一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域。本发明涉及一种可增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法。本发明制备得到的水包油型纳米乳可以实现改善药物的水溶性，促进药物的吸收，增加药物的生物利用度。
【专利说明】
一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其 制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米 乳及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物以一定的剂型应用于临床，根据患者需要选择合适的制剂，因此，药物制剂的 临床前研究对药物的临床应用具有重要意义。多数药物治疗效果显著，但是由于其脂溶性 强，水溶性差，导致其口服吸收差，生利用度低，一定程度上限制了药物的临床应用，如吴茱 萸碱，姜黄素，环维黄杨星D，卡莫司汀等。因此需要将药物制备成一定的药物制剂，改善药 物的水溶性，促进药物的口服吸收，增加药物的生物利用度，提高药物的临床适用价值。
[0003] 水包油型纳米乳是由水、油、表面活性剂、助表面活性剂按一定比例形成的新型药 物制剂，它具有以下优点：毒性小、安全性高、制备简单，提高难溶于水药物的溶解性，提高 药物的生物利用度。环糊精是低毒、安全、有效的药用辅料，可提高药物水溶性。磷脂是生物 膜的主要成分，广泛用作药物载体，能使药物顺利通过细胞膜，促进药物吸收。
[0004] 本发明首次联合包合物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技术，制备得到明显增加 难溶性药物生物利用度的水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳，这种水包油型环糊精磷脂复 合物纳米乳较游离难溶性药物、采用单一技术制备的制剂(难溶性药物环糊精包合物、难溶 性药物磷脂复合物、难溶性药物纳米乳)具有更高的生物利用度，它的AUC(药物浓度-时间 曲线下面积）大于药物环糊精包合物、药物磷脂复合物、药物纳米乳三者的AUC简单加和， 艮P :AUC水铷_二潮簾验ttfAUCa：漏康潍i+AUCa：娜亂，表明同时采用环糊精包合 物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技术这3种技术制备的难溶性药物环糊精磷脂复合物的 水包油型纳米乳，能够显著提高难溶性药物生物利用度，为难溶性药物提供一种更好的新 型载药系统，具有重要意义。
[0005] 经查询专利及文献，尚未见同时采用环糊精包合物技术、磷脂复合物技术结合其 它制剂技术(包括纳米乳技术)制备得到制剂以增加任何药物(包括1种药物，2种药物或2种 以上的药物）的生物利用度的报道。尚未见同时采用环糊精包合技术和纳米乳技术增加任 何药物生物利用度的研究报道，当然，更未见同时采用环糊精包合物合技术、磷脂复合物技 术、纳米乳技术增加任何药物的生物利用度的研究报道。目前，仅有本研究团队的文献报道 关于同时采用2种技术可增加难溶性药物生物利用度:文献(罗见春，等.姜黄素羟丙基-β_ 环糊精磷脂复合物在大鼠体内药代动力学研究.中药材.2015，38(3): 572-5)同时采用环糊 精包合物技术和磷脂复合物技术可以提高难溶性药物的生物利用度，虽然分别采用环糊精 包合物合技术或磷脂复合物技术或纳米乳技术可增加难溶性药物的生物利用度，但目前尚 无同时采用环糊精包合物、磷脂复合物及纳米乳这3种技术制备得到的一种难溶性药物磷 脂复合物水包油型纳米乳的任何报道。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型 纳米乳及其制备方法。本发明制备得到的一种水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳改善了难 溶性药物的在水中的溶解度，促进了药物口服吸收，显著增加了难溶性药物的生物利用度。 本发明提供的水包油型羟环糊精磷脂复合物纳米乳的制备工艺简单，成本较低，制备得到 的环糊精磷脂复合物纳米乳的稳定性好，易于控制，易于工业化生产。本发明为药物制剂提 供了可供选择的新型载体，具有一定的实用价值。
[0007] 本发明提供的一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于该 制剂为含难溶性药物环糊精磷脂复合物的纳米乳：
[0008] 药物环糊精磷脂复合物包括以下各组分，其组分重量比为：
[0009] 难溶性药物0.7-8.2份
[0010] 磷脂 1.2-52.6 份
[0011] 环糊精 3.3-63.2 份
[0012] 纳米乳包括以下各组分，其组分重量比为： 难溶性药物环糊精磷脂复合物 8.1-26.2份 油相 5.2-21.5份
[0013] 表面活性剂 15.5-315份 助表面活性剂 15.5-33.5份 蒸馏水 22.6-65.8份
[0014] 本发明提供的一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳的制备方法如 下：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的药物，磷脂，环糊精，置于圆底烧 瓶中，加入有机溶剂（乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种）中，于40_60°C水浴中磁力 搅拌2_6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得难溶性药物环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米 乳的制备:取处方量的油相，表面活性剂，助表面活性剂与（1)中制备的难溶性药物环糊精 磷脂复合物在40_60°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入处方量的蒸 馏水得透明的液体，即得水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0015] 本发明所述的难溶性药物为以下（1)至(9)所列药物的一种或几种的混合物：（1) 抗肿瘤药物:姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀、小檗碱、甲氨蝶呤、青蒿素、白藜芦醇、紫杉醇、羟 喜树碱、萌芦素 B、胡椒碱、顺铂、卡铂、多柔比星、甲氨蝶呤；（2)抗心血管疾病药物:环维黄 杨星D、川芎嗪、灯盏花素、葛根素、黄芪苷、银杏酮酯、盐酸胺碘酮、吡罗昔康、硝苯地平、替 米沙坦、普罗帕酮、奎尼丁；（3)抗炎药物：白头翁、穿心莲内酯、黄芩素、布洛芬、酮替芬、奈 普生、槲皮素、木犀草素、芒果苷、吲哚美辛、塞来昔布、丙酸氯倍他索、酮替芬、齐墩果酸、水 飞蓟素、水飞蓟宾；（4)抗菌药物:厚朴酚、小檗碱、丹参酮、氟苯尼考、盐酸布替萘芬、头孢克 肟、环吡酮胺、异烟肼、利福平、啦嗪酰胺、伊曲康唑、氟哌酸、肉桂酮、氧氟沙星、左旋氧氟沙 星、司帕沙星、诺氟沙星、磺胺甲氧哒嗪、恩诺沙星、妥曲珠利；（5)降血脂药物:非诺贝特、考 来烯胺、普罗布考、吡罗昔康；（6)抗精神病药物:伊潘立酮、利培酮、奥氮平、舒必利；（7)镇 痛、镇静药物:延胡索乙素、左旋延胡索乙素；（8)抗氧化药物:维生素 E; (9)免疫抑制剂:环 孢素 A。
[0016] 因本发明涉及药物包括环维黄杨星D、姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀中的一种或几 种的混合物，内容较多，故以下内容以1种药物(吴茱萸碱、环维黄杨星D)、2种药物(复方吴 茱萸碱/姜黄素)为例来进行说明。
[0017] 以吴茱萸碱为例，用本发明制得的水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合 物纳米乳，通过大鼠口服给药后的药代动力学考察，结果表明，相对于吴茱萸碱、吴茱萸碱 羟丙基-β-环糊精磷脂复合物，水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的 药-时曲线下面积增大，最大血药浓度提高，生物利用度增大。水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的AUCo-~(药时曲线下面积)约为(7191.59±340.34)(yg/L*h)，分 别是吴茱萸碱(945.99±48.92)化8/1#〇、吴茱萸碱羟丙基-0-环糊精磷脂复合物(4〇85.86 ± 17.21) (yg/L*h)、吴茱萸碱磷脂复合物纳米乳(3424.39±47.58) (yg/L*h)、吴茱萸碱羟 丙基-β-环糊精包合物纳米乳(3120.37 ± 147.89) (yg/L*h)、吴茱萸碱磷脂复合物（2280.43 ± 13 · 69) (yg/L*h)、吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精包合物(2166 · 72 ± 25 · 06) (yg/L*h)、吴茱萸 碱纳米乳（1752.04 ±148.22) (yg/L*h)的760.95 %、443.89 %、176.01 %、210.01 %、 230.47 %、331.91 %、410.47%，另外，水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米 乳的AUC大于单一技术制剂(吴茱萸碱磷脂复合物纳米乳、吴茱萸碱环糊精包合物及吴茱萸 碱纳米乳）的AUC简单加和，即：AUC水包油酿錢礙丙基-e-环f觸si腹i^_m>AUC男媒碱磷脸创勿+ AUC^g?Hiffagt)+AUC^gii#淋乳，结果表明，同时采用3种制剂技术制备的水包油型环糊精磷脂 复合物纳米乳相对于采用1种或2种技术制备的制剂的生物利用度显著提高。
[0018] 以环维黄杨星D为例，用本发明制得的水包油型环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷 脂复合物纳米乳进行药代动力学研究，大鼠口服给药后体内药动学考察结果表明，相对于 环维黄杨星D、环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物，水包油型环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的曲线下面积增大，最大血药浓度提高，生物利用度增大。水包油 型环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳曲线下面积AUCo-c?为（6585.94 土 848 · 16) (yg/L*h)，分别是环维黄杨星D(657 · 95±82 · 93) (yg/L*h)、环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物(3016.70±476.14)化8/1#〇、环维黄杨星0磷脂复合物纳米乳（2736.31 ± 68.27) (yg/L*h)、环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精包合物纳米乳（2425.38 ± 131.89) (yg/ L*h)、环维黄杨星D磷脂复合物（1635.38± 107.34) (yg/L*h)、环维黄杨星D羟丙基-β-环糊 精包合物（1480 · 37 ± 114 · 94) (yg/L*h)、环维黄杨星D纳米乳（1204 · 38 ± 133 · 14) (yg/L*h) 的1000.98%、218.32%、240.68%、271.54%、402.72%、444.88%、546.82%，另外，水包油 型环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的AUC大于单一技术制剂(环维黄杨星D 磷脂复合物纳米乳、环维黄杨星D环糊精包合物及环维黄杨星D纳米乳）的AUC简单加和，即： AUC水??^臌猩环《§潮簾淨，结 果表明，同时采用3种制剂技术制备的水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳相对于采用1种或 2种技术制备的制剂的生物利用度显著提高。
[0019] 以姜黄素与吴茱萸碱混合物为例，用本发明制得的水包油型复方吴茱萸碱/姜黄 素羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳进行药代动力学研究，大鼠口服给药后体内药动学 考察结果表明，相对于复方吴茱萸碱/姜黄素、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β_环糊精磷脂 复合物、复方姜黄素/吴茱萸磷脂复合物纳米乳、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β_环糊精包 合物纳米乳、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物、复方姜黄素/吴茱萸磷脂复合 物及复方姜黄素/吴茱萸磷脂复合物纳米乳，水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环 糊精磷脂复合物纳米乳的曲线下面积增大，半衰期延长，峰浓度增大，在体内的生物利用度 显著增大。水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳(吴茱萸碱） 曲线下面积AUCo-~(yg/L*h)约为（13625.85 ± 192.04) (yg/L*h)，分别是复方吴茱萸碱/姜黄 素(吴茱萸碱）（1389.61±39.61)化8/1#〇、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-0-环糊精磷脂复 合物(吴茱萸碱）（3212.31 ± 88.40) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂复合物纳米乳(吴 茱萸碱）（2426.31 ± 53.17) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物纳米 乳(吴茱萸碱）（2215.38 ±79.72) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂复合物(吴茱萸碱） (1902.63±28.99) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物(吴茱萸碱） (1884.21 ±52.32) (yg/L*h)及复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂纳米乳（吴茱萸碱）（1745.82土 48.94)(yg/L*hW3980.98%、424.18%、561.59%、615.06%、716.16%、723.16%、 780.48%，其生物利用度显著提高。水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精磷脂 复合物纳米乳(姜黄素）曲线下面积AUCo-~(yg/L*h)约为(8979.73 ± 152.75) (yg/L*h)，分别 是复方吴茱萸碱/姜黄素(姜黄素）（966.34± 34.91) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙 基-β-环糊精磷脂复合物(姜黄素）（1972.86 ±96.36) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂 复合物纳米乳(姜黄素）（2436.31±94.03)(yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊 精包合物纳米乳(姜黄素）（2265.24 ± 138.96) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂复合物 (姜黄素）（1412.41 ±96.42) (yg/L*h)、复方吴茱萸碱/姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物(姜 黄素）（1304.51 ± 131.05) (yg/L*h)及复方吴茱萸碱/姜黄素磷脂纳米乳(姜黄素）（1039.18 ±164.39)(yg/L*hW9929.25%、455.16%、368.48%、396.41%、635.77%、688.39%、 864.12%，采用2种药物载体联合3种制剂技术制备的水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳相 对于采用1种或2种药物载体采用1种或2种技术制备的制剂的生物利用度显著提高，
[0020] 以上例子说明：通过水滴定法制备的水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复 合物纳米乳、水包油型姜黄素羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳、水包油型环维黄杨星D 羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳，分别较原料药(吴茱萸碱、姜黄素、环维黄杨星D)、采 用2种技术制备的制剂(药物羟丙基-β-环糊精磷脂复合物、药物磷脂复合物纳米乳、药物羟 丙基-β-环糊精纳米乳)及采用1种技术制备的制剂(药物磷脂复合物、药物羟丙基-β-环糊 精、药物纳米乳)具有更高的生物利用度，体现出了采用2种药物载体联合3种技术制备的水 包油型环糊精磷脂复合物纳米乳的优势，且该水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳可以适用 于多种药物，可以提高多种药物的生物利用度。
[0021] 本专利首次报道联合采用3种制剂技术(包合物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技 术)制备得到一种明显增加难溶性药物生物利用度的水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳， 如水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳、水包油型姜黄素羟丙基-β-环糊 精磷脂复合物纳米乳以及水包油型环维黄杨星D羟丙基-β_环糊精磷脂复合物纳米乳，结果 表明，水包油型羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳明显增加了游离药物(吴茱萸碱、姜黄 素及环维黄杨星D)的生物利用度，较2种技术制备的制剂(药物羟丙基-β-环糊精磷脂复合 物、药物磷脂复合物纳米乳、药物羟丙基-β-环糊精纳米乳)及1种技术制备的制剂(药物磷 脂复合物、药物羟丙基-β_环糊精、药物纳米乳)而言，水包油型羟丙基-β_环糊精磷脂复合 物纳米乳显著提高了的药物的生物利用度，换言之，水包油型羟丙基-β-环糊精磷脂复合物 纳米乳的生物利用度提高了约7-10倍，采用2种技术制备的制剂生物利用度提高了约4-6 倍，采用1种技术制备的制剂生物利用度提高了约2-3倍，即水包油型羟丙基-β-环糊精磷脂 复合物纳米乳显著提高了的药物的生物利用度。另外，水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳 AUC(药时曲线下面积)不是药物环糊精包合物、药物磷脂复合物、药物纳米乳三者的AUC简 单加和，而是大于药物环糊精包合物、药物磷脂复合物、药物纳米乳三者的AUC简单加和， 艮P :AUC水觸潮簾^>AUCa_at验ttfAUCa：漏康潍)+AUC|?f_m，表明同时采用环糊精包合 物、磷脂复合物及纳米乳这3种技术制备的难溶性药物环糊精磷脂复合物的水包油型纳米 乳，能够显著提高难溶性药物生物利用度。分析原因可能如下：（1)药物体内吸收的多少与 溶解度有关，环糊精可提高药物的水溶性，能增加药物的生物利用度；（2)磷脂是细胞膜的 组成成分，将磷脂作为药物载体可以促进药物的吸收，增加药物在肠道的有效渗透系数，使 得药物更易透过肠粘膜进入体内，从而增加药物生物利用度；（3)纳米乳是可将难溶性固体 药物液体化的制剂，可增加难溶性药物的水溶性，促进药物吸收，环糊精包合物技术、磷脂 复合物技术及纳米乳技术均能够促进药物吸收，增加生物利用度，本发明环糊精磷脂复合 物水包油型纳米乳结合了这3种技术的三重优势，增加了药物的水溶性，促进了药物体内的 吸收，可能是因为增加了药物在肠道的有效渗透率，提高了吸收速率常数，从而增加了最大 血药浓度，延长了药物在体内的作用时间，从而显著提高了药物的口服生物利用度。本发明 为难溶性药物提供了一种可供选择的新型载药系统，具有重要意义。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明制得的水包油型吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳、吴茱萸碱环糊 精磷脂复合物及吴茱萸碱的大鼠口服给药后体内药时曲线图。纵坐标为平均药物浓度，横 坐标为时间。大鼠口服灌胃给药水包油型吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳、吴茱萸碱羟 丙基-β-环糊精磷脂复合物及吴茱萸碱(给药剂量吴茱萸碱l〇〇 mg/kg)。分别于给药后不同 时间眼眶后静脉丛取血，置于肝素化试管中，混匀，离心(6000r/min)10min，分离上层血浆， 于-20°C冰箱中保存备用。血浆样品处理方法为:分别吸取待测血浆样品200yL，涡旋30s，加 入甲醇800yL，祸旋30s，（祸旋lmin后静置30s，再祸旋lmin，重复3次），12000r/min离心 lOmin，吸取上清液，氮气吹干挥去甲醇，再用甲醇复溶至150yL，取100yL进样检测。结果代 入回归方程计算血药浓度，得到药-时曲线。大鼠口服给药后体内药动学考察结果表明，相 对于吴茱萸碱、吴茱萸碱环糊精磷脂复合物，水包油型吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳 的曲线下面积增大，最大血药浓度提高，生物利用度显著增大。水包油型吴茱萸碱环糊精磷 脂复合物纳米乳的生物利用度分别是吴茱萸碱、吴茱萸碱环糊精磷脂复合物的760.95%、 443.89%。
[0023] 图2为本发明制得的水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳、环维黄杨星 D环糊精磷脂复合物及环维黄杨星D的大鼠口服给药后体内药时曲线图。纵坐标为平均药物 浓度，横坐标为时间。大鼠口服灌胃给药水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳、 环维黄杨星D环糊精磷脂复合物及环维黄杨星D(给药剂量均为相当于环维黄杨星D 60mg/ kg)。分别于给药后不同时间眼眶后静脉丛取血，置于肝素化试管中，混匀，离心（6000r/ min)10min，分离上层血浆，于-20°C冰箱中保存备用。血浆样品处理方法为:分别吸取待测 血衆样品150yL，加入二氯甲烧lmL，旋祸振荡5min，6000r · min-1离心10min，收集下层溶液， 加入1-萘基异氰酸酯溶液50yL，40°C反应60min，氮气吹干，加150yL甲醇溶解，1200r · min-1 离心10min，取上清液进样测定。结果代入回归方程计算血药浓度，得到药时曲线。大鼠口服 给药后体内药动学考察结果表明，相对于环维黄杨星D、环维黄杨星D环糊精磷脂复合物，水 包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳的曲线下面积增大，最大血药浓度提高，生物 利用度显著增大。水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳的生物利用度分别是环 维黄杨星D、环维黄杨星D羟丙基-β-环糊精磷脂复合物的1000.98%、218.32 %。
[0024]图3为本发明制得的复方姜黄素/吴茱萸碱(吴茱萸碱）、复方姜黄素/吴茱萸碱羟 丙基-β-环糊精磷脂复合物(吴茱萸碱）、水包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精 磷脂复合物纳米乳(吴茱萸碱）的大鼠口服给药后体内药时曲线图。纵坐标为复方姜黄素/ 吴茱萸碱中吴茱萸碱的平均药物浓度，横坐标为时间。
[0025]图4为本发明制得的复方姜黄素/吴茱萸碱(姜黄素）、复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙 基-β-环糊精磷脂复合物(姜黄素）、水包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂 复合物纳米乳(姜黄素）的大鼠口服给药后体内药时曲线图。纵坐标为复方姜黄素/吴茱萸 碱中姜黄素的平均药物浓度，横坐标为时间。大鼠口服灌胃给药复方姜黄素/吴茱萸碱、复 方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β_环糊精磷脂复合物、水包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳(给药剂量均为相当于姜黄素50mg/kg、吴茱萸碱100mg/kg)。分 别于给药后不同时间眼眶后静脉丛取血，置于肝素化试管中，混匀，离心（6000r/min) lOmin，分离上层血浆，于-20°C冰箱中保存备用。血浆样品处理方法为:分别吸取待测血浆 样品200yL，祸旋30s，加入甲醇800yL，祸旋30s，（祸旋lmin后静置30s，再祸旋lmin，重复3 次），12000r/min离心10min，吸取上清液，氮气吹干挥去甲醇，再用甲醇复溶至150yL，取100 yL进样检测。结果代入回归方程计算血药浓度，得到药时曲线。大鼠口服给药后体内药动学 考察结果表明，相对于复方姜黄素/吴茱萸碱、复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂 复合物，水包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的曲线下面积 增大，峰浓度增大，在体内的生物利用度明显增加。包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳(吴茱萸碱）的生物利用度分别是复方姜黄素/吴茱萸碱(吴茱萸 碱）、复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物（吴茱萸碱）的980.98%、 424.18%，水包油型复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳(姜黄素）的 生物利用度分别是复方姜黄素/吴茱萸碱(姜黄素）、复方姜黄素/吴茱萸碱羟丙基-β-环糊 精磷脂复合物(姜黄素）的929.25%、455.16%。
【具体实施方式】
[0026]为了进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例 仅用于具体说明而不是作为本发明范围的限制。
[0027] 实施例1:
[0028]难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱0.7份， 大豆卵磷脂23.1份，α-环糊精47.6份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:吴 茱萸碱环糊精磷脂复合物8.3份，油酸乙酯18.9份，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油21.9份，乙醇 15.5份，蒸馏水26.4份。
[0029] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱，大豆卵磷脂，环糊精，置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于40°C水浴中磁力搅拌2h后 旋转蒸发除去有机溶剂，即得吴茱萸碱环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取 实施例1中的油酸乙酯，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，乙醇与（1)中制备的吴茱萸碱环糊精磷 脂复合物在40°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例1的蒸馏水 得透明的液体，即得水包油型吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0030] 实施例2:
[0031] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:姜黄素与吴茱萸 碱1.5份(姜黄素0.5份与吴茱萸碱1份），脑卵磷脂27.7份，β-环糊精30.4份，水包油型纳米 乳配方中含有的各组分的重量比为:复方姜黄素/吴茱萸减环糊精磷脂复合物10.2份，单硬 脂酸甘油酯16.9份，单硬脂酸丙二酯31.9份，聚乙二醇400 17.2份，蒸馏水28.5份。
[0032] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的姜 黄素与吴茱萸碱，脑卵磷脂，环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷中，于50°C水浴中 磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物；（2) 水包油型纳米乳的制备:取实施例2中的单硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单硬脂酸丙二 酯，聚乙二醇400，与（1)中制备的复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在50 °C恒温磁力 搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例2中的蒸馏水得透明的液体，即得水包 油型复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0033] 实施例3:
[0034] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为：环维黄杨星D 1.2份，甘油磷脂3.4份，羟丙基-α-环糊精6.4份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重 量比为:环维黄杨星D环糊精磷脂复合物8.9份，单辛酸甘油酯11.9份，聚氧乙烯(40)氢化蓖 麻油25.7份，丙三醇25.7份，蒸馏水35.6份。
[0035] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的环 维黄杨星D，甘油卵磷脂，羟丙基-α-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于45°C水浴中 磁力搅拌4h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得环维黄杨星D环糊精磷脂复合物；（2)水包油型 纳米乳的制备:取实施例3中的单辛酸甘油酯，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，丙三醇，与（1)中 制备的环维黄杨星D环糊精磷脂复合物在45°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌 的同时加入实施例3中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合 物纳米乳。
[0036] 实施例4:
[0037] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱、姜黄 素与卡莫司汀1.1份(即：吴茱萸碱0.3份、姜黄素0.4份与卡莫司汀0.4份），磷脂酰胆碱21.6 份，羟丙基-β_环糊精41.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方吴茱 萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物13.9份，硬脂酸甘油酯14.9份，聚氧乙烯(40)蓖 麻油32.8份，乙醇26.7份，蒸馏水32.6份。
[0038] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱、姜黄素与卡莫司汀，磷脂酰胆碱，羟丙基-β_环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入三氯 甲烷中，于40°C水浴中磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方吴茱萸碱/姜黄素/ 卡莫司汀环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取实施例4中的硬脂酸甘油酯，聚 氧乙烯(40)蓖麻油，乙醇，与（1)中制备的复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合 物在40°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例4中的蒸馏水得透 明的液体，即得水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0039] 实施例5:
[0040] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:姜黄素4.4份，磷 脂酰胆碱29.5份，羟丙基-γ-环糊精43.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量 比为:吴茱萸碱环糊精磷脂复合物16.5份，月桂酸甘油酯12.4份，聚氧乙烯壬烷基酚醚17.8 份，1，2-丙二醇17.8份，蒸馏水40.8份。
[0041] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的姜 黄素，磷脂酰胆碱，羟丙基-γ-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷中，于50°C水浴中 磁力搅拌5h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得姜黄素环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳 的制备:取实施例5中的月桂酸甘油酯，聚氧乙烯壬烷基酚醚，1，2_丙二醇，与（1)中制备的 姜黄素环糊精磷脂复合物在50°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实 施例5中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型姜黄素环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0042] 实施例6:
[0043] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱、姜黄 素与卡莫司汀4.9份（即：吴茱萸碱2.3份、姜黄素1.7份与卡莫司汀0.9份），磷脂酰乙醇胺 12.6份，γ-环糊精33.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方吴茱萸 碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物18.5份，油酸乙酯8.9份，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 26.7份，聚乙二醇400 32.8份，蒸馏水50.4份。
[0044] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱、姜黄素与卡莫司汀，磷脂酰乙醇胺，γ-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入三氯甲烷 中，于55°C水浴中磁力搅拌6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫 司汀环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备：取实施例6中的油酸乙酯，聚氧乙烯 (40)氢化蓖麻油，聚乙二醇400，与（1)中制备的复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷 脂复合物在55°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例6中的蒸馏 水得透明的液体，即得水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物纳米 乳。
[0045] 实施例7:
[0046] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:葛根素7.5份，大 豆卵磷脂20.7份，磺丁基-α-环糊精45.4份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比 为：葛根素环糊精磷脂复合物23.3份，单硬脂酸甘油酯17.7份，聚氧乙烯(40)蓖麻油16.4 份，丙三醇25.9份，蒸馏水56.7份。
[0047] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的葛 根素，大豆卵磷脂，磺丁基-α_环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于60°C水浴中磁力 搅拌6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得葛根素环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制 备:取实施例7中的单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯(40)蓖麻油，丙三醇，与（1)中制备的葛根素 环糊精磷脂复合物在55°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例7 中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型葛根素环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0048] 实施例8:
[0049] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱与姜黄 素7.9份(吴茱萸碱5.1份与姜黄素2.8份），1，2_二油酰基卵磷脂8.0份，羟丁基-β-环糊精 12.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷 脂复合物11.2份，单辛酸甘油酯9.6份，聚氧乙烯烷基酚23.5份，十二烷基硫酸钠27.5份，蒸 馏水34.1份。
[0050] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱与姜黄素，1，2_二油酰基卵磷脂，羟丁基-β-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入二氯甲 烷中，于50°C水浴中磁力搅拌5h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方姜黄素/吴茱萸碱环糊 精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备：取实施例8中的单辛酸甘油酯，聚氧乙烯烷基 酚，十二烷基硫酸钠与（1)中制备的复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在50°C恒温磁 力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例8中的蒸馏水得透明的液体，即得水 包油型复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0051 ] 实施例9:
[0052] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱、姜黄 素与卡莫司汀5.8份（即：吴茱萸碱2.0份、姜黄素2.0份与卡莫司汀1.8份），脑磷脂16.1份， 羟丙基-γ-环糊精23.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方吴茱萸 碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物12.9份，单辛酸甘油酯13.9份，单油酸二甘酯20.1 份，1，2-丙二醇19.9份，蒸馏水63.2份。
[0053] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取实施例9中 的茱萸碱、姜黄素与卡莫司汀，脑磷脂，羟丙基-γ-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入乙醇 中，于60°C水浴中磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫 司汀环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取实施例9中的单辛酸甘油酯，单油酸 二甘酯，1，2-丙二醇与（1)中制备的复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物在 60°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例9中的蒸馏水得透明的 液体，即得水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0054] 实施例10:
[0055]难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:小檗碱6.5份，甘 油磷脂5.7份，甲基-β-环糊精3.4份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:小 檗碱环糊精磷脂复合物9.3份，油酸乙酯6.7份，单油酸二甘酯21.9份，聚乙二醇400 29.6 份，蒸馏水42.5份。
[0056]制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的小 檗碱，甘油磷脂，甲基-β_环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷中，于45°C水浴中磁力 搅拌5h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得小檗碱环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制 备:取实施例10中的油酸乙酯，单油酸二甘酯，聚乙二醇400与（1)中制备的小檗碱环糊精磷 脂复合物在45°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例10中的蒸馏 水得透明的液体，即得水包油型小檗碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0057] 实施例11:
[0058] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为：环维黄杨星D 4.0份，脑磷脂10.3份，磺丁基-γ-环糊精28.4份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的 重量比为:环维黄杨星D环糊精磷脂复合物16.6份，单辛酸甘油酯17.7份，蓖麻油16.4份，乙 醇27.5份，蒸馏水38.6份。
[0059] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取实施例11中 的环维黄杨星D，脑磷脂，磺丁基-γ-环糊精，置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于60°C水浴中 磁力搅拌6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得环维黄杨星D环糊精磷脂复合物；（2)水包油型 纳米乳的制备:取实施例11中的单辛酸甘油酯，蓖麻油，乙醇与（1)中制备的环维黄杨星D环 糊精磷脂复合物在60°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例11中 的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0060] 实施例12:
[0061] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱与姜黄 素6.3份(吴茱萸碱5.1份与姜黄素1.2份），磷脂酰乙醇胺18.3份，磺丁基-γ-环糊精31.2 份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复 合物18.4份，油酸乙酯13.0份，聚氧乙烯(40)蓖麻油18.5份，乙醇18.5份，蒸馏水42.5份。
[0062] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱与姜黄素，磷脂酰乙醇胺，磺丁基-γ-环糊精，置于圆底烧瓶中，加入三氯甲烷中，于 40°C水浴中磁力搅拌6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂 复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取实施例12中的油酸乙酯，聚氧乙烯(40)蓖麻油，乙醇 与（1)中制备的复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在40°C恒温磁力搅拌条件下充分 混匀，然后在搅拌的同时加入实施例12中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型复方姜黄 素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0063] 实施例13:
[0064] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱、葛根 素与卡莫司汀3.1份(吴茱萸碱1.2份、葛根素0.8份与卡莫司汀1.1份），甘油磷脂31.5份，磺 丁基-α-环糊精18.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方吴茱萸碱/ 葛根素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物19.5份，硬脂酸甘油酯10.7份，蓖麻油19.9份，丙三醇 20.1份，蒸馏水36.2份。
[0065] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱、姜黄素与卡莫司汀，甘油磷脂，磺丁基-α_环糊精，置于圆底烧瓶中，加入三氯甲烷 中，于55°C水浴中磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方吴茱萸碱/葛根素/卡莫 司汀环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取实施例13中的硬脂酸甘油酯，蓖麻 油，丙三醇与（1)中制备的复方吴茱萸碱/葛根素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物在55°C恒温 磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例13中的蒸馏水得透明的液体，即 得水包油型复方吴茱萸碱/葛根素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0066] 实施例14:
[0067] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱3.6份， 磷脂酰胆碱41.4份，羟丙基-γ -环糊精9.5份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量 比为:吴茱萸碱环糊精磷脂复合物17.3份，月桂酸甘油酯5.2份，聚氧乙烯壬烷基酚醚29.6 份，1，2-丙二醇23.5份，蒸馏水22.6份。
[0068]制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱，磷脂酰胆碱，羟丙基-γ -环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷中，于40°C水浴 中磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得吴茱萸碱环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳 米乳的制备:取实施例14中的月桂酸甘油酯，聚氧乙烯壬烷基酚醚，1，2_丙二醇，与（1)中制 备的吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在40 °C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时 加入实施例14中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米 乳。
[0069] 实施例15:
[0070] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为：环维黄杨星D 5.4份，脑磷脂37.9份，磺丁基-γ-环糊精32.7份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的 重量比为:环维黄杨星D环糊精磷脂复合物9.3份，单辛酸甘油酯5.9份，蓖麻油28.9份，乙醇 18.2份，蒸馏水44.1份。
[0071] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的环 维黄杨星D，脑磷脂，磺丁基-γ-环糊精，置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于50°C水浴中磁力 搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得环维黄杨星D环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米 乳的制备:取实施例15中的单辛酸甘油酯，蓖麻油，乙醇与（1)中制备的环维黄杨星D环糊精 磷脂复合物在50°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例15中的蒸 馏水得透明的液体，即得水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0072] 实施例16:
[0073] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱与姜黄 素6.8份(吴茱萸碱4.8份与姜黄素2.0份），大豆卵磷脂14.9份，轻丁基-β-环糊精35.8份，水 包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物 23.8份，单辛酸甘油酯19.5份，聚氧乙烯(40)蓖麻油27.5份，乙醇31.9份，蒸馏水46.3份。
[0074] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱与姜黄素，大豆卵磷脂，羟丁基-β_环糊精，置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于45°C水 浴中磁力搅拌4h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物； (2)水包油型纳米乳的制备:取实施例16中的单辛酸甘油酯，聚氧乙烯(40)蓖麻油，乙醇与 (1)中制备的复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在45°C恒温磁力搅拌条件下充分混 匀，然后在搅拌的同时加入实施例16中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型复方姜黄素/ 吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0075] 实施例17:
[0076] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱、姜黄 素与卡莫司汀7.3(即：吴茱萸碱1.2份、姜黄素3.5份与卡莫司汀2.6份），甘油磷脂37.2份， 磺丁基-α-环糊精47.6份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:复方吴茱萸 碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物25.8份，硬脂酸甘油酯18.9份，蓖麻油22.1份，丙三 醇22.1份，蒸馏水53.1份。
[0077] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱、姜黄素与卡莫司汀，甘油磷脂，磺丁基-α_环糊精，置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷 中，于50°C水浴中磁力搅拌6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫 司汀环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取实施例16中的硬脂酸甘油酯，蓖麻 油，丙三醇与（1)中制备的复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物在50°C恒温 磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例17中的蒸馏水得透明的液体，即 得水包油型复方吴茱萸碱/姜黄素/卡莫司汀环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0078] 实施例18:
[0079] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:姜黄素1.7份，大 豆卵磷脂2.3份，α-环糊精25.8份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分的重量比为:姜黄 素环糊精磷脂复合物9.3份，油酸乙酯6.7份，聚氧乙烯（40)氢化蓖麻油21.9份，乙醇29.6 份，蒸馏水42.5份。
[0080] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的姜 黄素，大豆卵磷脂，α-环糊精，置于圆底烧瓶中，加入三氯甲烷中，于50°C水浴中磁力搅拌3h 后旋转蒸发除去有机溶剂，即得姜黄素环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取 实施例18中的油酸乙酯，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，乙醇与（1)中制备的姜黄素环糊精磷脂 复合物在50°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入实施例18的蒸馏水得 透明的液体，即得水包油型姜黄素环糊精磷脂复合物纳米乳。
[0081] 实施例19:
[0082] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为：环维黄杨星D 0.9份，大豆卵磷脂28.3份，磺丁基-α-环糊精15.4份，水包油型纳米乳配方中含有的各组分 的重量比为:环维黄杨星D环糊精磷脂复合物15.5份，单硬脂酸甘油酯8.2份，聚氧乙烯(40) 蓖麻油16.4份，丙三醇28.9份，蒸馏水24.6份。
[0083] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的环 维黄杨星D，大豆卵磷脂，磺丁基-α-环糊精，份置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于50°C水浴中 磁力搅拌3h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得环维黄杨星D环糊精磷脂复合物；（2)水包油型 纳米乳的制备:取实施例19中的单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯(40)蓖麻油，丙三醇，与（1)中制 备的环维黄杨星D环糊精磷脂复合物在50°C恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的 同时加入实施例19中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型环维黄杨星D环糊精磷脂复合 物纳米乳。
[0084] 实施例20:
[0085] 难溶性药物环糊精磷脂复合物配方中含有的各组分的重量比为:吴茱萸碱与姜黄 素2.6份，磷脂酰乙醇胺46.7份，磺丁基-γ-环糊精21.3份，水包油型纳米乳配方中含有的 各组分的重量比为:复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物17.8份，油酸乙酯8.9份，聚氧 乙烯(40)蓖麻油17.2份，乙醇23.5份，蒸馏水62.3份。
[0086] 制备方法包括下列步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方量的吴 茱萸碱与姜黄素，磷脂酰乙醇胺，磺丁基-γ-环糊精，置于圆底烧瓶中，加入乙醇中，于60 °C 水浴中磁力搅拌4h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合 物；（2)水包油型纳米乳的制备：取实施例20中的油酸乙酯，聚氧乙烯（40)蓖麻油，乙醇与 (1)中制备的复方姜黄素/吴茱萸碱环糊精磷脂复合物在60°C恒温磁力搅拌条件下充分混 匀，然后在搅拌的同时加入实施例20中的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型复方姜黄素/ 吴茱萸碱环糊精磷脂复合物纳米乳。
【主权项】
1. 一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，该制剂为含 药物环糊精磷脂复合物的纳米乳： 药物环糊精磷脂复合物包括以下各组分，其组分重量比为： 难溶性药物 0.7-8.2份， 磷脂 1.2-52.6份， 环糊精 3.3-63.2份。 水包油型纳米乳包括以下各组分，其组分重量比为：2. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其 特征在于，所述的难溶性药物为以下（1)至(9)所列药物的一种或几种的混合物： (1) 抗肿瘤药物:姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀、小檗碱、甲氨蝶呤、青蒿素、白藜芦醇、紫 杉醇、羟喜树碱、萌芦素B、胡椒碱、顺铂、卡铂、多柔比星、甲氨蝶呤； (2) 抗心血管疾病药物:环维黄杨星D、川芎嗪、灯盏花素、葛根素、黄芪苷、银杏酮酯、盐 酸胺碘酮、吡罗昔康、硝苯地平、替米沙坦、普罗帕酮、奎尼丁； (3) 抗炎药物：白头翁、穿心莲内酯、黄芩素、布洛芬、酮替芬、奈普生、槲皮素、木犀草 素、芒果苷、吲哚美辛、塞来昔布、丙酸氯倍他索、酮替芬、齐墩果酸、水飞蓟素、水飞蓟宾； (4) 抗菌药物:厚朴酚、小檗碱、丹参酮、氟苯尼考、盐酸布替萘芬、头孢克肟、环吡酮胺、 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、伊曲康唑、氟哌酸、肉桂酮、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、 诺氟沙星、磺胺甲氧哒嗪、恩诺沙星、妥曲珠利； (5) 降血脂药物:非诺贝特、考来烯胺、普罗布考、啦罗昔康； (6) 抗精神病药物:伊潘立酮、利培酮、奥氮平、舒必利； (7) 镇痛、镇静药物:延胡索乙素、左旋延胡索乙素； (8) 抗氧化药物:维生素E; (9) 免疫抑制剂:环孢素A。3. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其 特征在于，所述的磷脂包括:大豆卵磷脂、甘油磷脂、脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝 氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸及1，2_二油酰基卵磷脂其中的一种或几种的混合物。4. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其 特征在于，所述的环糊精包括： (1) a-环糊精:a-环糊精、羟丙基-a-环糊精、磺丁基-a-环糊精； (2) 环糊精:环糊精、羟丙基-0-环糊精、甲基-0-环糊精、三乙酰基-0-环糊精、2，6-二甲氧基-0-环糊精、磺丁基-0-环糊精、羟丁基-0-环糊精、羟乙基-0-环糊精、羧甲基-0-环 糊精、6_(2_葡萄糖基胺基)-0_环糊精、低聚乳酸基-0-环糊精； (3) y -环糊精：y -环糊精、羟丙基-y -环糊精、磺丁基-y -环糊精。5. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其 特征在于，所述的油相为:单辛酸甘油酯、油酸乙酯、单硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂 酸甘油酯、乙二醇、丙三醇中的一种或几种的混合物。6. 根据权利要求1所述的水包油型纳米乳的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂 为:聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、阿拉伯胶、明胶、单硬脂酸丙二酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂 酸乙二酯、单油酸二甘酯、十二烷基硫酸钠、油酸钾、油酸钠、油酸三乙醇胺、蔗糖酯、聚氧乙 烯(40)蓖麻油、蓖麻油、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯壬烷基酚醚、卖泽、苄泽、吐温、司盘中的 一种或几种的混合物。7. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其 特征在于，所述的助表面活性剂为:聚乙二醇400、乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、十二烷基硫酸 钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十八烷基磺酸钠、硬脂酸钾、月桂 酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯油酸钾、油酸钠、卖泽、苄泽、吐温、司盘中的一种或 几种的混合物。8. 根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳的制 备方法，其特征在于，制备包括如下步骤：（1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备:取处方 量的药物，磷脂，环糊精，置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂（乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一 种或几种）中，于40-60°C水浴中磁力搅拌2-6小时后旋转蒸发除去有机溶剂，即得难溶性药 物环糊精磷脂复合物；（2)水包油型纳米乳的制备:取处方量的油相，表面活性剂，助表面活 性剂与（1)中制备的难溶性药物环糊精磷脂复合物在40_60°C恒温磁力搅拌条件下充分混 匀，然后在搅拌的同时加入处方量的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型环糊精磷脂复合 物纳米乳。
【文档编号】A61K31/519GK106038488SQ201610575212
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月19日
【发明人】张景勍, 雷婷婷, 赵华, 蒋心惠, 陈静, 张雪
【申请人】重庆医科大学