6所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，A 为-CH2-； R1和R4中的一个独立地为氯或甲基，另一个为H，或者R1和R4分别为氯； R2和R3分别为H;以及 R5为甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，Y为CH。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或该化合物的盐，其中，Y为N。
10.根据权利要求1所述的式I化合物或该化合物的盐，所述式I化合物选自: -3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -3-{3-[(R) -2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1-丙基-1H-喹唑啉-2，4- 二酮；
-5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -1，5- 二甲基-3- {3- [ (S) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -6-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -7-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮；-5-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； _5~ 氣-3-{3-[ (S)-2_ 氧-3-(3-氧-3，4_ _.氧-2H-批 P定并[3，2-b] [I, 4] BH嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； _5~ 氣-3-{3-[ (R)-2_ 氧-3-(3-氧-3，4_ _.氧-2H-批 P定并[3，2-b] [I, 4] Il惡嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； _8~ 氣-3-{3-[ (S)-2_ 氧-3-(3-氧-3，4_ _.氧-2H-批 P定并[3，2-b] [I, 4] BH嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； _8~ 氣-3-{3-[ (R)-2_ 氧-3-(3-氧-3，4_ _.氧-2H-批 P定并[3，2-b] [I, 4] Il惡嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； _8~ 氣-3-{3-[ (S)-2_ 氧-3-(3-氧-3，4_ _.氧-2H-批 P定并[3，2-b] [I, 4] Il惡嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -6-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑 啉-2，4- 二酮； -6-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -7-氯-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -7-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-氯-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-氯-1-甲基-3-(2-{2-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-氯-1-甲基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-氟-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -6-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -7-甲氧基-3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -8-甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基} -6-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -6，7- 二氟-3- {3-[ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[I, 4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -6,7- 二甲氧基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -5，8- 二氯-3- {3-[ (S) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[I, 4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -2-{3-[(R) -2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹唑啉-1，3-二酮； -3-{3-[(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-苯并[g]喹唑啉-2，4- 二酮； -1-环丙基 _6，7- 二氟-8-甲氧基-3-{3-[ (S)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[I, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -2-{3-[(S) -2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基} _6，7- 二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹唑啉-1，3- 二酮； -2-{3-[(S) -2-氧- 3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹唑啉-1，3-二酮； -7-溴-1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -1-甲基-3-{3-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙基} -7-乙烯基-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -3-{4-[2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮; -3- {2-羟基-4- [ (S) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -3- {(R) -2-羟基-4- [ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丁基}-1_甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -1-甲基-3-{4-[(R) -2-氧-3-(3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -1-甲基-3-{4-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -3- (2- {[ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -3- (2- {[ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -1-甲基-3- (2- {[ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；-1-甲基-3-(2-{[ (R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -1,5- 二甲基-3-(2-{[ (R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； _1，5- 二甲基-3- (2- {[⑶ _2_ 氧-3- (3-氧-3，4- 二氧-2H-批P定并[3，2~b] [I, 4] BH嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -5-甲基-3-(2-{[ (R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -8-甲基-3-(2-{[ (R)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -8-氯-1-甲基-3-(2-{[ (R)-2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -8-氯-1-甲基-3-(2-{[ (S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4- 二酮； -(E) -3-[1-甲基-2，4- 二氧-3-(2-{2-[2-氧-3-(3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基氨基}_乙基)_1，2，3,4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯； -8-氯-3-(2-{[ (R)-2 -氧-3-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； -(E) -3-[1-甲基-2，4- 二氧-3- (2- {[ (S) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[I, 4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-基]-丙烯酸甲基酯； -2- (2- {[ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_乙基)_6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，Ι-1j]喹唑啉-1，3-二酮；-2-(2-{[ (S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，l_ij]喹唑啉-1，3-二酮；-N-[2-(1-甲基-2,4- 二氧-1,4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-乙基]-N- [ (R) -2-氧-3- (3-氧-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺； -8-氯-1-甲基-3-(2-{[ (S)-2-氧-3-(3-氧-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1H-喹唑啉-2，4- 二酮。
11.作为药物的权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物含有作为有效成分的权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染。
14.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，所述化合物或药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，所述细菌感染选自:呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹内感染、肠胃感染、艰难梭状芽孢杆菌感染、尿道感染、性传播感染、外来物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼感染、肺结核和热带病。
15.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，所述化合物或药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，所述细菌感染选自:呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎和菌血症 。
【文档编号】A61P33/02GK103732593SQ201280039106
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月11日
【发明者】克里斯蒂安·哈伯舒兰, 吉恩-菲利普·苏里维特, 格奥尔格·鲁埃迪, 卡尼拉·阻姆布赖恩艾科琳 申请人:埃科特莱茵药品有限公司