专利名称：西他列汀的制备方法及其中使用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备西他列汀的新方法及其中使用的中间体。
背景技术：
磷酸西他列汀是第二代ニ肽基肽酶IV(DPP-4)的选择性抑制剂，其用于将肠降血糖素激素的系统浓度保持在最适水平。2006年10月磷酸西他列汀一水合物被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准为治疗2型糖尿病患者的膳食或运动疗法辅剂，在美国和韩国它以商品名JANUVIA (作为单ー药剂)销售。已经开发了制备西他列汀和磷酸西他列汀的多种方法。例如，国际专利公开 W02003/004498公开了如反应方案1所示的以下方法用手性吡嗪衍生物引入手性胺
基团，使用叔丁氧羰基氨基-4_(2，4，5，-Arndt-Eistert同素化来制备西他列汀。反应方案权利要求
1.制备式(I)的西他列汀的方法，其包括以下步骤(i)使(S)-表氯醇经历芳基化、环氧化和乙烯化反应以获得式(II)的OR)-l-(2，4， 5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；( )活化所述式(II)化合物的羟基以进行叠氮化来获得式(III)的0幻-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2，4，5-三氟苯；(iii)氧化所述式(III)化合物以获得式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸；(iv)使所述式(IV)化合物与式(VI)的三唑衍生物发生缩合反应以获得式(V) 的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基)-5，6_ ニ氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3_α ]吡嗪-7-基)-4バ2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮；和(ν)还原所述式(V)化合物的叠氮基
2.权利要求1的方法，其中所述步骤(i)包括由以下組成的步骤在卤化铜(CuX)的存在下使用格氏试剂使(S)-表氯醇芳基化以获得0幻-3-(2，4， 5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇；通过将OS) -3- (2,4, 5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于溶剂中并且向其中添加强碱来进行环氧化反应，以获得0 -2- (2,4, 5-三氟苄基)-环氧乙烷；和在卤化铜的存在下使用乙烯基卤化镁进行0 -2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷的乙烯化反应。
3.权利要求2的方法，其中所述卤化铜选自Cul、CuBr,CuBrS(CH3)2及其混合物。
4.权利要求2的方法，其中所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其混合物。
5.权利要求2的方法，其中所述乙烯基卤化镁选自乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁及其混合物。
6.权利要求1的方法，其中步骤(ii)在活化剂的存在下进行，所述活化剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯及其混合物。
7.权利要求1的方法，其中步骤(iii)中使用的氧化剂选自NaI04、NaMnO4,KMnO4, H2CrO4, OsO4、NaOCl 及其混合物。
8.权利要求1的方法，其中所述步骤(iii)在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自 RuC13、RuO4, OsO4, KMnO4 及其混合物。
9.权利要求1的方法，其还包括通过在所述步骤(iv)的缩合反应前用羧基活化剂处理来活化(3R) -3-叠氮基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸的羧基的步骤，其中所述羧基活化剂选自N-乙基-N’-(3-ニ甲基氨基丙基)碳ニ亚胺(EDC)、N，N’-ニ环己基碳ニ亚胺(DCC)、 1，1’ -羰基ニ咪唑(⑶I)、DCC和1-羟基苯并三唑(HOBt)的混合物、DCC和1-羟基琥珀酰亚胺的混合物，以及它们的组合。
10.权利要求1的方法，其中使用还原剂进行步骤(V)，所述还原剂选自PPtI3和H2O的混合物、PPh3和HCl的混合物、PPh3和NH4OH的混合物以及PPti3和H2S的混合物。
11.权利要求1的方法，其中在金属催化剂存在下使用还原剂进行步骤(ν)，所述还原剂选自氢、HC00H、(NH4) O2H,NH2NH2,BH3>NaBH4,Zn和HCl的混合物，以及它们的组合，所述金属催化剂选自阮内Ni、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al203、Pd (OH) 2/C及其混合物。
12.式(II)的化合物
13.式(III)的化合物
14.式(IV)的化合物
15.式(V)的化合物
全文摘要
公开了制备作为DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂之西他列汀的简单且成本低的新方法以及所述西他列汀制备中使用的关键中间体，西他列汀用于治疗2型糖尿病。
文档编号A61P3/10GK102574862SQ201080047285
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月19日 优先权日2009年10月21日
发明者张永佶, 张芝妍, 李宽淳, 李炫承, 郑载赫, 金东骏, 金南斗 申请人:韩美控股株式会社