专利名称：取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如本文所述和定义的取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物(在下文中称作通式(I)化合物)、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物的用途。
背景技术：
癌症是由组织的异常生长引起的疾病。某些癌症具有侵袭局部组织并且转移到远处器官的能力。该疾病可在多种不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，术语“癌症”指超过一千种不同疾病的集合。2002年，全世界超过440万人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌并且超过250万人死于这些致命性的疾病(Globocan 2002R印ort)。2005年预计仅美国就有超过125万新癌症病例和超过500，000例由癌症引起的死亡。预期大多数这些新癌症病例为结肠癌(约100，000)、肺癌(约170，000)、乳腺癌(约210，000)和前列腺癌(约 230，000)。预计癌症的发病率和患病率在今后十年增加约15%，平均增长率为1.4% [1]。越来越多的证据表明可将癌症视作“信号转导疾病”，其中影响癌基因和肿瘤抑制基因表达和/或功能的细胞基因组中的改变会最终影响正常调节细胞生长、分化和程序性细胞死亡(凋亡)的信号的传递。对人类癌症中失调的信号转导通路的阐明使得设计出越来越多的基于机理的治疗剂[2]。作为人类恶性肿瘤治疗策略的信号转导抑制近年来取得了令人瞩目的成功，例如开发了用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST) 的Gleevec，由此揭开了 “分子靶向”治疗的新篇章[3_5]。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)模块是连接与增殖、分化和存活相关的各种胞外刺激的信号转导级联中的关键整合点。最近20年的科学研究已得到对这一通路的非常详细的分子剖析，所述通路现在已增加至包括具有不同的分子特征和功能特征的五个不同的 MAPK亚家族[胞外信号调节激酶ERK-1/2、c-Jun-N-末端激酶(JNKs)、p38激酶、ERK-3/4 和ERK-5] [6-8]。虽然某些亚家族例如p38家族已成为炎性疾病和退行性疾病的治疗靶， 但是从Ras到ERK-1/2的MAPK级联(由肽生长因子起始的主要的促有丝分裂通路)开始成为不同类型的人类癌症分子治疗的主要作用靶[9-11]。由于遗传变化和表观遗传变化， 许多人类肿瘤中的MAI3K通路被异常活化，引起增殖增加和对凋亡刺激的抗性。特别地，Ras 的突变的致癌基因形式存在于50%的结肠癌和>90%的胰腺癌中[12]。最近发现BRAF突变存在于>60%的恶性黑色素瘤中[13]。这些突变导致MAHi通路被组成型活化。另外， 某些受体酪氨酸激酶的过表达或突变性活化也可导致Raf-MEK-ERK通路的活化增加。Raf/MEK/ERK级联的模块性质在MEK调节的交叉点处多效性降低[14]。还未鉴定出除ERK-1/2以外的MEK底物。磷酸化ERK是MEK活性的产物，因此在癌细胞和肿瘤组织中对其进行的检测提供MEK抑制的直接量度。MEK对ERK-1/2的选择性加上对双磷酸化和活化形式的ERK具有特异性抗体的可获得性使MEK成为抗癌药物开发中具有吸引力的靶点。另外，最近已证明MEK活化调节基质矿化(Blood2007，40，68)，由此对MEK活性的调节还可应用于治疗由组织矿化失调引起的或伴有组织矿化失调的疾病，更特别是用于治疗由骨矿化失调引起的或伴有骨矿化失调的疾病。第一代MEK抑制剂PD98059[15]和U0126[16]表现出不与ATP竞争并且因此可能在MEK上具有不同的结合位点；这些化合物已被广泛用于体外和体内模型系统以特征化ERK1/2的生物活性。第二代MEK1/2抑制剂PD184352 (现称作CI-1040)具有低纳摩尔范围内的IC5tl、提高的生物利用度并且还表现出通过变构的、非ATP-竞争性机制发挥作用 [17]。已证明在小鼠模型中CI-1040 口服治疗体内抑制结肠癌症生长[18]并且在I/II 期人体临床试验中对该化合物进行了评价，但由于功效不足以失败告终[19]。最近已有其他MEK变构抑制剂进入临床，但是发现其具有例如暴露量低、功效有限和/或毒性问题的缺点。已公开了小分子MEK抑制剂，包括于第2003/023观69、2004/0116710、2003/0216420号美国专利公布和第10/654，580和10/929，295号美国专利申请，各通过援引加入本文。最近几年出现了许多另外的专利申请，包括美国专利5，525，6625 ；WO 98/43960 ；W099/01421 ； WO 99/01426 ；WO 00/41505 ；WO 00/41994 ；WO 00/42002 ；W000/42003 ；WO 00/42022 ；WO 00/42029 ；WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；W002/06213 ；WO 03/077914 ；WO 03/077855 ；WO 04/083167 ；WO 05/0281126 ；WO 05/051301 ；WO 05/121142 ；WO 06/114466 ；WO 98/37881 ； WO 00/35435 ；WO 00/35436 ；WO 00/40235 ；WO 00/40237 ；WO 01/05390 ；WO 01/05391 ；WO 01/05392 ；WO 01/05393 ；WO 03/062189 ；WO 03/062191 ；WO 04/056789 ；WO 05/000818 ；WO 05/007616 ；WO 05/009975 ；WO 05/051300 ；W005/051302 ；WO 05/028426 ；WO 06/056427 ； WO 03/0356 ；以及 W006/(^9862。尽管本领域已取得了一些进展，但是仍需要癌症治疗和抗癌化合物。更特别地，仍需要具有平衡的效力-性质特征的结构新颖的MEK抑制剂。特别需要鉴定出新颖MEK抑制剂，此抑制剂并入了前文未例举的与强效MEK抑制匹配的结构基序。如果这些结构基序能够进一步提高MEK效力和/或调节化合物的性质(包括物理化学、药物效应动力学和药物代谢动力学性质)，这将会特别有利。WO 2008/138639 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及取代的苯基氨基苯化合物、包含此类化合物的药物组合物和此类化合物或组合物治疗过度增殖性病症和/或血管生成病症的用途。已发现所述化合物是强效且具有选择性的MEK抑制剂。所述化合物衍生自1-取代-2-苯基氨基苯基骨架，并且所述苯基骨架的6-位具有被进一步明确取代的侧链。这一发现令人惊讶，因为对已公布的苯基骨架衍生的MEK抑制剂和之前的结构-活性关系分析(参见例如Haile Tecle/Pfizer Global Research :“MEK inhibitors”，presented at Drew University, 15th June 2006)的调研表明，在基于苯基骨架的MEK抑制剂中较大的6-取代基不利于实现高MEK抑制效力。所述化合物是强效的 EMK抑制剂并且抑制MEK-ERK通路的活化。但是，上述背景技术均未记载如本文描述和定义并在下文中称作“本发明化合物” 的本发明经选择的通式(I)化合物(其在中心苯环的3-位携带经选择的取代基(卤原子特别是氟原子)并且在左边苯环的3-位携带经选择的取代基(携带专门选择的氨磺酰基的甲基))、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。
现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，这构成了本发明的基石出。具体而言，令人惊讶地发现所述本发明的化合物不仅有效地强力抑制癌细胞增殖，而且还具有显著降低的对人碳酸酐酶的亲和力。本领域技术人员已知对人碳酸酐酶的亲和力导致各化合物不利地积累于人红细胞内。鉴于这一点，所述本发明的通式⑴化合物因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、 或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由丝裂原活化蛋白激酶通路介导的，例如血液肿瘤、 实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
根据第一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物、或其互变异构体、立体异构体、 N-氧化物、盐、水合物、溶剂合物、代谢物或前药
权利要求
1.通式(I)化合物，或者其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、盐、水合物、溶剂合物、 代谢物或前药
2.权利要求1的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、盐、水合物、溶剂合物、代谢物或前药，其中r1r2r3Rr4r53a是氟原子； 是碘原子； 是卤原子；是氢原子、卤原子或c1-c4-烷基; 是氢原子；是-c(=o)n(r7)(r8)基团；X是O或NH;R6是氢原子、卤原子或C1-C6-烷基；R7和R8各自独立地是氢原子，或者是任选地被一个或多个卤原子取代的-C1-C6-烷基；Ra、Rb和Re 各自独立地是氢原子，或者是任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、盐、水合物、 溶剂合物、代谢物或前药，其中R1是氟原子；R2是碘原子；R3是氟原子；R3a是氢原子；R4是氢原子；R5是-C(=0)N(R7)(R8)基团；X是O;R6是氢原子、卤原子或C1-C6-烷基;R7和R8均是氢原子；Ra、Rb和Re 各自独立地是氢原子，或者是任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6-烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、盐、水合物、溶剂合物、代谢物或前药，其中R1是氟原子；R2是碘原子；R3是氟原子；R3a是氢原子；R4是氢原子；R5是-C(=0)N(R7)(R8)基团;X是O;R6是氢原子；R7 和 R8 R\ Rb 禾口 Rc均为氢原子； 全部为氢原子(
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其为3，4_二氟_2-[ (2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6-{3-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯氧基}苯甲酰胺。
6.制备权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤使通式(6)的中间体化合物与诸如盐酸或TFA的酸反应，
7.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
8.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
9.药物组合，其包含-权利要求1-5中任一项的一种或多种通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物； 以及-一种或多种选自以下的药剂紫杉烷，例如多西他赛、帕利他西或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龙或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴胼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C ； 2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔单抗。
10.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。
11.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
12.权利要求7、10或11的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由丝裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)通路介导的，更特别地是其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
13.通式(III)的化合物
14.通式(IV)的化合物
15.权利要求13的通式(III)中间体化合物或权利要求14的通式(IV)中间体化合物在制备权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物化合物、制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途，其中，R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、Ra、Rc和X如权利要求中所定义。
文档编号A61K31/18GK102574782SQ201080047110
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月12日 优先权日2009年10月21日
发明者F·普勒, G·西迈斯特, I·哈通, M·希契科克, R·诺伊豪斯 申请人:拜耳医药股份有限公司