专利名称：杂环化合物及其用途的制作方法
杂环化合物及其用途本申请要求2009年8月17日提交的序号为61/234，617的美国临时申请的权益， 其在此通过引用整体并入。
背景技术：
細胞活性可以通过刺激或抑制細胞内事件的外部信号来调节。将刺激信号或抑制信号传递到細胞内以及在細胞内传递以引起細胞内应答的过程被称为信号转导。在过去的数十年，已经阐明了信号转导事件的级联并发现其在许多生物应答中起重要作用。已经发现信号转导途径的各种组分的缺陷是许多疾病的原因，所述疾病包括多种形式的癌症、炎性病症、代谢紊乱、血管和神经元疾病(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry(2007) 14 :2214-2234)。激酶代表ー类重要的信号传导分子。激酶一般可以分为蛋白激酶和脂质激酶，并且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白和/或自身(即，自磷酸化) 的酶。根据其使用的底物，蛋白激酶一般可以分成三大类主要在酪氨酸残基(例如，erb2、 PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)上磷酸化底物的酪氨酸激酶、主要在丝氨酸和/ 或苏氨酸残基(例如，1^0比1、111110比2、ム111、ム11 、0嫩- 1(、ム吐)上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化細胞内脂质磷酸化的酶。这些酶和得到的磷酸化脂质以及脂质衍生的生物学活性有机分子在许多不同的生理过程中起作用，所述生理过程包括細胞増殖、 迁移、粘附和分化。一组特别的脂质激酶包括膜脂质激酶，即，催化細胞膜内含有或与細胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶、PI4-激酶)、ニ酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。 PI3K信号传导涉及许多其它疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症(例如急性冠脉综合征)。PUK是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团的独特且保守的細胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包括具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶 (Katso 等，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρ110β、ρ110 δ 和 pllO γ )通常被酪氨酸激酶或 G 蛋白偶联受体活化以产生PIP3，该PIP3结合下游效应物，例如Akt/PDKl途径、mT0R、TeC家族激酶和Mio家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3-K通过合成PI (3)P和PI (3， 4) P2而在細胞内运输中起关键作用。PII的alpha(a)同エ型涉及(例如)多种人类癌症。已经显示血管生成在控制内皮细胞迁移中选择性需要PII的α同エ型。(Graupera等，Nature 2008 ；453 ；662-6) 编码PII α的基因的突变和导致PII α上调的突变被认为发生在许多人类癌症(例如肺癌、胃癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌)中。通常，编码 ΡΙ3Κ α的基因的突变是集中在螺旋和激酶结构域中几个热点的点突变，例如Ε542Κ、Ε545Κ 和H1047R。已经显示这些突变中的许多突变是致癌的功能获得性突变。因为PII α的高突变率，该途径的靶向可以提供有价值的治疗机会。虽然其它PII同エ型(例如PII δ 或PII γ)主要表达于造血細胞中，但是PII α连同PII β是组成型表达的。具体地讲，I类PII的delta(S)同エ型涉及许多疾病和生物过程。PI3K δ主要表达于造血細胞，包括白細胞(例如T細胞)、树突細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、B細胞和巨噬細胞。在哺乳动物免疫系统功能(例如T細胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突細胞功能和嗜中性粒細胞活性)中不可或缺地涉及PII δ。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，ΡΙ3Κ δ还涉及许多与不期望的免疫应答相关的疾病，例如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫疾病(例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸系统疾病)。在免疫系统功能中涉及的其它I类PUK包括PUK γ，其在白細胞信号传导中起作用，并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(例如狼疮)。ΡΙ3Κ信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)。Akt具有结合PIP3而引起Akt激酶活化的普列克底物蛋白同源(PH)结构域。Akt磷酸化许多底物，并且是PII对多种细胞应答的的重要下游效应物。Akt的ー个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其它机制来增强mTOR的活性。mTOR是与 PUK家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR涉及许多生物过程，包括細胞生长、 細胞増殖、細胞运动性和存活。在各种类型癌症中报道了 mTOR途径的失调。mTOR是整合了生长因子和营养信号以调节蛋白翻译、营养摄取、自体吞噬和线粒体功能的多功能激酶。由许多其它激酶介导的信号传导途径的失调是人类疾病发展的关键因素。在许多疾病状态中发现了异常或过度的蛋白激酶活性或表达，所述疾病状态包括良性和恶性増殖性疾病、病症，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症 (例如急性冠脉综合征)。因此，激酶(特別是脂质激酶(例如PI3K)和蛋白激酶(例如mTor)是药物开发的主要目标。本发明通过提供ー类新型激酶抑制剂而解决了本领域的需求。发明概述在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物
R1
式I或其药学上可接受的盐，其中X是 0或 S 或N;W1 是 N、NR3、CR3 或 C = 0，W2 是 N、NR4、CR4 或 C = 0，W3 是 N、NR5 或 CR5, W4 是 N、C =0或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C = 0基团是相邻的；W5 是 N 或 CR7;W6 是 N 或 CR8 ；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分；R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分；或者R3和R4 —起形成环部分；并且R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R “，其中R'和 R"与氮一起形成环部分。在一些实施方案中，化合物具有下式
权利要求
1. ー种式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
3.权利要求1所述的化合物，其中W1 是 CR3, W2 是 CR4, W3 是 CR5, W4 是 N，W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ；W1 是 N，W2 是 CR4, W3 是 CR5, W4 是 N，W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ；或 W1 是 CR3, W2 是 N，W3 是 CR5, W4 是 N，W5 是 CR7,并且 W6 是 CR80
4.权利要求1所述的化合物，其中W5和W6是CH。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是氨基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
7.权利要求1所述的化合物，其中W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烧基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、 酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、商代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
8.权利要求7所述的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR'R"，其中R' 和R"与氮一起形成环部分。
9.权利要求1所述的化合物，其中W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4 —起形成环部分。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3和R4—起形成5元杂环。
11.权利要求10所述的化合物，其中W4是N。
12.权利要求9所述的化合物，其中所述环部分进ー步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烧基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、商代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"取代，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
13.权利要求1所述的化合物，其中X是0。
14.ー种式II的化合物
15.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有下式
16.权利要求14所述的化合物，其中W1 是 CR3, W2 是 CR4, W3 是 N，W4 是 N, W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ； W1 是 CR3, W2 是 CR4, W3 是 N，W4 是 N, W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ； W1 是 CR3, W2 是 CR4, W3 是 N，W4 是 N, W5 是 N,并且 W6 是 CR8 ； W1 是 NR3, W2 是 CR4, W3 是 N，W4 是 C，W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ； W1 是 S，W2 是 CR4, W3 是 N，W4 是 C，W5 是 CR7,并且 W6 是 CR8 ；或 W1 是 CR3, W2 是 CR4, W3 是 S，W4 是 C，W5 是 N,并且 W6 是 N。
17.权利要求14所述的化合物，其中W5和W6是CH。
18.权利要求14所述的化合物，其中R2是氨基。
19.权利要求14所述的化合物，其中R1是H。
20.权利要求14所述的化合物，其中W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、 酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、商代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
21.权利要求20所述的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR'R"，其中R' 和R"与氮一起形成环部分。
22.权利要求14所述的化合物，其中W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4 —起形成环部分。
23.权利要求22所述的化合物，其中R3和R4—起形成5元杂环。
24.权利要求23所述的化合物，其中W4是N。
25.权利要求22所述的化合物，其中所述环部分进ー步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、商代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"取代，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
26.权利要求14所述的化合物，其中R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、 酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、商代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或 NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
27.权利要求14所述的化合物，其中X是0。
28.权利要求14所述的化合物，其中W7是C。
29.ー种式III的化合物
30.权利要求四所述的化合物，其中所述化合物是式IV或其药学上可接受的盐，其中W1 是 N、NR3, CR3 或 C = 0 ；W2 是 N、NR4, CR4 或 C = 0 ；W3 是 N、NR5 或 CR5 ；W4 是 N、C = 0 或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C = 0基团是相邻的； W5 是 N 或 CR7 ； W6 是 N 或 CR8 ； Wa和Wb独立为N或CR9 ； Wc和Wd中的一个是N，而另ー个是0、NRltl或S ；R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮ー 起形成环部分；R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮ー 起形成环部分；或者R3和R4 —起形成环部分；
31.权利要求四所述的化合物，其中所述化合物是:
32. ー种式IV的化合物
33.权利要求32所述的化合物，其中Wb是N。
34.权利要求32所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
35.ー种式V的化合物芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分；R9是烷基或卤代；并且R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环部分。
36.权利要求35所述的化合物，其中Wb是N。
37.权利要求35所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
38.ー种式V-A或V-B的化合物
39. ー种式V-C或V-D的化合物
40.权利要求39所述的化合物，其中Wb是N。
41.权利要求39所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
42.ー种式VI的化合物
43. ー种式VII的化合物
44.权利要求43所述的化合物，其中Wb是N。
45.权利要求43所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
46.ー种抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，包括使所述PI3激酶与有效量的前述权利要求中任ー项的化合物接触。
47.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤包括接触表达所述PI3激酶的細胞。
48.权利要求46所述的方法，其中所述PI3激酶是PI3激酶α。
49.权利要求46所述的方法，包括对所述細胞施用第二治疗剂。
50.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤在体内发生。
51.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤在体外发生。
52.一种治疗与ΡΙ3激酶相关的病状的方法，包括对有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物。
53.权利要求52所述的方法，其中所述病症选自由以下組成的组哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏症、过敏反应、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、银屑病、 再狭窄、良性前列腺增生、糖尿病、胰腺炎、增生性肾小球肾炎、糖尿病诱导的肾病、炎性肠病、粥样硬化、湿疹、硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巣癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
全文摘要
本文描述了调节PI3激酶活性的杂环实体、包含所述杂环实体的药物组合物、以及使用这些化学实体治疗与PI3激酶活性相关的疾病和病状的方法。
文档编号A61K31/54GK102573846SQ201080046986
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月17日 优先权日2009年8月17日
发明者K·常, S·F·坎贝尔, T·E·威尔森, 任平达, 刘异, 李连生 申请人:因特利凯公司