专利名称：作为met激酶抑制剂的2-苄基哒嗪酮衍生物的制作方法
作为MET激酶抑制剂的2-苄基哒嗪酮衍生物本
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物 的化合物。本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶(特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸 /苏氨酸激酶)的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合 物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、 调节和/或调控发挥作用。实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导再进一 步调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分 子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可 由存在多种蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨 酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨 酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内普遍存在的过程并且细胞表型主要受这些通路 的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子组分的异常活 化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物 (就综述而言，参见:ffeinstein-Oppenheimer 等，Pharma. &. Therap.，2000，88，229—279)。S. Berthou 等人在 Oncogene，第 23 卷，第 31 期，第 5387-5393 页(2004)中描述了 受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF (肝细胞生长因子)依赖性Met活化的 可能性。其中描述的抑制剂SU11274(—种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适用于对抗癌症。 J. G Christensen 等人在 CancerRes. 2003,63 (21)，7345-55 中描述了另一种用于癌症治疗 的 Met 激酶抑制剂。H. Hov 等人在 Clinical Cancer Research，第 10 卷，6686-6694 (2004) 中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752( —种吲哚衍生 物)针对HGF受体c-Met起作用。此外，其中还报道了 HGF和Met对各种形式的癌症例如 多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸 激酶(特别是Met激酶)的信号转导的小化合物，这是本发明的目标。已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良 好。本发明特别涉及能够抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式(I)化合 物、包含这些化合物的组合物和其在哺乳动物中用于治疗Met激酶-诱导的疾病和不适 (complaints)的使用方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动 脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾 病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排 斥、代谢疾病和免疫系统的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病，还有 不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等
可以采用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤这些实体瘤包括单 核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症，包括肺腺癌和小 细胞肺癌。本发明涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的调节、 调控或抑制Met激酶的方法。特别的是，式(I)化合物还能够用于治疗某些形式的癌症。 式(I)化合物还可以在某些现有癌症化疗中用于提供相加或协同作用，和/或能用于恢复 某些现有癌症化疗和放疗的功效。式(I)化合物还能够用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适 合用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。本发明 的化合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织 增生性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明的化 合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的 病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明的化合物来实现对增殖的预防，例如防 止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，将所述化合物通 过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特定细胞对采用本发明化合物进行的处理的敏感性。通 常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 成分能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样 品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显 著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减 轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检 测到不希望的细胞。为了鉴定信号转导通路和检测不同信号转导通路之间的相互作用，不同的科学家 已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMB0，1997， 16,2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了 确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 St印hens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导通路的 试齐LU激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-Gonzdlez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)中描述了使用底物例如组 蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett. 1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激 酶活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人，J. of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用YATP测定作为底物的蛋 白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检 测不到放射性信号。此外，均勻时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP) 技术也适合用作测定方法(Sills 等人，J. of Biomolecular Screening，2002，191-214)。其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸_抗体(磷酸-ABs)。磷酸-AB仅结 合磷酸化底物。可以使用过氧化物酶轭合的抗_绵羊第二抗体根据化学发光检测这种结合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症 包括但不限于以下那些。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性 细胞增殖和/或迁移入血管内层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生 内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的 冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术在WO 2007/065518中公开了作为MET激酶抑制剂的其它哒嗪衍生物。在DE19604388、W02003/037349、W02007/057093 或 W02007/057092 中公开了噻二 嗪酮类化合物(Thiadiazinones)。在WO 03/037349A1中公开了对抗癌症的二氢哒嗪酮类化合物。用于治疗免疫系统疾病、缺血性疾病和炎性疾病的其它哒嗪类化合物可以获知于 EP 1 043 317 Al 和 EP 1 061 077 Al 中。EP O 738 716 A2和EP O 711 759 Bl公开了作为杀真菌剂和杀虫剂的其它二氢
哒嗪酮类化合物和哒嗪酮类化合物。作为强心剂成分的哒嗪酮类化合物描述于US4，397，854。JP 57-95964公开了其它哒嗪酮类化合物。本发明概述本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体(包括其所有 比例的混合物) 其中R1 代表 H 或 A，R2代表具有1-4个N、0和/或S原子的不饱和的、饱和的或芳族5_或6元杂环，该 杂环可以是未取代的或者被下列基团单、二或三取代Hal、AC(R3)2n0R3、N = CR3N(R3)2, SR3、NO2, CN、COOR3、CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, S02N(R3)2、S(O)mAC(R3)2]nN(R3)C(R3)2]nHet、0 [C(R3)2InN(R3)2^OC(R3)2nHet、S [C(R3)2InN(R3)2^S [C(R3)2InHet^NR3 [C(R3)2] nN (R3) 2、NRC (R3) 2] nHe t、NHCON (R3) 2、NHCONHC (R3) 2 ^1N (R3) 2、NHCONHC (R3) 211Het,[C (R3) 2
nNHC0C(R3)2nN(R3)C(R3)JnNHCOC(R3)2]nHet、C0N(R3)2、C0NR3 [C(R3)2InN(R3)2XONR3 [C(R3)2JnNR3COOA, CONR3 [C(R3)2JnOR3, CONRC(R3)2nHet、COHet, COA 禾口 / 或=0(羰基 氧)，R3 代表 H 或 Α，R4、R4，各自彼此独立代表 H、Hal、A、OR3、CN、COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 或 S(O)mAAr代表苯基、萘基或联苯基，它们每一个是未取代的或者被下列基团单、二或三取 代的Ha 1、AC (R3) 2 n0RC (R3) 2 nN (R3) 2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON (R3)2, NR3COA、NR3SO2A、 SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het, Het、0C(R3)2nN(R3)2、0C(R3)2nHet、NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOOC(R3)2nN(R3)2、NHC00C (R3)2nHet、NHCONHC (R3)2nN(R3)2、NHCONHC(R3)2nHet、 OCONH [C(R3)2InN(R3)2^OCONH [C(R3)2InHetXONR3 [C(R3)2InN(R3)2XONRC(R3)JnHet 和 / 或 COA,Het代表具有1-4个Ν、0和/或S原子的单、双或三环饱和的、不饱和的或芳族杂 环，该杂环可以是未取代的或者被下列基团单、二或三取代Hal、AC(R3)2n0RC(R3)2
nN(R3)2, SR3、NO2, CN、COOR3、CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, COHet1JC(R3)J nHet1、。C(R3)21N(R3)2、0 [C(R3)2I1Het^NHcooAJHCoN(R3)PNHCooC(R3)2]nN(R3)2、NHC00 [C(R3)2JnHet1,NHCONHC(R3)2^1N(R3)2、NHCONH [C(R3)JnHet^OCONHC(R3)2^1N(R3)2、OCONHC (R3) 2] Jet1、CO-Het1、CH0、C0A、= S、= NH,= NA 禾P/或=0(羰基氧)，Het1代表具有1-2个N和/或0原子的单环饱和杂环，该杂环可以被A、OA、OH、 Hal和/或=0(羰基氧)单或二取代，A代表具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F代替 和/或其中1或2个非相邻CH2基团可以被0、NH、S、SO、SO2和/或CH = CH基团代替，或 者为具有3-7个碳原子的环烷基，Hal 代表 F、Cl、Br 或 R，m 代表 0、1 或 2，η 代表 0、1、2、3 或 4。式(I)化合物也是指其可药用衍生物和溶剂化物。本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非 对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到化合物 上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一 _或二-水合物或醇合物。术语可药用的衍生物意指例如本发明的化合物的盐，还有所谓的前体药物化合 物。术语前体药物衍生物意指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的并且能够 在生物体内快速裂解形成本发明的有效化合物的式(I)化合物。这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int. J. Pharm. 115,61-67(1995)中所述。表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相 应的未接受该量的个体相比产生如下效果的量疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的 改善治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。表述“治疗有效量”还 包括就增强正常生理功能而言有效的量。本发明还涉及式(I)化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如 比例为1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 10、1 100或1 1000的两种非对映体的 混合物。特别优选立体异构体化合物的混合物。本发明涉及式⑴化合物及其盐，涉及制备权利要求1-10所述的式(I )化合物 及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于a)使得式(II )化合物 其中R1如权利要求1所定义，与式(III)化合物反应， 其中R2、R3、R4和R4，如权利要求1所定义，并且L代表Cl、Br、I或者游离的或反应性的官能团修饰的OH基团，或者b)通过下列反应将基团R2转化为另一个基团R2 i)将杂环芳基化， )将氨基基团酰化或烷基化，iii)将羟基基团醚化，或者c)通过采用溶剂分解试剂或氢解试剂处理将其自其官能团衍生物释放，禾口/ 或将式(I)的碱或酸转化为其盐的一种。除非另有明确说明，在上下文中的基团R1、! 2、! 3、! 4、! 4，如式⑴所定义。A代表烷基，它是非支链(直链)的或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C 原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊 基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2_ 二甲基丙基、1-乙基丙基、已基、1_、2-、3_或 4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或 3，3_ 二甲基丁基、1-或 2-乙基丁基、乙基-1-甲基丙基、I"乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三
氟甲基。A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、
异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、已基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基。Ar代表例如邻_、间_或对_甲苯基，邻_、间_或对_乙基苯基，邻_、间-或对-丙 基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔-丁基苯基，邻-、间-或对-羟 基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻_、间-或对-(N-甲基氨 基)苯基，邻_、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻_、间-或对-乙酰氨基苯基，邻_、 间_或对_甲氧基苯基，邻_、间_或对_乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基， 邻_、间_或对_ (N，N- 二甲基氨基)苯基，邻_、间-或对-(N，N- 二甲基氨基羰基)苯基， 邻_、间_或对_ (N-乙基氨基)苯基，邻_、间-或对-(N，N- 二乙基氨基)苯基、邻_、间-或 对-氟苯基，邻-、间-或对-溴代苯基，邻-、间-或对-氯代苯基，邻_、间-或对_ (甲基 磺酰氨基)苯基，邻_、间-或对_(甲基磺酰基)苯基，邻_、间-或对-甲基硫烷基苯基， 邻_、间_或对_氰基苯基，邻_、间_或对_羧基苯基，邻_、间_或对_甲氧基羰基苯基， 邻_、间_或对_甲酰基苯基，邻_、间_或对_乙酰基苯基，邻_、间_或对_氨基磺酰基苯基， 邻_、间-或对_ (吗啉-4-基羰基)苯基，邻_、间-或对_ (吗啉-4-基羰基)苯基，邻_、 间_或对_ (3-氧代吗啉-4-基)苯基，邻-、间-或对-(哌啶基羰基)苯基，邻_、间_或 对-2-(吗啉-4-基)乙氧基苯基邻_、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯 基，邻_、间-或对-3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基，邻_、间-或对-(3-二乙基氨 基丙氧基羰基氨基)苯基，另外，优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5- 二氟苯基，2，3_、 2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2， 4-或2，5- 二硝基苯基，2，5-或3，4- 二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯代苯基，3-氨基-4-氯 代-、2_氨基-3-氯代-、2-氨基-4-氯代-、2-氨基-5-氯代-或2-氨基-6-氯代苯基， 2-硝基-4-N，N- 二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N- 二甲基氨基苯基，2，3- 二氨基苯基，2,3,
4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯代苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5- 二 氯代苯基，对-碘苯基，3,6- 二氯代-4-氨基苯基，4-氟-3-氯代苯基，2-氟-4-溴苯基，2，
5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯代-6-甲氧基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基 苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基苯基或2，5- 二甲 基-4-氯代苯基。Ar还优选表示苯基、萘基或联苯基，它们每一个为未取代的或者被Hal、CN、 OtC(R3)2InN(R3)2, CONRC (R3) 2nN (R3) 2 和 / 或 CONR3 [C(R3)2JnHet 单、二或三取代。无论另外的取代如何，Het表示例如2-或3_呋喃基、2_或3_噻吩基、1_、2_或 3_吡咯基、1-、2-、4_或5-咪唑基、1-、3-、4_或5-吡唑基、2-、4_或5-噁唑基、3-、4_或5-异 噁唑基、2_、4-或5-噻唑基、3_、4-或5-异噻唑基、2_、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶 基，此外还优选1，2，3-三唑-l-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑_1-、-3_或5-基、1-或5-四唑 基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1_、2_、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、3_、
4-、5-、6_或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并异噁 唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6_或7-苯 并-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-异喹啉 基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7_或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2_、 3-、5-、6-、7_或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯_5_基、1，4-苯 并二噁烷-6-基、2，1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1,3-苯并噁二唑_5_基或二苯并呋 喃基。杂环基也可以是部分或完全氢化的。因此，无论另外的取代如何，Het还可以表示例如2，3- 二氢-2-、-3-、-4_或_5_呋 喃基、2，5- 二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3- 二氧戊 环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3_ 二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_ 二 氢-1-、-2-、-3-、4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氢_1-、2_或-4-咪唑 基、2，3_ 二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氢-1-、_3_ 或 ~4~ 吡唑基、1，4_ 二 氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氢 _1_、_2_、_3_、_4_、~5~ 或-6-吡啶基、1_、
2-、3_或4-哌啶基、2-、3_或4-噁啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，
3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶 基、1-、2_ 或 3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~ 或-8-喹啉基、1， 2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_ 或 8-3，
4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2， 3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-( 二氟亚甲二氧基)苯基、2，3- 二氢苯并呋 喃-5-或6-基、2，3- (2-氧代亚甲二氧基)苯基，或者还有3，4- 二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 环庚烯(benzodiox印in) -6-或-7-基，此外还优选2，3- 二氢苯并呋喃基、2，3- 二氢-2-氧 代呋喃基、3，4_ 二氢-2-氧代-IH-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并 噁唑基、2-3- 二氢苯并咪唑基、1，3- 二氢吲哚、2-氧代-1，3- 二氢吲哚或2-氧代-2，3- 二 氢苯并咪唑基。Het优选代表具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 它可以是未取代的或者被A和/或C (R3) 2Jet1单、二或三取代。Het特别优选代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、卩比咯基、咪 唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二 唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，它们每一个被A和/或C (R3) 2^et1单取代。Het1优选代表具有1-2个N和/或0原子的单环饱和杂环，它可以被A和/或= 0(羰基氧)单或二取代。Het1优选代表吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们每一个为未取代的或者被A禾Π /或 =0(羰基氧)单或二取代。R1优选代表环丙基、环丁基、环戊基、环已基、甲基、乙基、丙基或异丙基，还可以为 H0在R2定义中的具有1-4个N和/或0原子的不饱和的、饱和的或芳族6_元杂环 具有例如下列定义呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基。R2优选代表具有1-4个N和/或0原子的不饱和的或芳族5_或6_元杂环，它 可以是未取代的或者被Hal、AC (R3) 2nN (R3) C (R3) 2nHet、0C (R3) 2] nN (R3) 2和/或0C(R3)JnHet单、二或三取代。R2特别优选代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基，它们每一个被Hal、A、 [C(R3)2InN (R3)2,[C(R3)2]nHet,0 [C(R3)JnN(R3)2 或 0C(R3)2nHetR3优选代表H、甲基、乙基或丙基，非常特别优选H。R4、R4，优选表示 H。Hal优选代表F、Cl或Br，也可以为I，特别优选F或Cl。在本发明中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即是彼此独立的。式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体形式出 现。式(I)包含所有这些形式。因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式(I) 化合物。化合物的某些优选的集合可以由以下的亚式(I)a至Ik表示，它们符合式(I)并 且其中未更详细指定的基团具有式(I)所给出的含义，但其中在Ia中，R2代表具有1-4个N和/或0原子的不饱和的或芳族5_或6_元杂环， 它可以是未取代的或者被Hal、AC(R3)2nN (R3)C(R3)2] nHet、0 [C(R3)JnN(R3)2和/或 0C(R3)JnHet单、二或三取代；在Ib 中，R4、R4，代表 H;在Ic中，Het代表具有1_4个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族 杂环，它可以是未取代的或者被A和/或[C(R3)2] Jet1单、二或三取代；在Id中，A代表具有1-8个碳原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以 被F和/或Cl代替，或者A代表具有3-7个碳原子的环烷基；在Ie中，R3代表H、甲基、乙基或丙基；在If中，Het1代表具有1_2个N和/或0原子的单环饱和杂环，它可以被A和/ 或=0(羰基氧)单或二取代；在Ig中，R2代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基，它们每一个被Hal、AC(R3)2nN(R3)C(R3)2]nHet, 0 [C(R3)2nN(R3)2 或 0C(R3) JnHet 单取代；在Ih中，Het代表哌啶基、哌嗪基、批咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、批咯基、咪 唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二 唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，它们每一个被A或[C(R3)JnHet1单取代；在Ii中，Het1代表吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们每一个为未取代的或者被A和 /或=0(羰基氧)单或二取代；在Ij 中R1 代表 H 或 A，R2代表具有1-4个N和/或0原子的不饱和的或芳族5-或6_元杂环，它可以是 未取代的或者被他1(0 3)2』0 3)(0 3)2丨讨、0C(R3)2nN(R3)jP/或0[C(R3)2nHet单、二或三取代，R3代表H、甲基、乙基或丙基，R4、R4，代表 H，Het代表具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它们 可以是未取代的或者被A和/或C (R3) 2Jet1单、二或三取代，Het1代表具有1-2个N和/或0原子的单环饱和杂环，它们可以被A和/或=0 (羰 基氧)单或二取代，A代表具有1-8个碳原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或 Cl代替，或者代表具有3-7个碳原子的环烷基，Hal 代表 F、Cl、Br 或 I，η 代表 0、1、2、3 或 4 ；在Ik 中R1 代表 H 或 Α，R2代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基，它们每一个被Hal、AC (R3) 2
nN(R3)2, [C(R3)2]nHet,0C(R3)2nN(R3)2 或 0C(R3)2nHet 单取代，R3代表H、甲基、乙基或丙基，R4、R4，代表 H，Het代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二 唑基、哒嗪基或吡嗪基，它们每一个被A或C (R3) 2Jet1单取代，Het1代表吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们每一个为未取代的或者被A和/或= 0(羰基氧)单或二取代，A代表具有1-8个碳原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或 Cl代替，或者代表具有3-7个碳原子的环烷基，Hal 代表 F、Cl、Br 或 I，η 代表 0、1、2、3 或 4 ；以及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。此外，式(I )化合物以及用于制备它们的原料可以根据众所周知的方法制备，例 如文献(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie有机化学 方法，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，准确地说在已知的且适合于所述 反应的反应条件下制备。也可以采用本文中未更详细提及的众所周知的变通方法。式(II )和(III)的原料化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通 过众所周知的方法制备它们。如果不能自商业获得，使用的式(II )的哒嗪酮类化合物通常可以根据 W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993，334-342 的方法制备。式(I )化合物可以优选通过使得式(II)化合物与式(III)化合物反应而制备。在式(III)化合物中，L优选代表Cl、Br、I或者游离的或反应性修饰的OH基团， 例如活性酯、咪唑阴离子(imidazolide)或具有1_6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基_或对甲苯
基磺酰氧基)。反应通常在酸-结合剂存在下进行，所述结合剂优选有机碱，如DIPEA、三乙胺、二 甲基苯胺、吡啶或喹啉。加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的 另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选为钾、钠、钙或铯。根据所采用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°C至140°C，通 常为-10°c至90°C，特别是约0°C至约70°C。适当的惰性溶剂的实例为烃类，如已烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类， 如三氯乙烯、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、 正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二 醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮； 酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚 砜(DMSO) ；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如 乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。式(II )化合物与式(III)化合物(其中L代表0H)的反应优选通过加入例如三 苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯在Mitsimobu反应条件中进行。优选采用THF作为溶剂。式(I )化合物也可以通过将基团R2转化为另一种基团R2而获得，通过例如在 Suzuki反应中将杂环芳基化。式(I )化合物也可以通过溶剂分解(特别是水解)或通过氢解将其自其官能团 衍生物中释放出来而获得。用于溶剂分解或氢解的优选的原料是那些含有相应的被保护的氨基和/或羟基 而非一或多个游离氨基和/或羟基的原料，优选那些携有氨基_保护基团而非与N原子结 合的H原子的原料，例如那些与式(I )相符但是含有NHR’基团(其中R’为氨基-保护 基团，例如BOC或CBZ)而非NH2基团的原料。还优选携有羟基-保护基团而非羟基的H原子的原料，例如那些与式(I )相符 但是含有R”0-苯基基团(其中R”为羟基-保护基团)而非羟基苯基基团的原料。在原料分子中，也可能存在多个(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基。如 果存在的保护基团彼此不同，则它们在多种情况下可以选择性裂解除去。术语“氨基-保护基团”已知为通用术语，是指适用于保护(阻断)氨基免于化学 反应的基团，但是在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团 特别为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。因为氨基-保护基团在 期望的反应(或反应步骤)后除去，所以它们的类型和大小不是特别重要；然而，优选那些 具有1-20 (特别是1-8)个碳原子的保护基团。在本方法中，术语“酰基”应当理解为具有最 广泛的意义。它包括衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基 羰基、芳基氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例为烷酰基，例如乙酰基、丙酰基 和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳氧基 烷酰基，例如POA ；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、 BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ ( “苄氧羰基(CarbobenzoXy)”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC ；芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基-保护基团为BOC和 Mtr，还包括CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。术语“羟基_保护基团”同样为已知的通用术语，指适用于保护羟基免于化学反应 的基团，但是该基团在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基 团为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还包括烷基。羟基-保护基团的特性和大 小不是特别重要，因为它们在期望的化学反应或反应步骤进行后会被除去；优选具有1-20 特别是(1-10)个碳原子的基团。除其他外，羟基-保护基团的实例为叔-丁氧基羰基、苄 基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔-丁基。 天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选优选以其叔-丁基酯的形式保护(例如Asp (OBut))。式(I )化合物可以自其官能团衍生物(根据使用的保护基团)释放，例如通过 采用强酸，最好是采用TFA或高氯酸，但也可以采用其他强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有 机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可能存在其他惰性溶剂，但并非 总是必须存在的。适当的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋 喃或二氧六环；酰胺类，例如DMF ；商代烃类，例如二氯甲烷；还有醇类，例如甲醇、乙醇或异 丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选TFA过量使用而无需加入其它溶剂，高氯 酸优选以乙酸和70%高氯酸的9 1的混合物的形式使用。用于裂解的反应温度最好在约 0-约50°C，优选在15-30°C之间(室温)。BOC、Obut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选采用TFA在二氯甲烷中或采用约3-5N HCl在二氧六环中于15-30 V裂解除去，FMOC基团可以采用约5_50 %的二甲胺、二乙胺或哌 啶的DMF溶液于15-30°C裂解除去。三苯甲基可以用于保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据需要 的终产物，它们可以采用TFA/10%苯硫酚裂解除去，三苯甲基可以自所有上述氨基酸裂解 除去；当采用TFA/苯甲醚或TFA/苯甲硫醚时，只有His、Asn和Gln的三苯甲基被裂解除 去，而它仍然保留在Cys侧链上。Pbf (五甲基苯并呋喃基)可以用于保护Arg。它可以采用例如TFA的二氯甲烷溶 液除去。氢解可除去的保护基团(例如CBZ或苄基)可以例如通过采用氢在催化剂(例如 贵金属催化剂，例如钯，它最好在载体上，例如在碳上)存在下处理而裂解除去。本文中适 当的溶剂为所指明的溶剂，例如，醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺类(例如DMF)。氢解通常 于温度约0-100°C并且压力在约l-200bar之间进行，优选于20_30°C和I-Iobar进行。CBZ 基团的氢解可以例如在5-10%Pd/C上于甲醇中或者采用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲 醇/DMF中于20-30°C进行。可药用盐和其他形式本发明所述的化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖这些 化合物的可药用盐形式的用途，所述可药用盐可以根据本领域已知的方法由各种有机和无 机酸和碱衍生得到。式(I)化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式 (I)化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相 应的碱加成盐来形成。这类碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化 锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；各种有机碱类，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式(I)化合物的铝盐。就某些式 (I)化合物而言，可以通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如 卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐 等；烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；其它有机酸及其相应 的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸 盐、抗坏血酸盐等。因此，式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐乙酸盐、已二酸 盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸 氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊 烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙 磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨 酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸 盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II )盐、 锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II )盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐 中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒 碱的式(I )化合物的盐包括以下物质的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的 被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、 N，N' - 二苄基乙二胺(苄星霉素(benzathine))、二环已基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙 基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基 葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、 吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和 三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表仅限于此。可以采用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化=(C1-C4) 烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷 基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(Cltl-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基 氯和苯乙基溴。采用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明化合物。优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖 酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、 油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果 酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表仅限于此。特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥 珀酸盐。碱性式(I)化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所 需的酸接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与碱接触并分离出游离碱 而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形 式相当。如上所述，式(I)化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺(如碱金属和碱土金属 或有机胺)形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’ - 二苄基乙二胺、 氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。本发明的酸性化合物的碱加成盐可以通过以常规方式将游离酸形式与足够量的 所需的碱进行接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与酸接触并分离出 游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不 同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的 游离酸形式相当。如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还涵盖 多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸 盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”意指包括其盐形式之一的 式(I)化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任 何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐 形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗 效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。本发明还涉及药物，其包含至少一种式(I)化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂 合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，还任选包含赋形剂和/或佐剂。药物制剂能以每个单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂量形式进行给药。该 类单位可以包含例如0. 5mg至Ig(优选Img至700mg、特别优选5mg至IOOmg)的本发明的 化合物，这取决于所治疗的病症、给药方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能 以每个单位剂量包含预定量的活性成分的单位形式剂量进行给药。优选的单位剂量制剂是 包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些制剂。此外，这类药物制剂可 以采用药学领域广泛已知的方法来制备。药物制剂能够适用于经由任何所需的适合的方法进行给药，例如通过口服(包括 口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静 脉内或真皮内)方法。该类制剂可以采用药学领域中已知的所有方法例如通过将活性成分 与赋形剂或佐剂混合来制备。适于口服给药的药物制剂可以以独立单位的形式进行给药，所述的独立单位例如 胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡 沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服给药而言，可以将活性成分组分与无毒的可 药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细 的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露 醇)混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。胶囊可以通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在 进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂(如琼脂、碳酸钙 或碳酸钠)以提高胶囊被摄入后药物的利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以 及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或乳糖、由玉米制得的甜味 剂、天然和合成橡胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。 这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。 崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂可以通过例如制备 粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制 备。粉末混合物可以通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与 粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进 剂如季盐和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可以通过采用粘合 剂(如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并将其过筛而将 粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均 勻的块状物，将其破碎从而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对 颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发 明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压 成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的 保护层。可以向这些包衣材料中加入染料以便能区别不同的剂量单位。口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式从而使得指定量包含预 定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏 剂可以采用无毒的醇性介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒载体中来制备。也 可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添 加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。如果需要，可以将用于口服给药的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被 延长或延缓的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来 制备制剂。式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体传递系统如 单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行给药。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬 脂胺或磷脂酰胆碱来形成。式(I)化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以采用单克隆抗体作 为独立载体而被传递，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联 到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、 聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈 酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如 聚乳酸、聚_ ε “已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和 交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。适于透皮给药的药物制剂可以以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏 剂的形式给药。因此，例如，可以通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中传递，如 Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)中的通用术语中所述。
适于局部给药的药用化合物能被配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液 剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或 乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏 基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的 载体中，特别是水性溶剂中。适于在口腔中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。其中载体物质为固体的适于鼻腔给药的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度 的粗粉末，它可以通过嗅的方式给药，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以含 有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的适合的制剂包含活性成分在水或油 中的溶液。适于通过吸入给药的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可以通过各 种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。适于阴道给药的药物制剂可以通过阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或 喷雾制剂的形式给药。适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它包含抗氧化剂、 缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等张；水性和非水性的无菌 混悬剂，它可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安 瓿和小瓶)中给药，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例 如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。不言而喻的是，除了上面特别提及的组份外，制剂还可以包含本领域中就该特定 类型的制剂而言可使用的其它物质；因此，例如，适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。式(I)化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要 治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给药方法，治疗有效量最终由主治医生 或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般 为0. 1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。 因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可 以作为每天单次剂量给药或者通常以每天多个分剂量(如二、三、四、五或六个分剂量)给 药，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量可以以本发明 化合物本身的有效量的分数来确定。可以认为，相似的剂量适用于治疗上述其它病症。本发明还涉及一种药物，其包含至少一种式(I)化合物和/或其可药用的盐和立 体异构体(包括其所有比例的混合物)，还包含至少一种其它药物活性成分。本发明还涉及由如下的独立包装组成的套盒(试剂盒)(a)有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异构体(包括其所有比例的 混合物)；和(b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒包含有适合的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的 安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式(I)化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体 异构体(包括其所有比例的混合物)和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成 分。应用本发明化合物适合作为用于哺乳动物(尤其是人类)的药物活性成分，以治疗酪 氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形 成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症 (银屑病、类风湿性关节炎等)。本发明包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗 或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌 症、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、 胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。还包括本发明权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在 制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。此类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄 诱导的黄斑变性等。式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性 疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银 屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动 物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的用途，其中就 该方法而言，对需要该治疗的患病哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据 具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。本发明还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治 疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本 发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病(如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型 超敏反应)的用途以及治疗或预防源自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本 发明的范围。表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的 病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动(包括增殖、粘着和迁移以及分化) 的信号转导通路。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病 理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症 (银屑病、类风湿性关节炎等)。式(I)化合物可以给药于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。因此，本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐和立体异构体(包括其所有比例的 混合物)在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的 药物中的用途。
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本文优选的是Met激酶。优选式(I)化合物及其可药用盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制 备药物中的用途，所述药物用于治疗权利要求1的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响 的疾病。特别优选制备用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病 的药物的用途。尤其优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、 脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血 病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。可以将所公开的式⑴化合物与其它已知的治疗成分(包括抗癌药)组合使用。 本文所用的术语“抗癌药”是指以治疗癌症为目的被给药于癌症患者的任何成分。本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外，还可以 包括常规的手术或放疗或化疗。此类化疗可以包括如下类别的抗肿瘤药中的一种或多种(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如 顺钼、卡钼、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗 叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉 西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、 表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花 生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝 (taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓 扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维 A胺)；(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬 和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他 胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布 舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和 依西美坦)和5 α -还原酶抑制剂如非那雄胺；(ii)抑制癌细胞侵入的成分(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤 溶酶原激活物受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗 体(例如抗_erbb2-抗体曲妥单抗Here印tin ]和抗-erbbl-抗体西妥昔单抗C225])、 法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因 子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧 基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3_乙炔基苯基)-6，7_双 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟 苯基)-7- (3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(ν)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细 胞生长因子抗体贝伐单抗Avastin ，诸如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合 物(例如利诺胺、整联蛋白_ α ν β 3功能抑制剂和血管生长抑制素)；(vi)血管损伤剂，如考布他汀Α4和国际专利申请WO 99/02166、W000/40529、WO 00/41669, WO 01/92224、WO 02/04434 和 WO 02/08213 中所公开的化合物；(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些疗法，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常ρ53或异常BRCAl或BRCA2 的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基 还原酶的那些疗法；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和(ix)免疫方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如使 用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低 T-细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细 胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应性抗体的方法。优选下表1中的药物(但非排他性地)与式(I)化合物组合使用。表1. CapCell (CYP450 刺激剂， Bavarian Nordic) GCS-IOO(gaB 拮抗剂， GlycoGenesys)
G17DT免疫原(胃泌素抑制剂， Aphton)
乙法昔罗(氧合器，Alios Therapeutics)
PI-88(类肝素酶(heparanase)抑制 剂，Progen)
替米利芬(组胺拮抗剂，YM Biosciences)
组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim) 噻唑呋林(IMPDH抑制剂， Ribapharm)
西仑吉肽(整联蛋白拮抗剂，Merck KGaA)
SR-31747(IL-1 激动剂， Sanofi-Synthelabo) CCI-779(mTOR-激酶抑制剂， Wyeth)
依昔舒林(PDE-V抑制剂，Cell Pathways)
CP-461(PDE-V 抑制剂，Cell Pathways)
AG-2037(GART 抑制剂，Pfizer) WX-UK1(纤溶酶原激活物抑制剂， Wilex)
PBI-1402(PMN 剌激剂，ProMetic LifeSciences)
硼替佐米(蛋白酶体抑制剂， Millennium) _
乙酰半胱氨酸(还原剂， Zambon)
R-氟比洛芬(NF-kB抑制剂， Encore)
3CPA(NF-kB 抑制剂，Active Biotech)
西奥骨化醇(维生素D受体激动 剂，Leo)
131-I-TM-601(DNA 拮抗剂， TransMolecular) 依氟鸟氨酸(ODC抑制剂，ILEX Oncology)
米诺膦酸(破骨细胞抑制剂， Yamanouchi)
Indisulam(p53 刺激剂，Eisai) Aplidin(PPT 抑制剂， PharmaMar)
利妥昔单抗(CD20-抗体， Genentech)
吉姆单抗(CD33抗体，Wyeth Ayerst)
PG2(造血促进剂， Pharmagenesis) ImmunoI (三氯生漱口剂， Endo)
三乙酰基尿苷(屎苷前药， Wellstat)
SN-4071(肉瘤药’ Signature Bioscience)
TransMID-107 (免疫毒素，KS Biomedix)
PCK-3145(细胞凋亡促进剂，
40 该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型 的组合产品使用本发明的化合物。测定方法通过下文所述的测定法对实施例中所述的式(I)化合物进行了测试，发现它们具 有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，可以容易地由本领域技术人员实施(例如参见 Dhanabal 等人，Cancer Res. 59 :189_197 ；Xin 等人，J. Biol. Chem. 274 :9116_9121 ；Sheu 等 人，Anticancer Res. 18 4435-4441 ；Ausprunk 等)k, Dev. Biol. 38 237-248 ；Gimbrone 等 人，J. Natl. Cancer Inst. 52 :413_427 ；Nicosia 等人，In Vitro 18 :538_549)。Met激酶活性的测定根据制造商的数据(Met，活性，upstate，目录号14-526)，表达Met激酶，目的在于 在昆虫细胞中产生蛋白质(St21 ；草地夜蛾(S. frugiperda))，随后在杆状病毒表达载体中 以“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。可以使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening, 2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性 标记的ATP(32p-ATP，33p-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合 物存在的情况下，能检测到减少的放射性信号或检测不到放射性信号。此外，也能用均勻时 间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人， J. of Biomolecular Screening,2002,191-214)。其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(phospho-AB)。磷酸-抗 体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用过氧化物酶轭合的第二抗体检测这种结合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。
SRL-172(T-细胞刺激剂，SR Pharma)
TLK-286(谷胱甘肽-S转移酶抑制 剂’ Telik)
PT-100(生长因子激动剂，Point Therapeutics)
米咮妥林(PKC抑制剂，Novartis) 苔藓抑素-1(PKC刺激剂，GPC Biotech)
CDA-II(细胞凋亡促进剂，Everlife) SDX-101(细胞凋亡促进剂， Salmedix)
Ceflatonin(细胞凋亡促进剂， ChemGenex)
闪板法(Met激酶)所用的试验板是来自Perkin Eimer的96-孔Flashplate8微量板(目 录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底物聚 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT,6 2 5 1)与放射性标记的33p_ATP —起在存在和不存在实验物 的情况下以100 ill的总体积于室温孵育3小时。使用150iil60mM EDTA溶液终止反应。于 室温进一步孵育30分钟后，抽滤出上清液，每次用200 ill 0.9% NaCl溶液将各孔洗涤三 次。用闪烁测定仪(TopcountNXT，Perkin Eimer)测定结合的放射性。所用的全值(full value)为不含抑制剂的激酶反应。这应当在约6000-9000cpm 之间。所用的药理学零值是0. ImM终浓度的星孢素。采用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。每个孔中的激酶反应条件30 ill测定缓冲液 10 ill在含有10 % DMS0的测定缓冲液中的待测物10 ill ATP (终浓度 1 U M 无放射性，0. 35 u Ci33p_ATP)50 U 1在测定缓冲液中的Met激酶/底物混合物；(10ng 酶 / 孔，50ng pAGLT/ 孔)所用的溶液_测定缓冲液50mM HEPES3mM氯化镁3uM正钒酸钠3mM 氯化锰(II )ImM 二硫苏糖醇(DTT)pH = 7. 5 (使用氢氧化钠设定)-终止溶液60mM Titriplex III (EDTA)-33p-ATP :Perkin-Elmer ；-Met 激酶:Upstate,目录号 14-526，储备液 1 u g/lOu 1 ；比活性 954U/mg ；-聚-Ala-Glu-Lys_Tyr，62 5 1 :Sigma 目录号 PI 152体内实验(
图1/1)实验方法雌性Balb/C小鼠(饲养者CharleS River VViga)抵达时为5周龄。将 其适应实验的饲养环境7天。在每一只小鼠的骨盆位置皮下注入400万的TPR-Met/NIH3T3 细胞，该细胞在100 ill PBS (不含Ca++和Mg++)中。5天后，将动物随机分为3组，每组9 只小鼠的平均肿瘤体积为110 ill (范围55-165)。每天给予对照组100 u 1载体(0. 25%甲 基纤维素/100mM乙酸盐缓冲液，pH 5. 5)，每天给予治疗组溶于载体(体积同样为100 yl/ 动物)中的200mg/kg的“A56”或“A91”，均通过胃管给予。9天后，对照组的平均体积为 1530 iil，中止实验。肿瘤体积的测定采用游标卡尺测定长度(L)和宽度(B)，采用式LXBXB/2计算 肿瘤体积。饲养条件每笼4或5只动物，采用商业小鼠食物(Sniff)喂饲。
化合物“A18”和“A22”具有显著的抗肿瘤作用。在上下文中，所有温度均以。C表示。在下列实施例中，“常规处理”意指如果必要 的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二 氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过 结晶法纯化残余物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9 :1。质谱(MS) :EI (电子碰撞离子化)M+FAB (快速原子轰击)(M+H) +ESI (电喷雾离子化)(M+H) +APCI-MS (大气压化学离子化_质谱)(M+H) +。质谱(MS) :EI (电子碰撞离子化)M+FAB (快速原子轰击)(M+H) +ESI (电喷雾离子化)(M+H) +APCI-MS (大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。HPLC 方法HPLC/MS 分析在3 ii Silica-Rod柱上进行，采用20-100%水/乙腈/0. 01%三氟乙酸210秒梯 度洗脱，流速为2. 2ml/min,于220nm检测。HPLC 分析(方法 A)柱Chromolith RP18e 100*3mm流速2ml/min溶剂A :H20+0. 三氟乙酸溶剂B 乙腈+0. 三氟乙酸梯度洗脱5分钟0-4 分钟99 1- > 1 994-5 分钟1 :99_1 :99HPLC 分析(方法 B)柱Chromolith RP18e 100*3mm、流速:4ml/min溶剂A :H20+0. 05 % HC00H溶剂B 乙腈+10%溶剂A梯度洗脱8分钟0-1 分钟99 :1-> 99 :11-7 分钟99 1-1 997-8 分钟1 99- > 1 99保留时间Rt以分钟计。实施例12-3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]_6_环丙基_2H_哒嗪_3_酮(“A1”)和6_环 丙基-2- (3- {5-1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基嘧啶-2-基}苄基)-2H-哒 嗪-3-酮(“A2”)的制备根据下列流程进行
43
1. 1将16. 6g(180mmol)乙醛酸单水合物和50ml (535mmol)环丙基甲基酮于120°C 加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却至40°C，加入70ml水和14ml的32%氨水溶液。将 该混合物采用二氯甲烷萃取三次。向水相中加入8.7ml (179mmol)氢氧化胼，将混合物于回 流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温。抽滤除去形成的沉淀，盐水洗涤，真空干燥 6-环丙基-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶；ESI 137。1. 2将318g (3. OOmmol)碳酸钠的1. 51水溶液加至保持在氮气环境中的 427g (1. 50mol) 5-溴-2-碘嘧啶的1. 51甲苯溶液中。将该混合物加热至80°C，加入34. 7g(30mmol)四(三苯膦)钯和228g (1. 50mol) 3-(羟基甲基)苯硼酸的31乙醇溶液。 随后将反应混合物于回流下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并在水和叔-丁 基甲醚之间分配。有机相经硫酸钠干燥，浓缩至体积为11。抽滤除去形成的沉淀，采用甲苯 洗涤3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基甲醇，为无色结晶；ESI 265，267。1. 3将保持在氮气环境中的2. 23g(8. 41mmol)[3-(5-溴嘧啶_2_基)苯基甲醇、
1.49g (10. 9mmol) 6-环丙基-2H-哒嗪-3-酮和 3. 34g (12. 6mmol)三苯膦的 80ml THF 溶液 在冰浴中冷却，缓慢滴加2. 61ml (12. 6mmol)偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)。将反应混合 物于室温下搅拌2小时并蒸发。将残留物在硅胶柱上色谱，采用二氯甲烷/甲醇洗脱。合 并含有产物的组分，蒸发并在异丙醇中重结晶2_3-(5_溴嘧啶-2-基)苄基-6-环丙 基-2H-哒嗪-3-酮(“A1”)，为无色结晶；ESI 383,385 ；1H-NMR(DMS0-d6) 8 [ppm]0. 80(m,2H) ,0. 93(m,2H) , 1. 96 (m, 1H) ,5. (s,2H),
6.91 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 46 (dt, J1 = 7. 5Hz, J2 = 1Hz, 1H)，
7.51(t,J = 7. 5Hz, 1H)，8. 27(dt, J1 = 7. 5Hz, J2 = 1Hz, 1H)，8. 30(t,J= 1Hz, 1H)，9. 07 (s, 2H)。1. 4 将 15. 0g(86. 7mmol)N-(2-氯代乙基)吡咯烷盐酸盐和 42. 4g(130mmol)碳酸 铯加至8. 58g(43. 3mmol)的吡唑-4-硼酸频那醇酯的86ml乙腈溶液中，将形成的混悬液 于室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤，残留物采用乙腈洗涤。滤液蒸发，残留物在饱 和的氯化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥并蒸发10. 9g的1-(2_吡咯 烷-1-基乙基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-1H-吡唑，为黄 色油状物；ESI 292。1. 5将425mg(2. Ommol)磷酸三钾三水合物和56. 2mg(0. 08mmol) 二(三苯膦)氯 化钯加至保持在氮气环境中的394mg(1.00mmOl)2-3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基_6_环丙 基-2H-哒嗪-3-酮和 337mg(l. 1 Ommol) 1-(2-吡咯烷 基乙基)~4~ (4，4,5,5-0 甲基 _1， 3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑的10ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液中，将混合物于 80°C搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，采用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，残留物经 硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱6_环丙基-2- (3- {5-1- (2-吡咯烷-1-基乙 基)-lH-吡唑-4-基嘧啶-2-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮(“A2”)，为无色油状物；ESI 468 ；力-匪R(DMS0-d6) 8ppm0. 82 (rn，2H)，0. 95 (m，2H)，1. 68 (m，4H)，1. (m，1H)，
2.51 (m,4H) ,2. 88 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4. 28 (t，J = 6.8Hz，2H)，5. (s，2H)，6. 93 (d，J = 9. 5Hz，lH)，7. 31(d，J = 9. 5Hz，1H)，7. 42 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 50 (t，J = 7.5Hz，lH)，
8.11 (s，1H)，8. 31 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 33 (bs, 1H)，8. 45 (s, 1H)，9. 14 (s, 2H)。下列化合物根据类似方法获得6-环丙基-2-(3-{5-1_(2_吗啉_4_基乙基)_1H_吡唑_4_基嘧啶_2_基} 苄基)-2H-哒嗪-3-酮 6-环丁基-2-(3-{5-1_(2_吡咯烷基乙基)_1H_吡唑_4_基嘧啶-基} 苄基)-2H-哒嗪-3-酮 t-WR (d6-DMS0) 8ppm1. 67 (m，4H)，1. 83 (m，1H)，1. 97 (m，1H)，2. 21 (m，4H)， 2. 49 (m, 4H), 2. 87 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 50 (五重峰，J = 8. 5Hz, 1H), 4. 26 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 5. 32(s，2H)，6. 96(d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 43(d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 45(d, J = 9. 5Hz, 1H)， 7. 50 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 10 (s，1H)，8. 30 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 36 (bs, 1H)，8. 44 (s, 1H)， 9. 12(s，2H)。实施例26-环丙基-2- [3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基_2H_哒嗪-3-酮(“A4”)的制备
根据下列流程类似地进行 2. 1 将 1. 31ml (11. 0mmol)3-乙氧基异丁烯醛和 2. 04ml (11. Ommol) 30% 乙醇钠的 甲醇溶液加至2. 41 g (10. Ommo 1) 3-甲脒基苯甲酸甲酯乙酸盐的40ml甲醇悬浮液中，将获得 的溶液于50°C搅拌18小时。真空蒸发反应混合物，加入水。抽滤除去形成的沉淀物，用水 洗涤并真空干燥3_(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为无色结晶；ESI 229.2. 2 将 600mg(5. 41mmol)氯化钙粉末加至 400mg(10. 6mmol)硼氢化钠的 20ml THF悬浮液中，将混合物于室温下搅拌1. 5小时。在搅拌下，将751mg(3. 29mmol)3-(5-甲基啼 唆-2-基)苯甲酸甲酯的IOml THF溶液滴加至该悬浮液中，将混合物于室温下搅拌18小 时。向该反应混合物中加入IOml的IN NaOH、水和二氯甲烷，然后将其过滤。分离滤液的有 机相，硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱3-(5_甲 基嘧啶-2-基)苯基甲醇，为无色固体；ESI 201。2. 3 将 147 μ 1(0. 75rnmol)偶氮二甲酸二异丙基酯滴加至 68. Img (0. 50mmol)6-环 丙基-2H-哒嗪-3-酮、IOOmg(0. 50mmol) [3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基甲醇和 197mg(0. 75mmol)三苯膦的3ml THF溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌18小时。将 反应混合物真空蒸发，残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱6_环丙 基-2- [3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基-2H-哒嗪-3-酮(“A4”)，为无色固体；ESI 319。实施例36-环丙基-2- {3-[5- (1-哌啶_4_基-IH-吡唑_4_基)嘧啶_2_基节基} _2H_ # 嗪-3-酮(“A5”)的制备根据下列流程进行 3. 1 将 637mg(3. Omrno 1)磷酸三钾三水合物和 84. 2mg(0. 12mmol) 二(三苯膦)氯 化钯加至保持在氮气环境中的599mg(1.50mmOl)2-3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基_6_环丙 基-2H-哒嗪-3-酮和623mg (1. 65mmol) 4-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烧-2-基)吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(根据WO 2007/066187中所述方法制 备)的15ml 1，2- 二甲氧基乙烷的溶液中，将混合物于80°C搅拌18小时。反应混合物通 过硅藻土过滤，采用二氯甲烷洗涤。滤液用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物
47经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱4-(4-{2_3-(3_环丙基-6-氧代-6H-哒 嗪-1-基甲基)苯基嘧啶-5-基}吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为浅黄色高粘 度油状物；ESI 554。3. 2 将 2ml 甲醇加至 692mg (1. 24mmol) 4_ (4_ {2-3_(3_ 环丙基-6-氧代-6H-哒 嗪-1-基甲基)苯基嘧啶-5-基}吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的5ml的4N HCI的二氧六环悬浮液中，将混合物于80°C加热5分钟。蒸发反应混合物，顺序加入水、二氯 甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。分离有机相，硫酸钠干燥并蒸发。残留物在叔-丁基甲醚中重 结晶6_环丙基-2-{3-5-(1_哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基节基}_2H_哒 嗪-3-酮(“A5”)，为无色结晶；ESI 454；1H-NMR (DMSO-ds) δppm0. 81 (m，2Η)，0. 94 (m，2Η)，1. 80 (m，2Η)，1. (m，3Η)， 2. 60 (m, 2H)，3. 05 (m, 2H)，4. 23 (m, 1H)，5. 27 (s, 2H)，6. 92 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 9.5Hz，lH)，7.41(d，J = 7. 5Hz, 1H), 7. 49 (t, J = 7. 5Hz, 1H) ,8. 10 (s, 1H) ,8. 30 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 33 (bs, 1H)，8. 48 (s, 1H)，9. 14(s，2H)。化合物6-甲基-2-{3-5_(l-哌啶~4~基-IH-吡唑~4~基)嘧啶_2_基苄基}_2Η_哒 嗪-3-酮根据类似方法获得 实施例46-环丙基-2-3-(5_甲基_1，2，4_噁二唑_3_基)苄基2Η-哒嗪_3_酮(“Α7”)
的制备根据下列流程类似地进行 将169mg(l. Ommo 1)碳酸铯加至 68. Img(0. 50mol)6-环丙基-2H-哒嗪-3-酮和 126. 5mg (0. 50mmol) 3- (3-溴甲基苯基)-5-甲基 _1，2，4-噁二唑(根据 W. W. K. R. Mederski 等，Tetrahedron 55，1999，12757-12770所述方法制备)的Iml 二甲基甲酰胺(DMF)溶液 中，将形成的悬浮液于室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水和叔-丁基甲醚。分离 有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱6_环 丙基-2- [3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基-2H-哒嗪-3-酮(“A7”)，为无色结 晶；ESI 309。实施例56-环丙基-2-{3_5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶_2_基节基} _2H_哒嗪_3_酮 (“A8”)的制备根据下列流程类似地进行
5. 1在搅拌下，将1382g(10. Omol)碳酸钾分次加至保持在30 °C的 500g(3.40mol)3-氰基苯甲酸的81甲醇的悬浮液中。随后以每次小份量分次加入 695g(10. Omol)羟基氯化铵，保持内部温度在40_45°C。然后将反应混合物于沸腾下加热15 小时。将反应混合物真空蒸发，溶于水中，采用37%盐酸水溶液酸化。抽滤形成的沉淀物， 用水洗涤，真空干燥3-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸，为无色结晶；ESI 181。5. 2 将 614g(3. 41mol)3-(N-羟基甲脒基)苯甲酸、756ml (8. Omol)乙酸酐和 21 乙 酸的混合物于118°C加热14小时。将反应混合物冷却至6°C，抽滤。将残留物溶于21水， 抽滤并用水充分洗涤。将残留物在乙醇/水中重结晶3-(5_甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苯甲酸，为无色结晶；m.p. 225V ；ESI 205。5. 3 将 7. 83ml (147mmol)浓硫酸加至 30. 0g (147mmol) 3-(5-甲基 _1，2，4_ 噁二 唑-3-基)苯甲酸的150ml甲醇悬浮液中，将混合物于沸腾下加热18小时。将反应混合物 在冰浴中冷却，加入水，抽滤产物，用水充分洗涤3-(5_甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲 酸甲酯，为无色结晶；ESI 219。54 将 150ml 乙酸、150ml 水和 50g水-润湿的 Raney 镍加至 327g (1. 47mol) 3_ (5-甲 基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯的31甲醇溶液中，将混合物于室温下和大气压下氢化18小时。滤出催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于叔-丁基甲醚，将其加热至沸腾，抽滤。 将残留物真空干燥3_甲氧基羰基苯甲脒(benzamidinium)乙酸盐，为无色结晶；ESI 179。5. 5将2. 21新鲜制备的1. 5M甲醇钠溶液在搅拌下滴加至259g(l. 09mol)3-甲氧 基羰基苯甲脒乙酸盐和528g(1.08mol) ({2-二甲基氨基-1-二甲基铵根(immonio)甲基
乙烯基氨基}亚甲基)二甲基铵二六氟磷酸盐(根据C. B. Dousson等，Synthesis 2005， 1817中所述方法制备)的11甲醇的悬浮液中。然后将反应混合物在40分钟内温热至60°C， 保持此温度30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，采用101 二氯甲烷稀释，用水洗涤三 次，每次51。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物在乙酸乙酯中重结晶3-5-( 二甲基氨 基亚甲基氨基)嘧啶-2-基苯甲酸甲酯，为米色结晶；m.p. 140°C ；ESI 285。5. 6 将 160ml (2. 88mol)浓硫酸加至 103. 5g (364mmol) 3-5-( 二甲基氨基亚甲基 氨基)嘧啶-2-基苯甲酸甲酯的1.31水悬浮液中，将混合物于沸腾下加热4小时。将反 应混合物冷却至室温，用水稀释，抽滤。残留物用水洗涤，真空干燥3_(5-羟基嘧啶-2-基) 苯甲酸，为浅褐色结晶；ESI 217。5. 7 将 32. 7ml (445mmol)亚硫酰氯加至 88. 0g (366mmol) 3- (5-羟基嘧啶 _2_ 基) 苯甲酸的1. 41甲醇悬浮液中，将混合物于80°C加热2小时。加入20ml (276mmol)亚硫酰 氯，然后再次加入10ml(138mmol)亚硫酰氯。每次加入后，将反应混合物于80°C搅拌2小 时。将反应混合物真空浓缩至体积约为300ml，过滤形成的沉淀物，真空干燥3-(5_羟基嘧 啶-2-基)苯甲酸甲酯，为浅褐色结晶；ESI 231。5. 8将保持在氮气环境中的6. lg(26. 5mmol) (5_羟基嘧啶_2_基)苯甲酸甲酯、 10. 5g(39. 8mmol)三苯膦和 4. 76ml (39. 8mmol) 3-( 二甲基氨基)-1-丙醇的 200ml THF 溶 液在冰浴中冷却，在搅拌下缓慢滴加8. 21ml (39. 8mmol)偶氮二甲酸二异丙基酯。将反应混 合物于室温下搅拌2小时后，将其真空蒸发。将残留物在二氯甲烷和饱和的硫酸氢钾水溶 液之间分配。分离水相，采用饱和的氢氧化钠水溶液将PH调节至12，采用二氯甲烷萃取二 次。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱 3-5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基苯甲酸甲酯，为无色结晶；ESI316。5. 9将200ml的1M 二异丁基氢化铝的THF溶液在搅拌下滴加至保持在氮气环境 中的12.6g(40.0mmol)3-5_(3_ 二甲基氨基丙氧基)嘧啶_2_基]苯甲酸甲酯的200ml THF溶液中。将混合物于室温下搅拌1小时后，滴加10ml饱和的硫酸钠水溶液。抽滤形成 的沉淀物，用二氯甲烷洗涤。滤液经硫酸钠干燥并蒸发。将残留物溶于乙醚和石油醚的混 合物中。抽滤形成的沉淀物，石油醚洗涤，真空干燥{3-5-(3_ 二甲基氨基丙氧基)嘧 啶-2-基苯基}甲醇，为无色结晶；m.p.95-97°C ;ESI 288。5. 10将144mg(0. 50mmol) {3-5_(3_ 二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基苯基}甲 醇、88. 5mg (0. 65mmol)6-环丙基-2H-哒嗪-3-酮和 199mg(0. 75mmol)三苯膦的 1ml THF 悬 浮液在冰浴中冷却，缓慢滴加160mg(0.75mmol)偶氮二甲酸二异丙基酯。将混合物于室温 下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和2N盐酸水溶液。分离水相，采用乙酸乙酯洗涤三次。水相 采用2N氢氧化钠溶液将pH调节至14，用乙酸乙酯萃取二次。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。 残留物经制备性HPLC纯化。将含有产物的组分蒸发，溶于0.5ml的1N盐酸水溶液和少量 水中，冷冻干燥6_环丙基-2- {3-5- (3- 二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基节基} -2H-哒 嗪-3-酮(“A8”)盐酸盐，为无色玻璃状物；ESI406 ；
1H-NMR (DMS0-d6) δppm0. 80 (m，2Η)，0. 93 (m，2Η)，1. 96 (m，1Η)，2. (m，2Η)， 2. 78 (d, J = 5Hz，6H)，3. 22(m，2H)，4. 31 (t, J = 6Hz，2H)，5. 25(s，2H)，6. 91 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 22 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，8. 25 (bs, 1H)，8. 65(s，2H)，10. 57 (bs, 1H)。下列化合物根据类似方法获得6-环丙基-2_{3- [5-(l-甲基哌啶_4_基氧基)嘧啶_2_基苄基}_2H_哒 嗪-3-酮2-{3_5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶_2_基节基} _6_异丙基_2H_哒嗪_3_酮
甲酸盐 6-环丙基-2- {3_5-(哌啶_4基氧基)嘧啶_2_基节基} _2H_哒嗪_3_酮(通 过Boc-保护的化合物制备) 6-环丁基-2- {3_5- (3- 二甲基氨基丙氧基)嘧啶_2_基节基} _2H_哒嗪_3_酮 6-环丙基-2- {3-5- (2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基节基} -2Η-哒嗪-3-酮 实施例66-环丙基-2-{3-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶_2_基苄基}_2Η_哒嗪_3_酮 (“Α12”)的制备根据下列流程类似地进行 6. 1 将 30g(215mmol)碳酸钾的 500ml 水溶液加至 23. 3g(82. lmmol)3-5_( 二甲 基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的300ml 二氧六环溶液中，将混合物于100°C 搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，采用35ml的37%盐酸水溶液将pH调节至6_7。 将溶液基本上真空干燥并冷冻干燥(粗品3-(5_氨基嘧啶-2-基)苯甲酸；ESI 216)。将 400ml甲醇加至残留物中，向冰浴中的获得的悬浮液中滴加26ml浓硫酸。将反应混合物于 室温下搅拌6小时，然后加入500ml水，在冰浴中加入32%氢氧化钠水溶液直到pH呈碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发3_(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸 甲酯，为褐色固体；ESI 230。6. 2将2. 59g(l. 7mmol)碳酸钾和3. 6g(l. 7mmol) 二 (2-氯代乙基)甲基氯化铵 加至2. 50g(10. 9mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的IOml的1-甲基-2-吡咯烷 酮溶液中，将悬浮液在氩气环境中于120°C搅拌18小时，于140°C搅拌6小时。将反应混合 物冷却至室温，加入150ml水，混合物通过硅藻土过滤。滤液采用32%氢氧化钠溶液将pH 调节至14，采用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发3-[5-(4_甲基哌 嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，为褐色油状物；ESI 313。6. 3于室温下，将13. 8ml的IM 二异丁基氢化铝的THF溶液滴加至保持在氩气环境 中的860mg(2. 75mmol)3-5_(4_甲基哌嗪-1-基)嘧啶_2_基苯甲酸甲酯的16ml THF 溶液中。向反应混合物中加入3ml饱和硫酸钠溶液和二氯甲烷。抽滤形成的沉淀物，用二 氯甲烷洗涤。滤液经硫酸钠干燥并蒸发{3-5-(4_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基苯基} 甲醇，为黄色固体；ESI 285。6. 4将402mg(相当于1. 2mmol)聚合物-结合的三苯膦和277mgg(l. 20mmol)偶 氮二甲酸二-叔_ 丁基酯加至保持在氩气环境中的54. 7mg (0. 402mmol) 6-环丙基-2H-哒 嗪-3-酮和114mg(0. 402mmol) {3-5_(4_甲基哌嗪-1-基)嘧啶_2_基苯基}甲醇的 3ml THF和Iml DMF的溶液中，将混合物于室温下搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土抽滤。 蒸发滤液，通过制备性HPLC纯化6_环丙基-2-{3-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶_2_基
苄基}-2H-哒嗪-3-酮(“A12”)二三氟乙酸盐，为无色油状物；ESI 403。实施例76-异丙基-2-(3-{5-1_(2_吗啉_4_基乙基)-IH-吡唑_4_基嘧啶_2_基} 苄基)-2H-哒嗪-3-酮(“A13”)的制备根据下列流程进行 7. 1将14. 4g(157mmol)乙醛酸单水合物和50ml (464mmol)异丙基甲基酮的混合 物在搅拌下于120°C加热2小时。将反应混合物冷却至40°C，加入70ml水和12ml 32%氨 水溶液。该混合物采用二氯甲烷萃取三次。向水相中加入7.55ml(155mm0l)氢氧化胼，将 混合物于回流下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，采用二氯甲烷萃取。有机相经硫 酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用石油醚/叔_ 丁基甲醚作为洗脱液，获 得4-羟基-5，5，6-三甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶(ESI 157)和6-异丙 基-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶(ESI 139)。下列化合物同样采用该方法制备6_环丁基-2H-哒嗪-3-酮。7. 2 将 4. 25g(20. Ommol)磷酸三钾三水合物和 842mg(l. 2mmol) 二(三苯膦) 氯化钯加至保持在氮气环境中的2. 65g(10. Omol)3_(5_溴嘧啶-2-基)苯基甲醇 和 3. 38g (11. Ommol) 4-{2-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 唑-1-基乙基}吗啉的50ml的1，2- 二甲氧基乙烷的溶液中，将混合物于80°C搅拌18小 时。向反应混合物中加入二氯甲烷和水，然后将其通过硅藻土过滤，残留物采用二氯甲烷洗 涤。分离有机相，硫酸钠干燥并蒸发。残留物在2-丙醇中重结晶，获得(3-{5_1-(2_吗 啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苯基)甲醇，为浅黄色结晶；ESI 366。7. 3 在氮气环境中，将 324mg(0. 70mmol) (3_{5_1_(2_ 吗啉-4-基乙基)-IH-吡 唑-4-基嘧啶-2-基}苯基)甲醇、131mg(0. 91mmol)6-异丙基-2H-哒嗪-3-酮和 278mg(l. 05mmol)三苯膦的1. 4ml THF溶液在冰浴中冷却，滴加217 μ 1 (1. 056mmol)偶氮 二甲酸二异丙基酯。将反应混合物于室温下搅拌2小时后，将其蒸发。残留物经硅胶柱色 谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，获得6-异丙基-2-(3-{5-l-(2-吗啉-4-基乙 基)-1Η-吡唑-4-基嘧啶-2-基}苄基)-2H-哒嗪-3-酮(“A13”)，为浅黄色结晶；ESI486 ；1H-WR(DMSO-CW) δ [ppm]l. 20 (d, J = 7Hz,6H)，2. 44 (m, 4H) ,2. 77(t, J = 6. 5Hz, 2H)，2. 90 (七重峰，J = 7Hz，1H)，3. 57 (m, 4H)，4. 30 (t，J = 6. 5Hz,2H)，5. 31 (s，2H)，6. 97 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，7· 44 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 50 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 9. 3Hz, 1H)， 8. ll(s，lH)，8. 31(d，J = 7. 5Ηζ，1Η)，8· 36(bs，lH)，8. 44(s，lH)，9. 13(s，2H)。下列化合物根据类似方法获得2-(3-{5-1_ (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]嘧啶_2_基}苄基)_2H_哒 嗪-3-酮(“A14”)三氟乙酸盐 实施例82-3-(5-氨基嘧啶-2-基)苄基_6_环丙基_2H_哒嗪_3_酮(“A18”)的制 备根据下列流程类似地进行。各个反应步骤根据实施例5和6中相应的反应方法类似地进 行。 药理学数据表IMet激酶抑制(酶分析和/或细胞分析)
A18" IC50 InM-O. IyM = A 0. 1 μ M-IO μΜ = Β> IOyM = C下列实施例涉及药物实施例A 注射小瓶使用2Ν盐酸将IOOg式⑴活性成分和5g磷酸氢二钠在31重蒸馏水中的溶液调 节至PH 6. 5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每 个注射小瓶含有5mg活性成分。实施例B:栓剂将20g式(I)活性成分与IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模 具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C 溶液制备Ig 式(I)活性成分、9. 38g NaH2PO4 · 2Η20、28· 48g Na2HPO4 · Iffl2O 和 0. Ig 苯 扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调节至6. 8，将溶液补足至11，通过照射灭菌。该 溶液可以以滴眼剂的形式使用。实施例D 软膏剂将500mg式(I)活性成分与99. 5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E 片剂按照常规方式将Ikg式(I)活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉 和0. Ikg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有IOmg活性成分。实施例F 糖锭剂(dragee)按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑 石粉、西黄蓍胶和染料的包衣材料包衣。实施例G 胶囊剂按照常规方式将2kg式(I)活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg 活性成分。实施例H:安瓿剂将Ikg式(I)活性成分在601重蒸馏水中的溶液过滤除菌，转入安瓿中，在无菌条 件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有IOmg活性成分。
权利要求
式(Ⅰ)化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物其中R1代表H或A，R2代表具有1 4个N、O和/或S原子的不饱和的、饱和的或芳族5 或6元杂环，该杂环可以是未取代的或者被下列基团单、二或三取代Hal、A、[C(R3)2]nOR3、N＝CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、COA和/或＝O(羰基氧)，R3代表H或A，R4、R4’各自彼此独立代表H、Hal、A、OR3、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2或S(O)mAAr代表苯基、萘基或联苯基，它们每一个是未取代的或者被下列基团单、二或三取代的Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO Het、Het、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet和/或COA，Het代表具有1 4个N、O和/或S原子的单、双或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，该杂环可以是未取代的或者被下列基团单、二或三取代Hal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、COHet1、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，Het1代表具有1 2个N和/或O原子的单环饱和杂环，该杂环可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，A代表具有1 10个碳原子的非支链或支链烷基，其中1 7个H原子可以被F代替和/或其中1或2个非相邻CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团代替，A或者为具有3 7个碳原子的环烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，m代表0、1或2，n代表0、1、2、3或4。FPA00001159815500011.tif
2.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的 混合物，其中R2代表具有1-4个N和/或0原子的不饱和的或芳族5-或6-元杂环，该杂环可以是 未取代的或者被下列基团单、二或三取代:Hal,A, [C(R3)2JnN(R3)2, [C(R3)2JnHet, OtC(R3)2] #(妒)2和/或0[C(R3)2]nHet。
3.权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例 的混合物，其中R4、R4，代表 H。
4.权利要求1-3中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中Het代表具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，该杂环可 以是未取代的或者被A和/或[C(R3)IHet1单、二或三取代。
5.权利要求1-4中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中A代表具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl 代替，或者代表具有3-7个C原子的环烷基。
6.权利要求1-5中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中R3代表H、甲基、乙基或丙基。
7.权利要求1-6中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中Het1代表具有1-2个N和/或0原子的单环饱和的杂环，该杂环可以被A和/或=0 (羰 基氧)单-或二取代。
8.权利要求1-7中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中R2代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基，它们每一个被Hal、A、[C(R3)2] nN (R3) 2、[C (R3) 2] nHet、0 [C (R3) 2] nN (R3) 2 和 / 或 0 [C (R3) 2] nHet 单取代。
9.权利要求1-8中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中Het代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑 基、哒嗪基或吡嗪基，它们每一个被A或[C(R3)IHet1单取代。
10.权利要求1-9中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，其中Het1代表吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们每一个为未取代的或者被A和/或=0(羰基 氧)单或二取代。
11.权利要求1-10中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 R1代表H或A，R2代表具有1-4个N和/或0原子的不饱和的或芳族5-或6-元杂环，该杂环可以是 未取代的或者被 Hal、A、[C(R3)JnN(R3)2、[C(R3)2JnHet, 0[C(R3)2]nN(R3)2 和 / 或 0[C(R3)2] nHet单、二或三取代，R3代表H、甲基、乙基或丙基， R4、R4，代表 H，Het代表具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，该杂环可 以是未取代的或被A和/或[C(R3)JnHet1单、二或三取代，Het1代表具有1-2个N和/或0原子的单环饱和杂环，该杂环可以被A和/或=0 (羰 基氧)单或二取代，A代表具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl 代替，或者代表具有3-7个C原子的环烷基。 Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， η 代表 0、1、2、3 或 4。
12.权利要求1-11中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包 括其所有比例的混合物，其中R1代表H或Α，R2代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基或噻二唑基，它们每一个被Hal、A、[C(R3)2] nN (R3) 2、[C (R3) 2] nHet、0 [C (R3) 2nN (R3) 2 和 / 或 0 [C (R3) JnHet 单取代， R3代表H、甲基、乙基或丙基， R4、R4，代表 H，Het代表哌啶基、哌嗪基、批咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑 基、哒嗪基或吡嗪基，它们每一个被A或[C(R3)IHet1单取代，Het1代表吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，它们每一个为未取代的或者被A和/或=0(羰基 氧)单或二取代，A代表具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl 代替，或者代表具有3-7个C原子的环烷基。 Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， η 代表 0、1、2、3 或 4。
13.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自下列化合物
14.制备权利要求1-13的式(I )化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的 方法，所述方法的特征在于 a)使得式(II )化合物其中R1如权利要求1所定义， 与式(III)化合物反应 其中R2、R3、R4和R4，如权利要求1所定义，并且L代表Cl、Br、I或者游离或反应性官能团修饰的OH基团，或者b)通过下列反应将基团R2转化为另一个基团R2 i)将杂环芳基化， )将氨基基团酰化或烷基化， iii)将羟基基团醚化， 或者c)通过采用溶剂分解试剂或氢解试剂处理将其自其官能团衍生物之一释放， 和/或将式(I)的碱或酸转化为其盐的一种。
15.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13的式(I)化合物和/或其可药用盐、互 变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，该药物还任选包含赋形剂和/或辅助 剂。
16.权利要求1-13的式(I)化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体 包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中激酶信号转导的抑 制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。
17.权利要求1-13的化合物及其可药用盐和立体异构体包括其所有比例的混合物的 权利要求16的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗权利要求1-13的化合物对酪氨酸 激酶的抑制对其有影响的疾病。
18.权利要求16的在制备药物中的用途，所述药物用于治疗权利要求1-13的化合物对 Met激酶的抑制对其有影响的疾病。
19.权利要求17或18的用途，其中所述待治疗的疾病为实体瘤。
20.权利要求19的用途，其中所述实体瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫 颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
21.权利要求19的用途，其中所述实体瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、 胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
22.权利要求20的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细 胞瘤、结肠癌和乳癌。
23.权利要求17或18的用途，其中所述待治疗的疾病为血液和免疫系统肿瘤。
24.权利要求23的用途，其中所述肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋 巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
25.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13中一或多项的式(I)化合物和/或其 可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且还包含至少一种其它药物活性成
26.套盒(试剂盒)，其由以下的独立包装组成(a)有效量的权利要求1-13中一或多项的式(I)化合物和/或其可药用盐和立体异 构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R4’如权利要求1所定义，所述式(I)化合物为酪氨酸激酶抑制剂，特别是Met激酶抑制剂，这些化合物特别是可以用于治疗肿瘤。
文档编号C07D401/14GK101903374SQ200880121223
公开日2010年12月1日 申请日期2008年11月25日 优先权日2007年12月21日
发明者A·布劳卡特, D·多施, F·施蒂贝尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司