专利名称：口腔崩解固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含由包衣层包衣的微粒的口腔崩解固体制剂，所述包衣层包含提 供具有断裂伸长率(elongation at break)为约100 约700%的流延膜(casting film)的聚合 物，以控制释放药物活性成分。此外，本发明涉及抑制显示出药物活性成分的控制释放 的微粒破裂的方法，所述微粒包含在通过将所述微粒和添加剂进行压片而获得的口腔崩 解片剂中，该方法包含在片剂的制备中，用包含聚合物的包衣层包衣所述微粒，所述聚 合物提供具有断裂时的伸长率为约100 约700%的流延膜。
背景技术：
随着人口老龄化和他们在生活环境方面的变化，希望研发一种不需要水而可给 药、保持使用方便的口腔崩解固体制剂，所述制剂的特征在于其为片剂，并可不需要水 而容易地、在任何时候和任何地方按需进行给药。当药物活性成分具有苦味时，为了药物顺应性(compliance)而优选通过包衣来 掩盖所述苦味。当所述药物活性成分容易被酸分解时，则需要对所述成分进行包衣以防 止胃酸导致的分解，并确保充分输送到肠部。为了解决这些问题，通常使用包衣片剂、
胶囊等。为了满足这些要求，传统地研发了包含经包衣的微粒的片剂。例如， JP-A-6-502194(USP 5,464,632)公开了包含药物活性成分的快速崩解的复方片剂，所述 药物活性成分为经包衣的微粒等形式。此外，JP-A-2000-281564和JP-A-2000-103731 公开了包含经包衣的微粒的口腔崩解片剂。然而，在包含经包衣的包衣层微粒等的固体制剂如片剂的制备中，如微粒等的 包衣层等的部分破裂所证实的，微粒在压片期间可能破裂，从而导致降低了对前述苦 味、耐酸性等的掩盖效果这样的问题。专利文献1 JP-A-6-502194专利文献2 JP-A-2000-281564专利文献3 JP-A-2000-10373
发明内容
发明要解决的问题本发明旨在提供一种包含显示出药物活性成分的控制释放的微粒的口腔崩解固 体制剂(片剂等)，其能够在所述口腔崩解固体制剂制备中的压片期间，通过抑制所述微 粒的破裂而容易地控制如微粒的崩解性能、药物活性成分的溶解性能等性能。解决问题的方法 本发明人等发现在口腔崩解固体制剂如片剂等中，该口腔崩解固体制剂通过将 显示出药物活性成分的控制释放的微粒和添加剂进行压片而制得，可通过用包含聚合物 的包衣层包衣微粒来减少压片期间的所述微粒的破裂，所述聚合物提供具有断裂时的伸 长率为约100% 约700%的流延膜，从而完成了本发明。
因此，本 发明提供了如下。[1] 口腔崩解固体制剂，其包含显示出药物活性成分的控制释放的微粒，其具有 包含聚合物的包衣层，所述聚合物提供具有断裂时的伸长率为约100% 约700%的流延膜。[2][1]所述的制剂，其还包含增塑剂，其中所述聚合物为肠溶性聚合物。[3][1]所述的制剂，其中所述微粒由包含聚合物的包衣层包衣包含药物活性成分 的微粒来获得，所述聚合物提供了具有断裂时的伸长率为约100% 约700%的流延膜。[4][3]所述的制剂，其中所述包含药物活性成分的微粒为肠溶性微粒。[5][1]所述的制剂，其中所述聚合物为肠溶性聚合物。[6][3] [5]中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的包衣量为所述包含药物活 性成分的微粒的约5 约80wt%。[7][1]所述的制剂，其中所述微粒具有约500 μ m或更小的平均粒径。[8][1]所述的制剂，其中所述包衣层形成在所述微粒的最外层。[9][1]所述的制剂，其在所述微粒的最外层上还包含包衣层，所述包衣层包含水
溶性糖醇。[10][2]所述的制剂，其中所述增塑剂的含量为所述聚合物固体成分重量的约1 约 20wt%。[11][2]所述的制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。[12][4]所述的制剂，其中所述包含药物活性成分的肠溶性微粒为pH依赖型控制 释放微粒。[13][12]所述的制剂，其中所述pH依赖型控制释放微粒由控制释放膜包衣包含 药物活性成分的核粒来获得。[14][13]所述的制剂，其中所述控制释放膜包含在pH 6.0以上且pH7.5以下溶解 的聚合物物质。[15][13]所述的制剂，其中所述核粒还包含碱性无机盐。[16][13]或[14]所述的制剂，其中隔着(via)在所述核粒上形成的中间包衣层而 形成所述控制释放膜。[17][14]所述的制剂，其中所述聚合物物质包含选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸 酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和虫胶中的一种或多种 的混合物。[18][16]所述的制剂，其中所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒的 约30 约100wt%o[19][16]所述的制剂，其中所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒的 约50 约100wt%o[20][1]所述的制剂，其中所述药物活性成分对酸不稳定。[21][20]所述的制剂，其中所述对酸不稳定的药物活性成分为质子泵抑制剂 (PPI)。
[22][21]所述的制剂，其中所述PPI为兰索拉唑或其旋光体或它们的盐。[23] 口腔崩解固体制剂，其包含(1)显示出药物活性成分的控制释放的微粒A，和(2)具有与(1)所述的微粒的药物活性成分释放速度不同的药物活性成分释放速 度的微粒B，所述口腔崩解固体制剂具有包含聚合物的包衣层，所述聚合物提供具有断裂时 的伸长率为约100% 约700%的流延膜。[24][23]所述的制剂，其中所述微粒A的药物活性成分与所述微粒B的药物活性 成分是相同的。[25][23]所述的制剂，其中所述微粒B具有约500 μ m或更小的平均粒径。[26][23]所述的制剂，其中所述微粒B为在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解的肠溶
性微粒。[27][23]所述的制剂，其中所述微粒B由包含肠溶性聚合物的包衣层包衣，所述 肠溶性聚合物在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解。[28][26]所述的制剂，其中所述肠溶性微粒包含选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸 酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲基乙基纤维素和虫胶 中的一种或多种含水肠溶性聚合物基料(base)。[29][24]所述的制剂，其中所述微粒B为pH依赖型控制释放微粒，其由包含聚 合物物质的控制释放膜包衣所述包含药物活性成分的核粒来获得，所述聚合物物质在pH 6.0以上且pH 7.5以下溶解，其中隔着在所述核粒上形成的中间包衣层而形成所述控制释 放膜，以及所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒的约10 约70wt%。[30][24]所述的制剂，其中所述微粒A和所述微粒B包含的药物活性成分的重量 比为1 10 10 1。[31][23]所述的制剂，其还包含添加剂。[32][31]所述的制剂，其中所述添加剂包含水溶性糖醇。[33][31]所述的制剂，其中所述添加剂包含崩解剂。[34][31]所述的制剂，其中相对于整个制剂，其分别包含10 所述微 粒A，10 30wt%的所述微粒B和20 80wt%的添加剂。[35][1]或[23]所述的制剂，其中所述制剂的总重量为约IOOOmg或更低。[36][1]或[23]所述的制剂，其中口腔崩解时间为约90秒或更等。[37][23]所述的制剂，其口服0.5小时后在胃中能达到的平均pH为4以上，并且 保持所述pH以上14小时或更长。[38][23]所述的制剂，其中所述药物活性成分为R-兰索拉唑或其盐，当口服 30mg该药物活性成分时，其能在约5小时以内达到最高血液药物浓度，并且维持所述最 高血液药物浓度为lOOng/mL以上约4小时或更长。 [39]抑制显示出药物活性成分的控制释放的微粒破裂的方法，其包括在将所述 微粒与添加剂进行压片而获得的口腔崩解片剂的过程中，所述方法包含在制备所述片剂 期间，用包含聚合物的包衣层包衣所述微粒，所述聚合物提供具有断裂时的伸长率为约100 约700%的 流延膜。发明的效果本发明的口腔崩解固体制剂显示出在压片期间微粒的破裂减少。因此，通过所 述包含微粒的口腔崩解固体制剂，能够控制在酸的存在下例如在胃中使所述药物活性成 分的释放达到期望的洗脱曲线(elutionprofile)，其中所述微粒包含药物活性成分，特别地 包含对酸不稳定的药物活性成分。此外，还可改善针对制剂或批次(lot)(洗脱变化)的 洗脱曲线的变化。因为本发明的口腔崩解固体制剂抑制微粒的破裂，其可以按照所期望的长时间 地控制药物活性成分的释放。因此，可保持更长时间的治疗有效浓度，减少给药次数， 且可实现小剂量的有效治疗。此外，可获得例如降低由血药浓度的缓慢升高而引起的副 作用这样的效果。因为本发明的口腔崩解固体制剂在口腔中显示出了优异的崩解性能或溶解性 能，其可以作为即使在无水的情况下高龄者和儿童也可方便服用的制剂，用来治疗或预 防多种疾病。此外，因为掺合了包含所述药物活性成分的且防止出现粉末质地的大小的 所述微粒，所述制剂在口中是顺滑的。发明的
具体实施例方式本发明涉及包含由包衣层包衣的微粒的口腔崩解固体制剂，其包含提供具有断 裂时的伸长率为约100% 约700%的流延膜的聚合物，以控制释放药物活性成分(以下 也称为本发明的制剂)。所述用于本发明的聚合物为能提供如下流延膜的聚合物，所述流延膜断裂时具 有约100 约700%的伸长率。当所述断裂时的伸长率小于约100%时，则压片期间对微粒破裂的抑制效果变得 不够充分，以及当其大于约700%时，则在施用包含所述聚合物的包衣层的步骤中，出现 了容易堵塞喷嘴、微粒容易凝聚等问题。根据JIS-K7127来测量断裂时的伸长率。S卩，在拉力试验机中拉伸(速度为 200mm/分钟)测试片(宽10mm，长150mm，厚lmm)，确定所述测试片断裂时的长度， 并通过如下公式来计算所述断裂时的伸长率断裂时的伸长率(％ ) = (L-LO)/LOX 100L0测试前的测试片长度，L:断裂时的测试片长度。在聚合物的拉伸试验中，在破裂后流延膜的伸长可部分地作为弹性应变而恢 复，之后其作为永久应变或残余应变而残留在物质中。通过施加负荷来拉伸聚合物膜， 直至所述膜由于该负荷的作用而最终破裂，从而获得了断裂时的伸长率，并将伸长的长 度表示为残余应变并以数值形式表示，其中单位为％。例如，当将负荷施加到IOOcm膜 并且所述膜在130cm时破裂，则该膜断裂时的伸长率为30%。在发明中，提供具有断裂时的伸长率为约100 约700%的流延膜的聚合物实例 包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙 烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯 化物共聚物、甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯酸2- 二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙 烯邻苯二甲酸酯、虫胶等。其更具的实例包括商业可购产品如Eudragit FS30D(甲基丙 烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物断裂时的伸长率300% (当包含 檬酸三乙酯时))、Eudragit RS100 (丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵 乙酯氯化物共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS:断裂时的伸长率250% (当包 含20_%柠檬酸三乙酯时))、Eudragit ElOO (甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基 丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 断裂时的伸长率 200%)、Eudragit NE30D(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物断裂时的伸长率 600% )等。在上述的这些物质中，优选肠溶性聚合物，和特别优选甲基丙烯酸_丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。上述聚合物可为两种或多种(优选2 3种)的组合。当多种聚合物进行混合用于本发明时，所述断裂时的伸长率是指混合聚合物的 断裂时的伸长率。包含聚合物的层可包含增塑剂。所述增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、聚乙二 醇、邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、蓖麻油等。相对于所述聚合物固体成分的重量，所述增塑剂在上述包含聚合物的膜层中的 含量为约1 约20wt%，优选约3 约15wt%，更优选约5 约12wt%。在本发明中，当将增塑剂加入到聚合物中时，所述断裂时的伸长率是指包含增 塑剂的聚合物的断裂时的伸长率。用于本发明的活性的药物活性成分可为固体、粉末、晶体、油、溶液等的任何 形式。对其药效并没有特别地限制。活性的药物活性成分的实例包括滋补剂、解热镇 痛消炎剂、精神调节剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、催眠镇静剂、抗惊厥剂、中枢神经系统 药剂、脑代谢改善剂、脑循环改善剂、抗癫痫剂、拟交感神经兴奋剂、肠胃病剂、抗酸 齐 、抗溃疡剂、止咳祛痰剂、止呕剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、抗过敏剂、口腔用 牙齿药剂、抗组胺剂、强心药、心律不齐用药剂、利尿剂、降血压剂、血管收缩药、冠 状血管扩张药、外周血管扩张药、高脂血症用药剂、利胆剂、抗生素、化学治疗剂、 糖尿病用药剂、骨质疏松症用药剂、抗风湿药、骨骼肌松弛药、激素药剂、生物碱麻 醉剂、磺胺剂、通风治疗药、血液凝固抑制剂、抗恶性肿瘤剂、阿尔茨海默氏病治疗药 等，以及可以使用选自上述成分中的一种或多种。所述滋补剂的实例包括维生素如维生素Α、维生素D、维生素E(d_a-生育酚乙 酸酯等)、维生素Bl ( 二苯甲酰硫胺、盐酸呋喃硫胺(forsultiamine hydrochloride)等)、 维生素B2(核黄素丁酸酯等)、维生素B6(盐酸吡哆醇等)、维生素C (抗坏血酸、L-抗 坏血酸钠等)和维生素B12 (羟钴胺醋酸盐(hydroxocobalamin acetate)、氰钴胺素等)，矿
物质如钙、镁和铁，蛋白质，氨基酸，低聚糖，植物制剂等。 所述解热镇痛消炎剂的实例包括阿斯匹林、扑热息痛、乙水杨胺、布洛芬、盐 酸苯海拉明、dl-顺丁烯二酸氯苯胺(chlorphenylamine maleate)、磷酸二氢可待因、那可 丁、盐酸甲基麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、咖啡因酐、沙雷肽酶(serrapeptase)、溶 菌酶氯化物、托芬那酸、甲芬那酸、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、氟芬那酸、水杨酰胺、氨基比林、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆、喷他佐辛等。所述精神调节剂的实例包括氯丙嗪、利血平等。所述抗焦虑剂的实例包括阿普唑仑、利眠宁、地西泮等。所述抗抑郁剂的实例包括丙咪嗪、盐酸马普替林、苯丙胺等。所述催眠镇静剂的实例包括艾司唑仑、硝基安定、地西泮、哌拉平、苯巴比妥钠等。所述抗惊厥剂的实例包括氢溴酸东莨菪碱、盐酸苯海拉明、盐酸罂栗碱、盐酸 美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、茶苯海明等。所述中枢神经系统药剂的实例包括胞磷胆碱等。所述脑代谢改善剂的实例包括盐酸甲氯芬酯等。所述脑循环改善剂的实例包括长春西丁等。所述抗癫痫剂的实例包括苯妥英、卡马西平等。所述拟交感神经兴奋剂的实例包括盐酸异丙肾上腺素等。所述肠胃病剂的实例包括健胃消化剂如淀粉酶、含糖胃液素、东莨菪属提取 物、纤维素酶AP3、脂肪酶AP和桂皮油(cinnamicoil)，以及用于控制肠功能的药剂如盐 酸黄连素(berberine chloride)、抗性乳杆菌属、双歧杆菌等。所述抗酸剂的实例包括碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸铝镁(magnesium aluminate metasilicate) >合成铝碳酸镁、沉淀碳酸钙、氧化镁等。所述抗溃疡剂的实例包括兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾普拉 唑(ilaprazole)、替那拉唑、法莫替丁、西米替丁、盐酸雷尼替丁等。所述止咳祛痰剂的实例包括盐酸氯派斯汀(cloperastine hydrochloride)、氢溴酸 右美沙芬、茶碱、愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、磷酸可待因等。所述止呕剂的实例包括地盐酸地芬尼多、甲氧氯普胺等。所述呼吸促进剂的实例包括酒石酸左洛啡烷(Ievallorphantartrate)等。所述支气管扩张剂的实例包括茶碱、硫酸沙丁胺醇等。所述抗过敏剂的实例包括氨来咕诺、赛曲司特等。所述口腔用牙齿药剂的实例包括土霉素、曲安奈德、盐酸氯己定、利多卡因寸。所述抗组胺剂的实例包括盐酸苯海拉明、异丙嗪、盐酸异西喷地、dl_顺丁烯二 酸氯苯胺等。所述强心药的实例包括咖啡因、地高辛等。所述心律不齐用药剂的实例包括盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔等。所述利尿剂的实例包括异山梨醇、呋赛米、噻嗪化物药剂如HCTZ等。所述降血压剂的实例包括盐酸地拉普利、卡托普利、六甲溴铵、盐酸胼屈嗪、 盐酸拉贝洛尔、盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride)、坎地沙坦西酯、甲基多巴、氯
沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦等。所述血管收缩药的实例包括盐酸去氧肾上腺素等。所述冠状血管扩张药的实例包括盐酸卡波罗孟(carbochromen hydrochloride)、吗多明、盐酸维拉帕米等。
所述外周血管扩张药的实例包括桂利嗪等。所述高脂血症用药剂包括西立伐他汀钠、辛伐他汀、普伐他汀钠等。所述利胆剂的实例包括去氢胆酸、曲匹布通等。所述抗生素的实例包括头孢菌素类抗生素如头孢氨苄、头孢克洛、阿莫西林、 盐酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、盐酸海克西替头孢替安(cefotiam hexetil hydrochloride) >头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢托仑匹伏酯、头孢特仑匹伏酯、头孢泊 肟普赛酯、盐酸头孢替安、盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)、盐酸头孢甲肟和 头孢磺啶钠，合成抗菌剂如氨苄西林、环己西林、磺苄西林钠、萘啶酸和依诺沙星，单 环-内酰胺类抗生素如卡芦莫南钠、青霉烯抗生素、碳青霉烯抗生素等。所述化学治疗剂的实例包括磺胺甲二唑、盐酸磺胺甲二唑(sulfamethizole hydrochloride)、噻唑砜等。所述糖尿病用药剂的实例包括甲苯磺丁脲、盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride) >伏格列波糖、格列本脲、曲格列酮、马来酸罗格列酮、阿卡波糖、米格
列醇、乙格列酯等。所述骨质疏松症用药剂的实例包括依普黄酮等。所述骨骼肌松弛药的实例包括美索巴莫等。所述抗风湿药的实例包括氨甲喋呤、布西拉明等。所述激素药剂的实例包括碘塞罗宁钠、地塞米松磷酸钠、泼尼松龙、奥生多 龙、乙酸亮丙瑞林等。所述生物碱麻醉剂的实例包括阿片、盐酸吗啡、吐根、盐酸羟考酮、盐酸阿片 生物碱(opium alkaloid hydrochloride)、盐酸可卡因等。所述磺胺剂的实例包括磺酰胺、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑等。所述通风治疗药的实例包括别嘌醇、秋水仙碱等。所述血液凝固抑制剂的实例包括双香豆素等。所述抗恶性肿瘤剂的实例包括5_氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素等。所述阿尔茨海默氏病治疗药的实例包括地艾地苯醌、长春西丁等。在上述活性药物成分中，优选使用抗溃疡剂。可以特别地享有本发明效果的药物活性成分为对酸不稳定的药物活性成分。所述“对酸不稳定的药物活性成分”的实例包括在酸性范围内不稳定和/或被 酸钝化的化合物，和其具体实例包括维生素化合物(维生素B12、呋喃硫胺、叶酸、维生 素A、维生素D等)、质子泵抑制剂(PPI)等。特别优选为PPI，和可以列举式⑴表示 的并具有已知抗溃疡活性的苯并咪唑化合物、其旋光体和它们的盐等。所述式⑴表示的化合物，或其旋光体或它们的盐，
权利要求
1.口腔崩解固体制剂，其包含控制释放药物活性成分的微粒，具有包含聚合物的包 衣层，所述聚合物为流延膜的断裂伸长率为约100%至约700%的聚合物。
2.权利要求1所述的制剂，其还包含增塑剂，且所述聚合物为肠溶性聚合物。
3.权利要求1所述的制剂，其中所述微粒通过包含聚合物的包衣层包衣包含药物活性 成分的微粒来获得，所述聚合物为流延膜的断裂伸长率为约100%至约700%的聚合物。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述包含药物活性成分的微粒为肠溶性微粒。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述聚合物为肠溶性聚合物。
6.权利要求3 5中任一项所述的制剂，其中聚合物的包衣量为所述包含药物活性成 分的微粒的约5至约80wt%。
7.权利要求1所述的制剂，其中所述微粒具有约500μ m或更小的平均粒径。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述包衣层形成在所述微粒的最外层。
9.权利要求1所述的制剂，其在所述微粒的最外层上进一步包含下述包衣层，该包衣 层包含水溶性的糖醇。
10.权利要求2所述的制剂，其中所述增塑剂的含量为所述聚合物固体成分重量的约 1 至约 20wt%o
11.权利要求2所述的制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
12.权利要求4所述的制剂，其中所述包含药物活性成分的肠溶性微粒为pH依赖型控 制释放微粒。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述pH依赖型控制释放微粒通过由控制释放膜包 衣包含药物活性成分的核粒来获得。
14.权利要求13所述的制剂，其中所述控制释放膜包含在pH6.0以上且pH 7.5以下 溶解的聚合物物质。
15.权利要求13所述的制剂，其中所述核粒还包含碱性无机盐。
16.权利要求13或14所述的制剂，其中隔着在所述核粒上形成的中间包衣层形成所 述控制释放膜。
17.权利要求14所述的制剂，其中所述聚合物物质包含选自羟丙甲纤维素邻苯二甲 酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和虫胶中的一种或多种 的混合物。
18.权利要求16所述的制剂，其中所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒 的约30至约100wt%o
19.权利要求16所述的制剂，其中所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒 的约50至约100wt%o
20.权利要求1所述的制剂，其中所述药物活性成分对酸不稳定。
21.权利要求20所述的制剂，其中所述对酸不稳定的药物活性成分为质子泵抑制剂。
22.权利要求21所述的制剂，其中所述质子泵抑制剂为兰索拉唑或其旋光体或它们的盐。
23.口腔崩解固体制剂，其包含(1)微粒A，其控制释放药物活性成分，以及(2)微粒B，其具有与(1)所述的微粒的药物活性成分释放速度不同的药物活性成分 释放速度，该制剂具有包含聚合物的包衣层，所述聚合物为流延膜的断裂伸长率为约100%至约 700%的聚合物。
24.权利要求23所述的制剂，其中所述微粒A的药物活性成分与所述微粒B的药物 活性成分是相同的。
25.权利要求23所述的制剂，其中所述微粒B具有约500μ m或更小的平均粒径。
26.权利要求23所述的制剂，其中所述微粒B为在pH5.0以上且pH 6.0以下溶解的 肠溶性微粒。
27.权利要求23所述的制剂，其中所述微粒B由包含肠溶性聚合物的包衣层包衣，所 述肠溶性聚合物在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解。
28.权利要求26所述的制剂，其中所述肠溶性微粒包含选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸 酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲基乙基纤维素和虫胶 中的一种或多种含水肠溶性聚合物基料。
29.权利要求24所述的制剂，其中所述微粒B为pH依赖型控制释放微粒，其通过 由包含聚合物物质的控制释放膜包衣所述包含药物活性成分的核粒来获得，所述聚合物 物质在pH 6.0以上且pH 7.5以下溶解，其中隔着在所述核粒上形成的中间包衣层而形成 所述控制释放膜，以及所述控制释放膜具有的聚合物物质含量为所述微粒的约10至约 70wt%。
30.权利要求24所述的制剂，其中所述微粒A和所述微粒B包含的药物活性成分的 重量比为1 10至10 1。
31.权利要求23所述的制剂，其还包含添加剂。
32.权利要求31所述的制剂，其中所述添加剂包含水溶性糖醇。
33.权利要求31所述的制剂，其中所述添加剂包含崩解剂。
34.权利要求31所述的制剂，其中相对于整个制剂，分别包含10至所述微 粒A，10至30wt%的所述微粒B和20至80wt%的添加剂。
35.权利要求1或23所述的制剂，其中所述制剂的总重量为约IOOOmg或更低。
36.权利要求1或23所述的制剂，其中口腔崩解时间为约90秒或更短。
37.权利要求23所述的制剂，其口服0.5小时后在胃中能达到的平均pH为4以上， 并且保持所述pH以上14小时或更长。
38.权利要求23所述的制剂，其中所述药物活性成分为R-兰索拉唑或其盐，当口服 30mg该药物活性成分时，其能在约5小时以内达到最高血液药物浓度，并且维持所述最 高血液药物浓度为lOOng/mL以上约4小时或更长。
39.抑制控制释放药物活性成分的微粒破裂的方法，其包括在将所述微粒与添加剂进 行压片而获得的口腔崩解片剂的过程中，所述方法包含在制备所述片剂期间，用包含聚 合物的包衣层包衣所述微粒，所述聚合物为流延膜的断裂伸长率为约100至约700%的聚 合物。
全文摘要
本发明提供了口腔崩解固体制剂如片剂，其通过将显示出药物活性成分控制释放的微粒和添加剂等进行压片而制得，本发明提供了包含由包衣层包衣的微粒的口腔崩解固体制剂包衣层，所述包衣层包含提供具有断裂时的伸长率为约100～约700％的流延膜的聚合物。利用所述制剂，在口腔崩解固体制剂的制备中可抑制压片期间的微粒的破裂，所述口腔崩解固体制剂包含药物活性成分的释放得到控制的微粒。
文档编号A61K9/20GK102026627SQ20098011697
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月11日
发明者仓泽卓, 大町佳宏, 渡部康子 申请人:武田药品工业株式会社