专利名称：用于制备咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑衍生物的方法
用于制备咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑衍生物的方法I.相关申请的交叉参考本申请要求2009年11月5日提交的美国临时申请No. 61/258,550的优先权，在此引入该相关申请的全部公开内容作为参考。II.领域本文提供的是用于制备N-(5_叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2_吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。N- (5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' - {4- [7- (2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲用于治疗、预防和/或控制疾病或病症，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介导的疾病和癌症。
III.背景蛋白激酶是催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化作用的酶。蛋白激酶，例如受体酪氨酸激酶(RTK)，可以用作生长因子受体，并在调节细胞功能的信号转导途径方面起着重要作用，例如细胞周期、细胞生长、细胞分化和细胞死亡。RTK的异常或过度活性或活性下调已经在许多疾病状态中观察到，包括良性和恶性增殖紊乱，以及炎性紊乱和由于免疫系统的不适当激活引起的免疫系统紊乱，例如，引起自身免疫性疾。某些激酶的抑制剂还可能在疾病的治疗中具有效用，其中激酶虽然没有误调节，但是对于维护疾病状态是必不可少的。在这种情况下，激酶活性的抑制可以作为这些病症的姑息疗法或作为治愈疗法。例如，许多病毒，如人类乳头状瘤病毒，扰乱细胞周期并驱动细胞进入细胞周期的S期。参见，例如，Vousden，FASEB J. 7，872-879 (1993)。启动激酶抑制剂活性的关键S期抑制可防止在病毒感染后细胞进入DNA合成阶段，从而破坏病毒的生命周期并防止病毒复制。同样的原则也可以被用来保护身体的正常细胞免受细胞周期特异性化疗药物的毒性。参见，例如，Stone等人，Cancer Res. 56，3199-3202 (1996) ;Kohn等人，J. Cell. Biochem. 54，44-52(1994)。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)，也被称为FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-I (干细胞激酶I)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、性腺和脑中表达。这种激酶在髓系患者和急性淋巴细胞白血病患者的一部分中多于80%的细胞上以非常高的水平表达。这种酶还可以在来自具有急淋变的慢性髓细胞性白血病的患者的细胞中发现。此外，FLT3激酶在30%的急性髓系白血病(AML)和在急性淋巴细胞白血病(ALL)的子集中突变，参见，例如，Gilliland 等人，Blood 100，1532-1542 (2002) ;Stirewalt 等人，Nat. Rev. Cancer 3，650-665 (2003)。在FLT3中最常见的活化突变是在近膜区内的内部级联重复。在激酶结构域中的点突变、插入或删除是不常见的。这些突变FLT3激酶的一些是组成活性的。FLT3突变已经与预后不良相关。参见，例如，Malempati等人，Blood 104，11(2004)。多于十几种已知的FLT3抑制剂正在开发并且一些已经对于AML显示出大有希望的临床效果。参见，例如，Levis等人，Int. J. Hematol. 82，100-107 (2005)。据报道，一些小分子FLT3抑制剂有效地诱导具有FLT3活化突变的细胞系的凋亡并延长在骨髓细胞中表达突变FLT3的小鼠的存活率。参见，例如，Levis等人，Blood 99，3885-3891 (2002) ;Kelly等人，Cancer Cell 1，421-432 (2002) ;Weisberg 等人，Cancer Cell I，433-443 (2002) ；Yee等人，Blood 100，2941-2949 (2002)。此外，癌症是世界范围内的重大公共健康问题。仅在美国，2006年有大约56万人死于癌症。参见，例如，U. S. Mortality Data 2006, National Center for HealthStatistics, Centers for Disease Control and Prevention(2009)。许多类型的癌症已经在医学文献中有记载。其例子包括但不限于以下癌症血癌、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌。随着一般的人口老龄化和随着新形式癌症的发展，癌症的发病率持续攀升。持续需要治疗癌症受试者的有效疗法。激酶抑制剂目前正在探索以治疗疾病，如增生性疾病、FLT-3介导的疾病和癌症。尽管在识别抑制激酶的小分子方面已经成功，但持续需要新的激酶抑制剂化合物和安全、有效、可扩展和/或经济上可行的方法来制备这些激酶抑制剂化合物，例如，适于人类使用 的在商业规模上制备激酶抑制剂的方法，和/或具有其他潜在优势的方法。本文提供的是制备N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的新方法。N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲披露在美国专利申请公开No. 2007/0232604,2009/0123418和2009/0131426中，每一个的全部内容引入本文作为参考。在本申请的该部分中对任何参考文献的引用不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。IV.概述本文提供的是用于制备N-(5_叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2_吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲⑴或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]
苯基}脲由以下结构代表
丄、I A ^ (,)
H HO在一个实施方案中，本文提供的是可以用于制备N-(5_叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的安全、有效、有成本效益和/或容易规模化的方法。在一个实施方案中，本文提供的是适用于制备基本上纯的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l_b] [I，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。在一个实施方案中，本文提供的是适用于用于制备适合用于人的N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。在一个实施方案中，本文提供的是用于制备N-(5_叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，包括以下步骤的方法使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物反应，生成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。在一个实施方案中，5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物是5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。在一个实施方案中，本文提供的方法包括本文所述的步骤A、B、C、D、E、F和G中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个步骤。在一个实施方案中，本文提供的方法包括将2-氨基-6-烷氧基苯并噻唑(II)转化为2-氨基-6-羟基苯并噻唑(III)的步骤(“步骤A”)，其中R1是适合的酚属羟基保护基团。适合的酌■属轻基保护基团记载在例如Greene&Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis，，, 4th Edition, Wiley Interscience, 2006 ;Kocienski, “Protecting Groups，，，3rd Edition, Thieme,2005中，每一个引入本文作为参考。在一个实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1是未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1是甲基或乙基。在一个实施方案中，R1是甲基。在一个实施方案中，步骤A的反应在适于使酹属轻基保护基团脱保护的条件下进行。参见，例如，Greene&Wuts, “Protective Groupsin Organic Synthesis，，, 4thEdition, Wiley Interscience, 2006 ;Kocienski,“ProtectingGroups”，3riEdition，Thieme，2005。在一个实施方案中，步骤A的反应在氢溴酸(HBr)、三溴化硼(BBr3)、氢碘酸(HI)或碘三甲基硅烷(TMSI)存在下进行。在一个实施方案中，步骤A的反应进行在氢溴酸存在下。在一个实施方案中，步骤A的反应在HBr水溶液中进行。在一个实施方案中，步骤A的反应在回流条件下在HBr水溶液中进行。在一个实施方案中，步骤A的反应在约105°C 约110°C的温度下进行。在一个实施方案中，通过过滤或离心来收集步骤A的产物。
权利要求
1.一种用于制备N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法，包括以下步骤使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反应，
2.如权利要求I所述的方法，包括以下步骤 (E)将3-氨基-5-叔丁基异惡唑转化为5-叔丁基异B,惡唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X);和 (F)使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物⑴反应，生成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。
3.一种用于制备2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-7-醇的方法，包括以下步骤在醇溶剂中，在至少一个碳酸盐或碳酸氢盐存在下，使2-氨基-6-羟基苯并噻唑与2-取代的4’ -硝基苯乙酮衍生物(IV)反应，
4.如权利要求I所述的方法，包括以下步骤 (A)使6-取代的2-氨基-苯并噻唑衍生物(II)脱保护，
5.如权利要求4所述的方法，还包括以下步骤 (G)将N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的游离碱转化成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的酸加成盐。
6.如权利要求4所述的方法，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其中R1是甲基。
8.如权利要求4所述的方法，其中X1是溴。
9.如权利要求4所述的方法，其中X2是氯。
10.如权利要求4所述的方法，其中R2是芳基或杂芳基，每一个任选地用一个或多个卤素、硝基、氰1基、烧基或烧氧基取代。
11.如权利要求10所述的方法，其中R2is苯基。
12.如权利要求4所述的方法，其中步骤A的反应在氢溴酸水溶液存在下进行。
13.如权利要求4所述的方法，其中步骤A的反应在约105°C 约110°C的温度下进行。
14.如权利要求4所述的方法，其中步骤B的反应在碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸氢钠。
16.如权利要求4所述的方法，其中步骤B的反应在醇溶剂中进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中步骤B的反应在正丁醇中进行。
18.如权利要求4所述的方法，其中步骤B的反应在约110°C 约115°C的温度下进行。
19.如权利要求4所述的方法，其中步骤C的反应在碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钾。
21.如权利要求4所述的方法，其中步骤C的反应在相转移试剂存在下进行。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述相转移试剂是四丁基碘化铵。
23.如权利要求4所述的方法，其中步骤C的反应在碳酸钾和四丁基碘化铵存在下进行。
24.如权利要求4所述的方法，其中步骤C的反应在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
25.如权利要求4所述的方法，其中步骤C的反应在约90°C 约110°C的温度下进行。
26.如权利要求4所述的方法，其中步骤D的反应在还原剂或催化剂存在下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述还原剂或催化剂是兰尼镍。
28.如权利要求4所述的方法，其中步骤D的反应在氢气气氛中进行。
29.如权利要求28所述的方法，其中氢气处于约200psi 约300psi的压力下。
30.如权利要求29所述的方法，其中氢压力为约150psi。
31.如权利要求4所述的方法，其中步骤D的反应在极性溶剂中进行。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述极性溶剂是甲醇和四氢呋喃的混合物。
33.如权利要求4所述的方法，其中步骤D的反应在约50°C的温度下进行。
34.如权利要求4所述的方法，其中步骤E的反应在卤代甲酸酯试剂存在下进行。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述卤代甲酸酯试剂是氯甲酸苯酯。
36.如权利要求4所述的方法，其中步骤E的反应在碱存在下进行。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述碱是碳酸盐或碳酸氢盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
39.如权利要求4所述的方法，其中步骤E的反应在极性溶剂中进行。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述极性溶剂是四氢呋喃。
41.如权利要求4所述的方法，其中步骤E的反应在约20°C的温度下进行。
42.如权利要求4所述的方法，其中步骤F的反应在碱存在下进行。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
44.如权利要求4所述的方法，其中步骤F的反应在催化剂存在下进行。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
46.如权利要求4所述的方法，其中步骤F的反应在非质子溶剂中进行。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
48.如权利要求4所述的方法，其中步骤F的反应在约40°C的温度下进行。
49.如权利要求4所述的方法，其中步骤F的反应中使用的5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物相对于7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑的摩尔比为介于约I. O 约I. 5。
50.如权利要求4所述的方法，其中步骤G的反应在盐酸存在下进行，并且步骤G的酸加成盐是盐酸盐。
51.如权利要求50所述的方法，其中步骤G的酸加成盐是二盐酸盐。
52.如权利要求4所述的方法，其中步骤A、B、C、D、E、F和G的每一反应的产物通过过滤或离心进行分离.
53.如权利要求52所述的方法，其中步骤A、B、C、D、E、F和G的每一反应的分离产物的产率大于约80%。
54.如权利要求52所述的方法，其中步骤A、B、C、D、E、F和G的每一反应的分离产物的纯度大于约97%。
55.如权利要求3所述的方法，还包括以下步骤 使2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-7-醇与4-(2-取代的-乙基)吗啉衍生物(VI)反应， 其中X2是离去基团，生成7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑。
56.如权利要求55所述的方法，还包括以下步骤 还原7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑，生成7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑。
全文摘要
本文提供的是用于制备N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲用于治疗、预防和/或控制疾病或病症，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介导的疾病和癌症。N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲由以下结构代表。
文档编号A61P35/00GK102639539SQ201080047107
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月4日 优先权日2009年11月5日
发明者简纳基兰姆·拉奥·希提奈尼, 蒂莫西·大卫·格罗斯, 阿昌佩塔·拉坦·普拉萨德 申请人:埃姆比特生物科学公司