吡啶并嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式I的化合物为RON的抑制剂，并可用于治疗癌症，其中Het、R3和R4具有在权利要求1中表明的含义。
【专利说明】吡啶并嘧啶衍生物
[0001]发明背景
本发明具有以下的目的:发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些新化合物。
[0002]本发明涉及能够抑制一种或多种激酶的吡啶并嘧啶化合物。化合物在治疗各种病症方面发现具有用途，包括癌症、败血性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和/或神经退行性疾病例如阿尔茨海默病。
[0003]本发明涉及化合物和化合物的用途，其中通过激酶，特别是受体酪氨酸激酶抑制、调整和/或调节信号转导，此外涉及包含这些化合物的药用组合物，和涉及化合物用于治疗激酶引起的疾病的用途。
[0004]因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，它们是用于治疗性干预各种疾病状态的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期调控和血管生成，为与以下许多疾病状态有关的细胞过程:例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成和与之相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。
[0005]特别是，本发明涉及其中通过RON (recepteur d’origine nantais)抑制、调整和/或调节信号转导起作用的化合物和化合物的用途。
[0006]通过其影响细胞调节的主要机制之一为通过细胞外信号的跨膜转导，这反过来又调节细胞内的生化途径。蛋白磷酸化代表细胞内信号自分子到分子传播，最终导致细胞反应的一个过程。这些信号转导级联被高度调节并经常重叠，如同自许多蛋白激酶及磷酸酶的存在那样很明显。蛋白的磷酸化主要发生于丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，并且因此蛋白激酶已根据其磷酸化位点的特异性进行分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为在细胞内磷酸化是这样普遍存在的过程，并且因为细胞表型很大程度上受到这些通路活性的影响，目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常激活或功能性突变。因此，相当大的关注已致力于表征这些蛋白和能够调节其活性的化合物(综述参见:Weinstein_Oppenheimer 等，Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。
[0007]由蛋白激酶引起的疾病特征在于这种蛋白激酶的异常活性或过度活性。异常活性涉及:(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞内表达；(2)激酶表达增加，这导致不期望的细胞增殖，例如癌症；(3)激酶活性增加，这导致不期望的细胞增殖，例如癌症，和/或相应的蛋白激酶的过度活性。过度活性涉及编码某些蛋白激酶的基因扩增，或者产生可能与细胞增殖疾病相关的活性水平(即细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随着激酶水平增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度也可受到该激酶的一组结合蛋白的存在或不存在的影响。
[0008]S.Raeppel 等在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010)2745-2749中作为潜在的抗癌疗法描述了有效的RON受体酪氨酸激酶抑制剂，其对密切相关的c-Met具有残留活性或对RON和c-Met具有有效的双重抑制活性，例如#-(3-氟-4-(2-取代的-噻吩并[3，2-幻吡啶-7-氧)苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1"-吡唑-4-甲酰胺。
[0009]英克隆系统公司(ImClone Systems)(目前为礼来公司(Eli Lilly & C0.)的部门)开发了 MC-41A10，一种人IgGl单克隆抗体，其高亲和性地结合于人RON RTK (受体酪氨酸激酶)，并阻断MSP (巨噬细胞刺激蛋白)配体结合(J.M.0’ Toole等，Cancer Res.2006，66，9162)。MC-41A10在几种人异种移植肿瘤模型包括结肠、肺和胰腺癌模型中抑制肿瘤生长达50-60%。
[0010]也已经描述了 RON的小分子抑制剂。这些化学实体抑制RON和密切相关的C-Met激酶两者。c-Met发现在大量的不同癌症中被激活，并且靶向Met/RON的小分子抑制剂目前在患有实体肿瘤的患者处于临床评价中:
(a)最近的综述参见:P.C.Ma, G.Maulik, J.Christensen 和 R.Salgia, CancerMetastasis Rev.22 (2003),第 309 页。
[0011](b) C.ff.Birchmeier, ff.Birchmeier, E.Gherardi 和 G.F.Vande Woude,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4 (2003)，第 915 页。
[0012](c) J.G.Christensen, J.Burrows和 R.Salgia, Cancer Lett.225 (2005),
第I页。
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[0022]例如，Amgen公开了 c_Met/R0N的有效的小分子双重抑制剂:`
J.Zhang 等，Cancer Res.2008, 68, 6680;
L.Liu 等，J.Med.Chem.2008，51，3688。
[0023]这种具有1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5_甲基-3-氧代-2-苯基-2，3_ 二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺头基的基于喹啉的化合物抑制Met和RON酶两者，并且证实在小鼠的结肠直肠异种移植模型中具有抗肿瘤活性。
【权利要求】
1.式I的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物:
2.权利要求1的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其中
Het 表示 1-R1-S-R2-LY-吡唑-4-基。
3.权利要求1或2的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其中 Ar1表示苯基。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其中 Ar2表示苯基，其为未取代的或者被OH和/或OA单取代或二取代。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其中 A表示具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，其中I或2个不相邻的CH和/或CH2基团可被N和/或O原子置换和/或另外1-7个H原子可被F置换。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其中
7.权利要求1的化合物，及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，所述化合物选自:
8.用于制备权利要求1-7的式I化合物及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于 a)式II的化合物 Het-CO-L II 其中Het具有在权利要求1中表明的含义，和 L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能团修饰的OH基团， 与式III的化合物反应
9.药物，所述药物包含权利要求1-7的至少一种式I化合物和/或其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，以及任选地包含赋形剂和/或助剂。
10.权利要求1-7的化合物及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物,用于治疗癌症、败血性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和/或神经退行性疾病。
11.权利要求1-7的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，用于治疗肿瘤，其中治疗有效量的式I化合物与选自以下的化合物联合给予:1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7) HMG-CoA还原酶抑制剂，8) HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
12.权利要求1-7的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，用于治疗肿瘤，其中治疗有效量的式I化合物与放射疗法和选自以下的化合物联合给予:1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7) HMG-CoA还原酶抑制剂，8) HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
【文档编号】A61P35/00GK103717600SQ201280039051
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年6月15日 优先权日:2011年8月10日
【发明者】W.施泰勒, O.沙特, C.克尼尔, M.弗里泽-哈米姆, B.R.胡克, A.古托波洛斯, N.布鲁格 申请人:默克专利股份公司