专利名称：特立氟胺和乙酸格拉默的组合用于治疗多发性硬化的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及特立氟胺(terifIunomide)和こ酸格拉默(glatiramer acetate)的组合用于治疗多发性硬化的用途。
背景技术：
多发性硬化(MS)是ー种使人虚弱的炎性神经疾病，其特征在于中枢神经系统的脱髓鞘作用。该疾病主要影响年轻成人，在女性中发生率更高。该疾病的症状包括疲劳、麻木、震颤、麻刺感、感觉迟钝、视觉障碍、眩晕、认知缺损、泌尿障碍、活动性降低和抑郁。临床上将该疾病分为四类复发-缓解型(relapsing-remitting),继发进展型(secondary progressive),原发-进展型(primary-progressive)和进展-复发型(progressive-relapsing) (b. L. Hauser and D. E. boodkm, Multiple sclerosis andOther Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14thEdition,vol.2，Mc Graw-Hill,1998，pp. 2409-2419)。MS的确切病因尚不明确；然而，十分怀疑该疾病的脱髓鞘特征是由自身免疫应答引起的，所述自身免疫应答可能由环境刺激引发，例如病毒感染。具体地，ー种假说认为MS是由T细胞介导的自身免疫炎性反应所引起。已经在MS患者的血清和脑脊液中发现特异于髓磷脂碱蛋白(MBP)的抗体，并且这些抗体连同对MBP和其它髓磷脂蛋白脂质有反应性的T细胞随着疾病活动性而增加，该事实支持了所述的自身免疫基础。另外，在该细胞水平，推測T细胞増殖和其它细胞事件(例如B细胞和巨噬细胞的激活以及伴随血脑屏障破坏的细胞因子分泌)可导致髓磷脂和少突神经胶质细胞的破坏。(R.A. Adams, M. V. Victor andA. H. Ropper eds,Principles of Neurology,Mc Graw-Hi11, New York,1997,pp. 903-921)。进展型MS (原发性和继发性)可能是基于伴随脱髓鞘发生的神经变性进程。(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’_三氟甲基苯基)-酰胺(也已知为特立氟胺，式I)用于治疗多发性硬化的用途，已由美国专利6，794，410所公开。尽管上述专利公开了特立氟胺可能与已知有效治疗多发性硬化的其它化合物组合以治疗该疾病，然而，尚未公开对治疗多发性硬化表现出所述有效性和安全性的具体組合。
权利要求
1.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者姆天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
2.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
3.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
4.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量和体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的Tl-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中的多。
5.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的Tl-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中的多。
6.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中Tl-Gd损伤的数量降低约64%至约70. 2%0
7.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低Tl-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中Tl-Gd损伤的数量降低约.46. 6%至约 53. 6%0
8.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者姆天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
9.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
10.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者姆天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默,其中用所述方法治疗的患者中減少的Tl-Gd损伤体积比与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中的大。
11.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中減少的Tl-Gd损伤体积比与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中的大。
12.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中Tl-Gd损伤的体积减小约40. 4%至约55. 6%0
13.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小Tl-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中与用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中Tl-Gd损伤的体积减小约73. 0%至约73. 1%。
14.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者毎天一次给药14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中约81. 6%的所述患者在约24周的治疗之后无Tl-Gd损伤。
15.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者毎天一次给药14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中约78. 9%的所述患者在约48周的治疗之后无Tl-Gd损伤。
16.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括向所述患者姆天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默。
17.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者的年复发率比仅用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
18.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的こ酸格拉默，其中与仅用稳定剂量的こ酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，用所述方法治疗的患者的年复发率降低约34. 5%至约 37. 8%。
19.权利要求1-18中任ー项的方法，其中所述稳定剂量的こ酸格拉默为每天约20mg的こ酸格拉默，并且同时给药特立氟胺。
20.权利要求1-18中任ー项的方法，其中所述特立氟胺经ロ服给药，且所述こ酸格拉默经皮下给药。
全文摘要
本发明涉及特立氟胺或其药学上可接受的盐和乙酸格拉默的组合用于治疗多发性硬化的用途。
文档编号A61K31/785GK102655910SQ201080047143
公开日2012年9月5日 申请日期2010年10月13日 优先权日2009年10月22日
发明者G.弗兰金, P.多伊利特, W.伯恩斯 申请人:赛诺菲-安万特美国有限责任公司