处所描述的具体 实施例仅仅用W解释本发明，并不用于限定本发明。 阳045] 实施例1 :
[0046] 一种维格列汀的制备方法，包括W下步骤：3-氨基-1-金刚烧醇（20g，0. 120mol)， 碳酸钟（20g，0.464mol)，四下基舰化锭（2g，cat)加入到150血乙腊中，60°C下缓慢滴加 (巧-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧（20g，0. 116mol)溶于150血乙腊的溶液（滴加时间 2~3小时），滴加完毕后，保持60°C反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物，加入300mL 二氯甲烧，lOOmL水，萃取洗涂，有机相用饱和食盐水洗涂后，干燥，过滤，旋干，得油状物，真 空干燥后得到浅黄色产品28g，纯度96%，收率：80. 2%。
[0047]实施例2: W48] -种维格列汀的制备方法，包括W下步骤：3-氨基-1-金刚烧醇（20g，0. 120m〇U， 碳酸钟（20g，0. 464mol)，舰化钟（2g，cat)加入到150血DMF中，60 °C下缓慢滴加 (巧-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧（20g，0. 116mol)溶于150血乙腊的溶液（滴加时间 2~3小时），滴加完毕后，保持60°C反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物，加入300mL 二氯甲烧，lOOmL水，萃取洗涂，有机相用饱和食盐水洗涂后，干燥，过滤，旋干，得油状物，真 空干燥后得到浅黄色产品25g，纯度98%，收率：71.6%。 W例本发明还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的工艺实施例：
[0050] 制备3-氨基-1-金刚烧醇的步骤是：将46. 94g浓硫酸倒入Ξ口瓶中，滴加0.7g 水，磁力揽拌下分批加入盐酸金刚烧胺共lOg。然后降低反应液溫度至〇-5°C，开始缓慢滴 加7. 75g发烟硝酸，滴加过程放热较明显，保持反应液溫度0-5°C;滴加完毕，反应液在此溫 度下反应化后，再升高溫度至20°C，继续反应12h。
[0051] 反应式为：
[0052]
[0053] 反应完毕，冰水浴下，50%K0H溶液调抑> 12,滤除不溶物，滤液浓缩，少量甲苯带 水，然后将其于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥得8. 2g粗品，收率为85 %， 纯度为97. 5%。
[0054] 本发明还提供了一种制备维格列汀中间体做-1-(2-氯乙酷氯）-2-腊基化咯烧 的工艺实施例：
[0055]将k脯氨酷胺（20g，0. 175mol)、碳酸钟（48g，0. 348mol)加入到400血乙腊中， 0-15°C揽拌下缓慢滴加16mU〇. 21mol)氯乙酷氯（滴加时间2-3小时），滴加完毕后，恢 复室溫揽拌过夜，TLC点板反应完全后，抽滤，滤液0-15°C揽拌下滴加13. 4mU〇. 094mol) TFAA，滴加完毕后，25°C下揽拌过夜，TLC点板反应完全后，旋干，然后加入20mL乙酸乙醋继 续旋蒸带出多余的TFAA，如此反复3次，残留物溶于150mL乙酸乙醋，用碳酸钢溶液调节抑 值为8,有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，旋干，得到油状物，静置过夜，固 化（如不固化，可在静置前加入稍许晶种），浅褐色固体（化合物2)12. 2g，收率92%。
[0056]W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W做出若干改进和润饰，运些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60°C下缓慢滴加 (S)-1-(2-氯乙酰氯）_2_臆基吡略烧至乙臆的溶液； (2) 保持在60°C的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A; (3) 将步骤（2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，lOOmL水，萃取洗涤，有机相用饱 和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B; (4) 将步骤（3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。2. 根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸 钾；所述碳酸钾中加入10%摩尔比的碳酸铯。3. 根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。4. 根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述乙腈溶液还加入 有甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲醇。5. 根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于制备所述3-氨 基-1-金刚烷醇的工艺，包括以下步骤： (1) 将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应 液温度为〇_5°C; (2) 缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5°C;滴加完毕，保持温度反应2h，然 后升高温度至20°C，继续反应12h; (3) 反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH彡12 ;滤除不溶物，滤液浓缩； (4) 将步骤（3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥后 即得。6. 根据权利要求5所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述酸A和酸B的组 合为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发烟硫酸和发烟硝酸。7. 根据权利要求5所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤（3)中加入 的碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。8. 根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于制备维格列汀中间体 (S)-l_(2-氯乙酰氯）_2_腈基吡略烧的工艺，包括以下步骤：（1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、 加入到溶剂体系中，控制温度在0-15Γ并搅拌，缓慢滴加氯乙酰氯； (2) 滴加完毕后，恢复至室温，并持续搅拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤液； (3) 滤液在0-15Γ的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25°C下持续搅 拌； (4) 待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水剂；如 此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8,有机相用饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物； (5) 油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为⑶-1-(2-氯乙酰氯）-2-腈基吡咯 烧粗品。9. 根据权利要求8所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤（1)中的溶 剂体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合。10.根据权利要求8所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸 钾、碳酸钠或碳酸铯。
【专利摘要】本发明公开了一种维格列汀的制备方法，使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘盐为主的非均相体系，将(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷和3-氨基-1-金刚烷醇两个关键片段偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术；制备方法使用碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。
【IPC分类】C07D207/16
【公开号】CN105367470
【申请号】CN201510953331
【发明人】刘万里, 曹晖, 于瑞林, 陈鑫, 李泽祥
【申请人】天津民祥生物医药科技有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月15日