作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物，其对于与哺乳动物特别是人类中 细胞异常和过度增殖相关的疾病的治疗、缓解和/或预防有用，并且其对于所有形式的癌 症治疗特别有用。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶在细胞功能的调节中起主要作用。这包括诸如细胞生长和分裂、细胞增 殖和细胞死亡等过程，而且还包括很多其他细胞活动。蛋白激酶催化磷酸残基从ATP向目 标蛋白质的转移，作为此蛋白激酶介导的磷酸化的结果，目标蛋白质改变其三维结构，并由 此改变其生理功能。取决于被蛋白激酶磷酸化的氨基酸，这些酶分类为两个家族，即所谓的 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶。
[0003] 基于人类基因组计划，已知在人类中有518条编码蛋白激酶样蛋白序列的DNA序 列。对于这些518种蛋白质的若干种，在最近约20年中可表明其相关基因序列的修饰（例 如点突变、删除或基因扩增）导致相应蛋白激酶细胞活性的病理性变化。这对于参与细胞 增殖和细胞周期控制、细胞存活和细胞死亡、肿瘤血管发生以及肿瘤转移形成的蛋白激酶 特别准确。
[0004] 若干所谓的致癌基因是病理性修饰的基因，其原癌形式（proto-oncogenic form) 编码参与细胞生长和分裂的正常、生理性调节的蛋白激酶。
[0005] 鉴于蛋白激酶是细胞功能的关键调节子，且鉴于其在细胞内可表现失调的酶活 性，故其为治疗剂开发的有前景的靶标。在制药工业中有很多进行中的以鉴定蛋白激酶调 节剂为目标的药物发现项目。目前主要集中在参与炎症和癌症的蛋白激酶上，但是除此之 外，在几乎所有疾病领域中目前都在将蛋白激酶作为有前景的靶标在讨论。
[0006] 在肿瘤领域，首个蛋白激酶抑制剂（例如Gleevec, Iressa)已经上市。除此之外， 大量的蛋白激酶抑制剂现在正处于临床开发的不同阶段。多数情况下，这些化合物靶向的 是EGF(表皮生长因子）受体或VEGF(血管内皮生长因子）受体的亚型。所有这些化合物 都是以特异性地抑制某一特定的蛋白激酶为目标来开发的，因为有证据表明其干扰肿瘤进 展的四种主要分子过程的一种。这四种过程是（a)细胞增殖/细胞周期控制，（b)程序性 细胞死亡（凋亡）和细胞存活的调节，（c)肿瘤血管发生和（d)肿瘤转移。
[0007] 考虑到当前对于与如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC和VEGF-R2等蛋白激酶相关，特 别是与如ALK (细胞增殖）、AXL (凋亡）、FAK (转移）、VEGF-R2 (血管发生）等蛋白激酶相 关的多数病况缺乏可用的治疗选择，对抑制这些蛋白靶标的新型治疗剂仍有巨大的医药需 求。
【发明内容】
[0008] 因此，本发明所要解决的技术问题是提供一种能抑制如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC 和VEGF-R2等蛋白激酶，并且可用于治疗、缓解和/或预防疾病（特别是所有形式的肿瘤） 的蛋白激酶抑制剂。
[0009] 上述技术问题的解决是通过权利要求中表征的实施方案来实现的。
[0010] 特别地，本发明提供作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物，其对于参与包括癌症在 内的疾病的蛋白激酶的抑制有用，但其作为抗肿瘤剂尤其有用。这包括优先抑制诱因性参 与肿瘤进展的某一蛋白激酶的单特异性（monospecific)蛋白激酶抑制剂，也包括所谓的 多靶标蛋白激酶抑制剂，其抑制至少两种不同的在两种或更多种不同的肿瘤进展分子机 制中起作用的蛋白激酶。作为实例，此类化合物可以是肿瘤血管发生的抑制剂，并且除此 之外也可以是凋亡的刺激剂。虽然开发"多重蛋白激酶抑制剂"的思想已经由J. Adams等 人，Current Opinion in Chemical Biology 6,486-492,2002·描述，但多革巴标蛋白激酶的 概念仍是新方式。在上述文献中描述了一类化合物，其同时抑制虽然是若干种但均参与一 种肿瘤进展的分子机制，即肿瘤血管发生的蛋白激酶。本发明现提供作为一组新蛋白激酶 抑制剂的硫醚衍生物，该组新蛋白激酶抑制剂显示蛋白激酶差异抑制，其中每一个都可归 属于四种肿瘤发展分子机制的一种。
[0011] 根据本发明的一方面，提供根据通式（1)的蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的 盐：
[0012]
[0013] 其中X选自N和CH;
[0014] Y 选自 NH、S和 0;
[0015] Z 选自 N 和 CH;
[0016] R1选自取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；
[0017] R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；
[0018] η选自0、1和2;以及
[0019] Q选自H以及取代或未取代的氨基。
[0020] 上述通式（1)中的X、Υ、Ζ、η以及残基R1、R2和Q可相互独立地选择。
[0021] 上述通式（1)中的系数"η"选自0、1和2。根据本发明优选的实施方案，上述通式 (1)中的η是0。
[0022] 上述通式（1)中的"Q"选自H(氢）以及取代或未取代的氨基。在本发明中， 未取代的氨基是-NH2基团。氨基可任选地被取代，即氨基的一个或两个氢原子被取代基 替换。此类取代基可以是例如烷基（从而形成单烷基氨基或二烷基氨基）、烯基、烷叉基 (alkylidene)、炔基、芳基、芳叉基（arylidene)、酰基、环烷基、杂芳基、杂芳叉基等。在氨基 的两个氢原子都被取代基替换的情形下，取代基可相互独立地选择。根据本发明优选的实 施方案，上述通式（1)中的Q是H。
[0023] 上述通式⑴的双环体系中的"X"选自N(氮）和CH。根据本发明优选的实施方 案，上述通式（1)中的X是CH。根据本发明另一优选的实施方案，上述通式（1)中的X是 N0
[0024] 上述通式⑴的双环体系中的"Y"选自NH、S(硫）和0(氧）。根据本发明优选 的实施方案，上述通式（1)中的Y是S。根据本发明另一优选的实施方案，上述通式（1)中 的Y是NH。
[0025] 上述通式⑴的双环体系中的"Z"选自N(氮）和CH。根据本发明优选的实施方 案，上述通式（1)中的Z是N。
[0026] 根据本发明特别优选的实施方案，在上述通式（1)中同时地η是0, Q是H，X是CH， Y是S，且Z是Ν，从而形成通式（2)的噻吩并[3, 2-d]嘧啶衍生物。
[0027]
[0028] 根据本发明另一特别优选的实施方案，在上述通式（1)中同时地η是0, Q是H，X 是N，Y是ΝΗ，且Z是Ν，从而形成通式（2a)的嘌呤衍生物。
[0029]
[0030] 在上下文中，应当注意到通式（2a)的化合物处于与化合物（2a*)的互变异构平 衡，所述互变异构化合物（2a*)也由本发明涵盖。这对本文提及的所有具体示例的化合物 同样适用。
[0031]
[0032] 上述通式（I)、（2)、（2a)和（2a*)中的R1选自取代或未取代的芳基以及取代或未 取代的杂芳基。
[0033] 根据具体的实施方案，通式（2)的噻吩并[3, 2-d]嘧啶衍生物是由下式表示的化 合物：
[0034]
[0035] 其中取代基R5不特别限定，并可以是例如烷基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、 羧酸及其衍生物、酰基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰 基、氨磺酰、亚砜氨基、三卤甲氧基、三卤甲基等。在两个或多个取代基R5的情形下，两个或 多个取代基R5可相同或不同。芳基中取代基的位置不特别限定。例如，苯基可在邻-、间-和 /或对-位被取代。
[0036] 在本发明中，"芳基"是指任何芳香族烃基，例如苯基、萘基等。芳基可任选地被 (多）取代，即芳基的一个或多个氢原子可被取代基替换。此类取代基可以是烷基、卤素、芳 基、杂芳基、羟基、烷氧基、幾酸及其衍生物、醜基、氣基、烷基氣基、氛基、硝基、烷基硫烷基、 烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亚砜氨基、三卤甲氧基、三卤甲基等。芳基中取代基的 位置不特别限定。例如，苯基可在邻_、间-和/或对-位被取代。
[0037] 在本申请中，"杂芳基"是指任何一个或多个碳原子被例如氮、氧、硫等杂原子替换 的单环或二环芳香族烃基。在两个或多个碳原子由杂原子替换的情形下，杂原子可相同或 不同。本发明中的杂芳基是例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、噌啉 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、1，5_二氮杂 萘基、噁二唑基、噁唑基、2, 3-二氮杂萘基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉 基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基等。杂芳基上向通式（1)的双环体 系连接的位置不特别限定。杂芳基可任选地被（多）取代，即杂芳基的一个或多个氢原子 可被取代基替换。此类取代基可以是烷基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、羧酸及其衍生 物、酰基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亚 砜氨基、三卤甲氧基、三卤甲基等。杂芳基中取代基的位置不特别限定。
[0038] 根据本发明优选的实施方案，上述通式（1)和（2)中的R1是下列残基：
[0039]
[0040] 上面残基中的R3可以是卤素原子，例如F (氟）、Cl (氯）、Br (溴）和I (碘）。
[0041] 可选地，上述残基中的R3可以是取代或未取代的烷基。烷基可以是直链的或支链 的。在本发明中，"直链烷基"是指线型的烃基，例如甲基、乙基、丙基等。直链烷基的链长 不特别限定。然而，（^-(；的链长是优选的。在本发明中，"支链烷基"是指分枝的烃基，例 如异丙基、仲丁基、叔丁基等。构成支链烷基的碳原子数不特别限定。然而，(：3_(；的碳原子 数是优选的。直链或支链烷基可任选地被（多）取代，即，烷基的一个或多个氢原子可被取 代基替换。此类取代基可以是卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、羧酸及其衍生物、酰基、氨 基、烷基氣基、氛基、硝基、烷基硫烷基、烷基亚硫醜基、烷基横醜基、氣横醜、亚讽氣基、二齒 甲氧基、三卤甲基等。
[0042] 可选地，上述残基中的R3可以是羟基（-OH)。此外，羟基的氢原子可被取代，从而 形成烷氧基。取代基可以是例如直链或支链的烷基、环烷基、芳基、杂芳基等，并且取代基的 一个或多个氢原子可进一步被例如烷基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、羧酸或其衍生 物等取代。
[0043] 根据本发明优选的实施方案，上述残基中的R3是F(氟）。
[0044] 根据本发明优选的实施方案，上述通式（2a)和（2a*)中的R1是苯基。
[0045] 上述通式（1)、（2)、（2a)和（2a*)中的R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取 代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的芳基"和 "取代或未取代的杂芳基"的定义与上文提供的相同，参照残基R1和R 3。
[0046] 根据本发明优选的实施方案，R2是下列残基：
[0047]
[0048] 其中R4选自氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，取代或未取代的烷基，具有一 个或多个杂原子的取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基， 取代的硫烷基（-SR'）、亚硫酰基（-S(O) R'）、磺酰基（-S(O) 2R'）、氨磺酰基（-S(O)2NH2)和亚 砜氨基（-S(O) (NH) R'），其中R'是例如取代或未取代的烷基/烯基/炔基/环烷基、芳基 等。"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的芳基"和"取代或未取代的杂芳基"、"氨基"、 "单烷基氨基"、"二烷基氨基"和"烷氧基"的定义与上文定义的相同，参照残基R1、R2和R 3。
[0049] 可选地，上述残基中的R4可以是取代或未取代的环烷基。在本发明中，"环烷基" 是指环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基等。环烷基可任选地含有一个或多个双键和/ 或三键，并且可任选地被（多）取代，即环烷基的一个或多个氢原子可被取代基替换。此类 取代基可以是例如卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、羧酸及其衍生物、酰基、氨基、烷基氨 基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亚砜氨基、三齒甲氧基、三 卤甲基等。此外，环烷基的一个或多个碳原子可被例如氮、氧、硫等杂原子替换。在两个或 多个碳原子被杂原子替代的情形下，杂原子可相同或不同。
[0050] 根据优选的实施方案，R4选自取代或未取代的烷基、具有一个或多个杂原子的取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。
[0051] R4特别优选的实例包括取代或未取代的苯基、吡啶基、氨基取代的烷基、杂环取代 的烷基以及取代或未取代的苄基。
[0052] 根据本发明特别优选的实施方案，蛋白激酶抑制剂是具有通式（3)的化合物或其 药学上可接受的盐：
[0053]
[0054] 其中R3和R 4相互独立，如上文所定义。
[0055] 根据本发明另一特别优选的实施方案，蛋白激酶抑制剂是具有通式（3a)的化合 物，或其互变异构化合物，或其药学上可接受的盐：
[0056]
[0057] 其中R4如上文所定义。
[0058] 根据本发明的蛋白激酶抑制剂可以是如上所述的硫醚衍生物或其药学盐。在本发 明的蛋白激酶抑制剂是根据通式（1)的硫醚衍生物的药学上可接受的盐的情形下，盐可由 无机或有机酸或碱形成。药学上可接受的盐的实例包括但不限于非毒性的无机或有机盐， 例如衍生自乙酸的乙酸盐、衍生自乌头酸的乌头酸盐、衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐、衍生 自苯甲酸的苯甲酸盐、衍生自肉桂酸的肉桂酸盐、衍生自柠檬酸的柠檬酸盐、衍生自亚甲基 双羟萘酸（embonic acid)的亚甲基双羟萘酸盐、衍生自庚酸的庚酸盐、衍生自甲酸的甲酸 盐、衍生自富马酸的富马酸盐、衍生自谷氨酸的谷氨酸盐、衍生自乙醇酸的乙醇酸盐、衍生 自盐酸的氯化物、衍生自氢溴酸的溴化物、衍生自乳酸的乳酸盐、衍生自马来酸的马来酸 盐、衍生自丙二酸的丙二酸盐、衍生自扁桃酸的扁桃酸盐、衍生自甲磺酸的甲磺酸盐、衍生 自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷 酸的磷酸盐、衍生自苯二甲酸的苯二甲酸盐、衍生自水杨酸的水杨酸盐、衍生自山梨酸的山 梨酸盐、衍生自硬脂酸的硬脂酸盐、衍生自琥珀酸的琥珀酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生 自酒石酸的酒石酸盐、衍生自对甲基苯磺酸的对甲基苯磺酸盐及其它。此类盐可通过本领 域技术人员公知的方法容易地生产。
[0059] 不认为是药学上可接受的其它盐，例如衍生自草酸的草酸盐，可适合作为用于生 产通式（1)蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或生理功能衍生物或其立体异构体的 中间体。
[0060] 在另外的方面，本发明涉及如上文所定义的蛋白激酶抑制剂在医药中的使用。
[0061] 特别地，本发明涉及如上文所定义的蛋白激酶抑制剂在选自细胞增殖紊乱、心血 管病症、免疫性疾病、炎症性疾病、神经免疫性疾病、神经退行性疾病、自体免疫疾病的疾病 的治疗、缓解和/或预防中的用途。上述疾病的治疗、缓解和/或预防优选是在哺乳动物中， 更加优选在人类中。
[0062] 根据本发明的"治疗"意指疾病的完全或部分痊愈，或疾病的减轻，或给定疾病进 展的停止。
[0063] 在一个实施方案中，如上文所定义的蛋白激酶抑制剂用于治疗恶性细胞增殖所导 致的疾病，例如所有形式的实体瘤、白血病和淋巴瘤等。因此，如上文所定义的蛋白激酶抑 制剂以及由其制备的药物组合物用于调节细胞激活、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞 周期、细胞成熟和细胞死亡，或诱导代谢中的系统性变化，例如糖、脂类或蛋白质代谢中的 变化。如上文所定义的蛋白激酶抑制剂也可在由例如有毒物质、辐射、免疫治疗、生长缺陷、 营养不良、吸收不良、免疫失调、贫血等造成的细胞消耗或破坏之后用来支持细胞产生的发 生，包括血细胞生长和产生（前造血效应，prohematopoietic effect)，或者用来提供组织 发生和降解的治疗性控制，以及细胞的治疗性修饰，以及组织维持和血细胞内稳态，或血管 或淋巴管形成或生长。
[0064] 根据本发明优选的实施方案，如上文所定义的蛋白激酶抑制剂用于癌症的治疗、 缓解和/或预防。癌症可以是血液学的瘤（例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）或实体瘤（例如 乳腺、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、结直肠、泌尿生殖器、胃肠、皮肤、胰腺、脑、子宫、结肠、 头和颈、宫颈及卵巢的肿瘤，黑色素瘤，星形细胞瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质 瘤，基底和鳞状细胞癌，肉瘤，如卡波济肉瘤和骨肉瘤）。
[0065] 根据本发明特别优选的实施方案，癌症是乳腺、膀胱、结直肠、肺、前列腺、胰腺和 肾癌中的实体瘤，或白血病，或淋巴瘤（例如间变性大细胞淋巴瘤）。
[0066] 在本发明另一个实施方案中，如上文所定义的蛋白激酶抑制剂用于治疗、缓解和/ 或预防细胞增殖紊乱在其中起作用的疾病。
[0067] 在本发明优选的实施方案中，使用如上文所定义的蛋白激酶抑制剂，通过抑制一 种或多种蛋白激酶和/或磷酸酶来治疗、缓解和/或预防疾病。
[0068] 在本发明特别优选的实施方案中，使用如上文所定义的蛋白激酶抑制剂，通过抑 制一种或多种激酶，例如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC和VEGF-R2,来治疗、缓解和/或预防疾 病。
[0069] 在本发明另一个实施方案中，如上文所定义的蛋白激酶抑制剂用于治疗、缓解和 /或预防T细胞起作用的疾病，特别是炎症性疾病和免疫疾病，例如阿狄森病（Addison's disease)、簇状脱发（alopecia areata)、强直性脊柱炎、溶血性贫血（贫血溶血）、恶性贫 血（贫血恶性）、口疮、口疮性口炎、关节炎动脉硬化疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、精 子生成缺乏（aspermiogenese)、支气管哮喘（asthma bronchiale)、自身免疫哮喘、自身 免疫溶血、贝切特病（Bechet's disease)、伯克病（Boeck's disease)、炎性肠病、伯基特 淋巴瘤（Burkitt' s lymphoma)、克罗恩病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、冷球蛋白血 症、疱瘆样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性糖尿病尿崩症、胰 岛素依赖型糖尿病、自身免疫脱髓鞘病、杜普伊特仑挛缩（Dupuytren's contracture)、脑 脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、晶状体蛋白过敏性眼内炎、过敏性肠病、自身免疫性肠病综合征、 麻风结节性红斑、特发性面神经麻痹、慢性疲劳综合征、发热性风湿、肾小球肾炎、古德帕斯 彻综合征（Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病（Graves'disease)、Harnman-Rich 病 (Harnman-Rich's disease)、桥本病（Hashimoto's disease)、桥本甲状腺炎、突发性脱发、 神经性听力损失、慢性肝炎、何杰金病（Hodgkin's disease)、阵发性血红蛋白尿、区域性回 肠炎、虹膜炎、白细胞减少、白血病、播散性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、恶性 淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、横贯性脊髓炎、原发特发性粘液性水肿、 肾变病、交感性眼炎、肉芽肿性口唇炎、胰腺炎、天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多发动脉炎、 进行性慢性多关节炎、多肌炎、急性多神经根炎、牛皮藓、紫癜、坏疽性脓皮症，Quervain甲 状腺炎（Quervain' s thyreoiditis)、莱特尔综合征（Reiter's syndrome)、结节病、共济失 调硬化症、进行性系统性硬化症、巩膜虹膜炎、硬皮病、多发性硬化、播散性脑硬化、获得性 视神经萎缩、抗精子抗体所致的不育、血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性 前眼色素层炎、白癜风、艾滋病，人类免疫缺陷病毒、严重联合免疫缺陷和非洲淋巴细胞瘤 病毒相关的疾病，例如斯耶格伦综合征（Sjorgren' s syndrome)、病毒（AIDS或EBV)相关的 B细胞淋巴瘤，寄生虫病，例如利什曼原虫病，以及免疫抑制疾病状态，例如异体移植后的病 毒感染、艾滋病、癌症、慢性活跃性肝炎糖尿病、中毒性休克综合征和食物中毒。
[0070] 根据本发明的另一个实施方案，上文定义的蛋白激酶抑制剂用于治疗、缓解和/ 或预防人类和动物中由原生动物感染所导致的疾病。此类兽医学和人类致病性原生动物 优选顶复亚门或肉鞭虫门的细胞内活性的寄生虫，特别是椎虫属、疱原虫、利什曼原虫属、 巴贝虫和泰累尔梨浆虫、隐孢子虫、肉孢子虫属，阿米巴属、球虫亚纲和毛滴虫。如上文所 定义的蛋白激酶抑制剂特别适用于恶性疟原虫导致的热带疟、间日疟原虫或卵形疟原虫导 致的间日疟的治疗，以及用于三日疟原虫导致的三日疟的治疗。如上文所定义的蛋白激酶 抑制剂也适于刚地弓形虫导致的弓形虫病、贝氏等孢球虫导致的球虫病、猪人肉孢子虫导 致的小肠肉孢子虫病、溶组织内阿米巴导致的痢疾、小球隐孢子虫导致的隐孢子虫病、克氏 锥虫导致的恰加斯病（Chagas disease)、布氏罗德西亚锥虫或布氏冈比亚锥虫导致的昏睡 病、皮肤和内脏以及其它形式的利什曼原虫病的治疗。如上文所定义的蛋白激酶抑制剂也 适于被例如导致牛东海岸热的病原体牛泰累尔梨浆虫，导致牛非洲锥虫病的刚果锥虫或活 跃锥虫、布氏锥虫，导致苏拉病的布氏锥虫伊氏亚种，在牛和水牛中导致得克萨斯热的病原 体双芽巴贝虫，导致欧洲牛巴贝虫病以及在狗、猫和绵羊中导致巴贝虫病的病原体牛巴贝 虫，在牛和鸟中导致隐孢子虫病的病原体隐孢子虫，在兔、牛、绵羊、山羊、猪和鸟特别是在 鸡和火鸡中导致球虫病的病原体艾美球虫属和等孢球虫属等兽医致病性原生动