作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新苯并咪唑衍生物及其可药用盐。这样的衍生物是某些丝氨酸/苏氨 酸和酪氨酸激酶（并且特别是P頂1-3激酶和DYRKlA激酶）的有效抑制剂。本发明还涉及 包含这样的衍生物的药物组合物，其中所述药物组合物特别地可用于治疗PM1-3激酶和 DYRKlA激酶相关疾病，例如癌症（特别是白血病、淋巴瘤和实体瘤）、自身免疫病、炎性疾病 和神经变性疾病。
【背景技术】
[0002] 激酶是通过化学方式向其他蛋白质添加磷酸基团（该过程称为磷酸化）来修饰所 述蛋白质的酶。靶蛋白质的磷酸化不仅导致其活性的功能性改变，而且还可修饰与其他蛋 白质的缔合、运输和亚细胞定位。据估计，全部蛋白质中有高达30%可被激酶所修饰。因 此，激酶是大多数细胞途径（尤其是涉及信号转导的那些）的关键调节因子。激酶是当前最 令人感兴趣且最广泛研宄的药物靶标之一。在当前所寻找的用于治疗性抑制的新激酶靶标 中，PIM激酶无疑是最令人感兴趣的新兴分子靶标之一。PIM家族的丝氨酸-苏氨酸激酶由 三种高度同源的蛋白质PM-l、PM-2和PIM-3构成，它们在细胞内信号传导中发挥重要作 用，并且在涉及细胞存活、炎症、细胞运动和应激应答的途径中具有贡献（请参考近期的综 述Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol. 2012年 10月 5 日，Nawijn，Nat Rev Cancer. 2011 年 1 月；11 (I) :23-34)。
[0003] 对于PM-I参与癌性转化和癌症发生的分子机制，可指出由PM-I激酶所调控的 多个过程，如刺激细胞周期进程、mTOR途径的共活化、凋亡抑制、c-Myc的转录共活化、促进 抗药性以及细胞迀移和转移。已在多种癌症类型中报道了 PM激酶过表达，范围从造血系 统恶性肿瘤（例如，弥散性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞源性白血病） 到实体瘤（例如，前列腺癌和胰腺癌）。在PM-I基因中获得突变可能是参与滤泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma，FL)和慢性13淋巴细胞白血病（B-chronic lymphocytic leukemia， B-CLL)组织学转化为弥散性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL) 的分子机制之一（Rossi等，Heamatologica，2006,第91卷，第10期，第1405-9页）。还在 AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤（Gaidano等，Blood，2003,第102卷，第5期，第1833至1841 页）、HCV感染的B细胞NHL患者（Libra等，J. Pathology，2005,第206卷，第1期，第87至 91 页）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL) (Montesinos-Rongen 等，Blood，2004 年 3 月 I 日，第 103 卷，第 5 期，第 1869 至 1875 页）、 结外DLBCL病例以及原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤（primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma，PCMZL) (Deutsch 等，J Invest Dermatol. 2009 年 2 月；129 (2) :476-9 ; Deutsch等，Blood，2007年4月15日，第109卷，第8期，第3500至3504页）、原发性纵隔 大 B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMLBCL) (Martelli 等， Crit Rev Oncol Hematol. 2008 年 12 月；68(3) :256-63.)的病例中检出 PM-I 基因的突 变。在EB病毒（Epstein Barr virus)感染的B细胞中，PM-I激酶上调，其中PM-I激酶 增强EBNA2蛋白的转录活性，这对于被感染B细胞的生长转化和永生化是必需的。PM-I激 酶的这种作用机制可使永生化的B细胞倾向于发生恶性转化（Rainio等，Virology. 2005年 3 月 15 日；333 (2) :201-6)。
[0004] PIM-1似乎还在急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML)的发生中发 挥关键性作用。多篇报道指出PM-I激酶在下游FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)激酶信号 传导中的作用。受体酪氨酸激酶FLT3的组成型活化之内部串联重复（internal tandem duplication，ITD)突变在白血病发生中发挥重要作用，并且其存在与AML中的不良预后 有关。组成型FLT3信号传导使白血病细胞中的PM-I水平上调，并且FLT3的近膜结构 域是该上调所需要的关键结构域（Kim等，Blood. 2005年2月15日；105(4) :1759-67 ; Vu等，Biochem Biophys Res Commun.2009 年6月 5 日；383(3) :308-13)。令人感兴趣 的是，该下游信号传导似乎与STAT5、Akt和MAPK信号传导无关。PM-I激酶的上调有利 于FLT3信号传导所引起的增殖和抗凋亡途径，并且主要的抗凋亡作用机制是PM-I依赖 性的Bad 磷酸化（Kim 等，J Haematol.2006 年9月；134(5) :500-9)。与 FLT3类似， PM-I激酶还被Bcr-Abl融合蛋白所上调，这是慢性髓细胞源性白血病的主要原因。SH3/ SH2介导的Bcr/Abl激酶与Hck激酶（造血细胞激酶，hematopoietic cell kinase)的相 互作用导致Hck的活化以及STAT5B对关键性Tyr699残基的磷酸化。活化的STAT5B刺激 下游效应物（例如，PIM-I激酶和Al蛋白）的表达，其是Bcr/Abl所介导之体外转化和体 内白血病发生必需的关键因子（Klejman等，EMBO J. 2002年11月1日；21 (21) :5766-74 ; Nieborowska-Skorska 等，Blood. 2002 年 6 月 15 日；99 (12) :4531-9)。而抑制 PM-I 似 乎不足以克服Bcr/Abl介导的癌细胞中的转化，Adam等的精巧研宄显示，PM-I和PM-2 在此发挥冗余的作用，同时靶向这两种激酶可得到令人兴奋的治疗替代方案以克服对小 分子酪氨酸激酶抑制剂的抗性（Nosaka和Kitamura，Exp Hematol. 2002年7月；30(7): 697-702 ;Adam 等，Cancer Res. 2006 年 4 月 1 日；66 (7) :3828-35)。在过去几年中，已深入 研宄了前列腺癌发生中PM-I激酶的参与情况，并且提供了具有临床重要性的多个实例以 及治疗适应症的基本原理。2001年，在微阵列筛选中已显示PM-I表达与疾病临床结果相 关联，并提议其为优于血清中PSA水平之标准诊断测试的更好的标志物（Dhanasekaran等， Nature. 2001年8月23日；412 (6849) :822-6)。这得到了由其他小组所进行之研宄的进一 步证实（Cibull 等，J Clin Pathol. 2006 年 3 月；59 (3) :285-8 ;Xu 等，J Surg Oncol. 2005 年 12 月 15 日；92 (4) :326-30 Thompson 等，Lab Invest. 2003 年 9 月；83 (9) :1301-9.; Valdman等，Prostate. 2004年9月1日；60 (4) :367-71)。人前列腺癌细胞中PIM-I的过表 达通过破坏有丝分裂纺锤体检验点、中心粒扩增、染色体错误聚集和多倍性来诱导基因组 不稳定性。当PM-I激酶在永生化的、非致瘤的人细胞中过表达时，这些细胞变为致瘤性的 (Roh 等，PLoS One. 2008 年 7 月 2 日；3(7) :e2572;Roh 等，Cancer Res. 2003 年 12 月 1 日； 63(23) :8079-84)。Zemskova及同事的非常令人感兴趣的发现支持在前列腺癌治疗中额外 地使用PM-I激酶抑制剂。出人意料的是，用多西他赛（标准护理）处理前列腺癌细胞诱 导STAT3磷酸化和PM-I基因的转录上调。如敲低和抑制剂实验所显示的，多西他赛处理 之后，PM-I激酶的表达对于这些细胞的存活至关重要。该数据支持在多西他赛抗性患者的 联合治疗中进一步测试新型小分子激酶抑制剂（Zemskova等，J Biol Chem. 2008年7月25 日；283 (30) :20635-44)。在Beier等的广泛研宄中，在细胞上进行的免疫组化实验显示，与 非肿瘤组织相比，在98% (41/42)的侵袭性头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcin〇ma，HNSCC)中有PIM-I蛋白过表达。使用原发性肿瘤和转移活检样品重复该 研宄，显示PM-I表达与组织学肿瘤之间近乎显著的相关性，突显了 PM-I在HNSCC发生中 的作用（Beier 等，Int J Oncol. 2007 年 6 月；30 (6) :1381-7)〇
[0005] PM-2是PM激酶家族的第二成员。功能上，已注意到PM-2与Akt/mTOR途径相 交叉，但是其被独立地调节。PM-2和Aktl激酶均通过Cot激酶的磷酸化调节NF κ B依赖 性的转录（Kane 等，Mol Cell Biol. 2002 年 8 月；22 (16) :5962-74 ;Hammerman 等，Cancer Res. 2004年11月15日；64 (22) :8341-8)。已表明PM-2表达维持高水平的NF-κ B活性， 并且PM-2对NF- κ B的活化是其抗凋亡功能所需的。此外，这些数据提示，Cot依赖性的 NF κ B活化可通过转录诱导PM-2而发生，而非作为受体起始之激酶级联的直接结果。多个 报道显示，在驱动肿瘤发生中，PM-2可在某种程度上替代PM-I或与其相配合。由于这两 种激酶共有一些靶标（如Bad蛋白），它们均作为阻止凋亡诱导的促存活激酶起作用（Yan 等，J Biol Chem. 2003 年 11 月 14 日；278 (46) :45358-67 ;Aho 等，FEBS Lett. 2004年 7 月 30 日；571 (1-3) :43-9)。因为PM-I和PM-2均是由上游信号传导（如FLT3或Bcr-Abl信号 传导）诱导转录的，所以它们可以合作并通过v-Abl癌基因在B细胞肿瘤转化中至关重要 (Chen 等，Blood. 2008 年 2 月 1 日；111 (3) :1677-85)。与 PM-I 类似，PM-2 和 c-Myc 转基 因的共表达诱导恶性转化（Allen等，Oncogene. 1997年9月4日；15(10) :1133-41)。此外， 如文献中所示，PIM-I和PIM-2两者对细胞周期抑制的作用似乎协同加速细胞增殖和细胞 周期进程，但是仅详细描述了 PIM-I激酶调节细胞周期的分子机制（Dai等，Prostate. 2005 年 11月 1 日；65(3) :276-86 ;Chen等，Mol Cancer Res. 2005年8月；3(8) :443-51)。然而， 这两种激酶之间似乎还存在差异。尽管最近有关缺氧的出版物指出其在实体瘤形成和化学 抗性中新发现的作用，但尚无针对PM-2激酶的类似报道，因此需要进一步研宄该作用。另 一方面，在Tamburini的出版物中，特别地强调PIM-2在关键性4EBP1转录因子的磷酸化 (在丝氨酸 S65 上）中的作用（Tamburini 等，Blood. 2009年8 月 20 日；114(8) :1618-27)。 如该出版物所示，临床样品中PM-I的表达与上述发现不相关，提供了 PM-I和PM-2在调 节4EBP1磷酸化、调节蛋白质合成和促进肿瘤转化中非重叠作用的证据。Fox及同事也已报 道了类似的发现，强调了 PM-2激酶独立于Akt/mTOR途径之外地控制翻译的关键作用，并 指出抑制PM-I激酶作为开发新疗法（尤其在急性髓细胞源性白血病中）的有吸引力的可 选方案（Fox 等，Genes Dev.2003 年8月 1 日；17 (15) :1841-54)。
[0006] 与PM-I类似，已在数种人肿瘤类型中报道了 PM-2的过表达。其中一个有名的 报道涉及PIM-2参与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)的肿瘤发生（Gong等，J Surg Res. 2009年5月1日；153⑴：17-22)。在人肝癌组织和!fepG2细胞（人肝细胞肝癌 细胞系）中研宄PM-2基因表达及其蛋白水平。在这两种情形中，PIM-2基因和蛋白质的 表达高于经永生化之肝细胞系L02中的表达，表明其作为肿瘤生物标志物的作用。进一步 的实验表明，PM-2表达及其激酶活性是IL-3依赖性的；然而其凋亡抑制作用是IL-3非依 赖性的。还发现PM-2对凋亡的保护是葡萄糖依赖性的，所以被高浓度葡萄糖和生长因子 所包绕的体内生长之肝细胞具有表达PIM-2的有利条件，而在剥夺葡萄糖后，PIM-2不能阻 止凋亡。所以，一旦在肝细胞中过表达，PM-2可以是肿瘤发生中的重要因子。
[0007] PM-3是PM激酶家族的第三成员。与PM-2和PM-I类似，PM-3以促存活的 方式起作用，其通过磷酸化Bad来阻止凋亡。然而，与PM-1/2不同的是，PM-3似乎对 Ser 112残基的特异性较低，优选磷酸化Ser 136、Ser 155和Ser 170 (Macdonald等，BMC Cell 81〇1.2006年1月10日；7:1)。对于磷酸化561'136残基沖頂-3是最有效的激酶，这似乎 对于随后的磷酸化步骤和与抗凋亡Bcl-XL蛋白相互作用是至关重要的。因此，发现PM对 Bad的磷酸化促进14-3-3结合以及抑制Bcl-XL结合。与PM-I类似地，PM-3似乎还参与 促进血管形成和血管发生（Zippo等，Blood. 2004年6月15日；103 (12) :4536-44 ;Zhang 等，J Cell Physiol. 2009年7月；220(1) :82-90)。血管发生是涉及从已有血管生长出新 血管的生理过程。该特征在肿瘤发生中发挥重要作用，因为血管发生通常发生在转移之前。 虽然血管发生是生长和发育中的正常过程，然而它也是肿瘤从休眠状态转化为恶性状态的 基本步骤。已发现内皮细胞中PM-3在mRNA和蛋白质水平均高度表达，并且该蛋白质与细 胞片状伪足（lamelliopodia)黏着斑激酶（FAK)(-种参与细胞黏附和扩散过程的激酶） 共定位。FAK通常位于被称为"黏着斑（focal adhesion)"的结构处；这些是连接细胞外基 质与胞质细胞骨架的多蛋白质结构。在细胞之间的黏着斑动力学中，它作为参与者而被募 集，并且在运动性和细胞存活中发挥作用。FAK还具有酪氨酸激酶活性，并且最初被鉴定为 癌基因蛋白质的底物。用破坏肌动蛋白微丝的细胞松弛素 D(cytochalasin D)处理之后，从 片状伪足释放P頂-3,这表明PIM-3与细胞骨架的强相互作用。此外，通过siRNA敲低PIM-3 对内皮细胞迀移、增殖和出芽形成具有显著的作用。鉴于该发现，PM-3激酶似乎是用于血 管发生新型抑制剂的有前景之新靶标。
[0008] 已在数种人癌症（主要是实体瘤，如胃肠癌、结肠癌或肝癌）中观察到PM-3过表 达，其中PM-3的表达似乎还是不良预后的标志物，而它在胰腺腺癌发生中的作用已被更 详细地研宄（Popivanova 等，Cancer Sci. 2007 年 3 月；98 (3) :321-8 ;Zheng 等，J Cancer Res Clin Oncol. 2008年4月；134 (4) :481-8)。发现PM-3表达于胰腺的恶性病变中，而 不表达于正常的胰腺组织中（Li等，Cancer Res. 2006年7月1日；66(13) :6741-7)。与 该发现相一致的是，PIM-3 mRNA和蛋白质组成性地表达于所有被检测的人胰腺癌细胞系 中。敲低P頂-1 mRNA水平导致细胞发生凋亡，这证明PM-3在抑制胰腺癌细胞系凋亡中 的关键作用。进一步的实验显示胰腺细胞系中P頂-3的表达受Ets-I蛋白与人PM-3基 因-249bp至-183bp之间V -侧翼区的结合所控制（Li等，Cancer ScL 2009年3月； 100(3) :396-404)。过表达Ets-I转录因子能够刺激PM-3激酶的转录和翻译。这些观察 结果表明，在人胰腺癌细胞中转录因子Ets-I可诱导异常的PM-3表达，并随后阻止凋亡。 尽管PM-3是癌症发生中具有新发现之作用的激酶的事实，但上述结果表明PM-3可在肿 瘤发生中发挥的重要和多样化的作用，并且为进一步开发用于癌症治疗的PM-3抑制剂提 供了理论基础。
[0009] DYRK1A/MNB激酶是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶（DYRK)家族的成员，其催化 在其底物中的丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，以及催化活化环中酪氨酸残基上的自磷酸 化（Himpel 等，Biochem J. 2001 年 11 月 1 日；359 (Pt 3) :497_505，Kentrup 等，J Biol Chem. 1996年2月16日；271 (7) :3488-95)。DYRKlA在发育期间发挥不同的作用，在通 过神经元增殖和神经发生来在控制脑生长中发挥着重要作用（Becker FEBS J.2011Jan; 278(2) :222, Tejedor FEBS J.2011Jan;278(2) :223-35)。DYRKlA 高于正常水平与神经 变性疾病的病理学相关。尤其是21三体连接的DyrklA过表达涉及唐氏综合征（Down syndrome)的一些神经生物学改变，例如精神发育迟滞（Park Cell Mol Life Sci. 2009年 10月；66(20) :3235-40)。除了其在发育中的作用之外，已经逐渐认识到成人中DYRKlA的 过表达可导致唐氏综合征的认知缺陷和阿尔茨海默样神经变性（Wegiel FEBS J.2011Jan; 278(2) :236-45)。在DYRKlA过表达的小鼠中观察到，参与囊泡转运的蛋白质（发动蛋白 (dynamin)、双栖小泡蛋白（amphiphysin)、突触小泡磷酸酶（synaptojanin))磷酸化的增 强可导致突触功能失调（Murakami J Biol Chem. 2006 年 8 月 18 日；281 (33) :23712-24， Adayev Biochem Biophys Res Commun. 2006 年 12 月 29 日；351 (4) :1060_5，Xie PLoS 0ne.2012;7(4) :e34845)。此外，DYRKlA过表达导致微管相关tau蛋白高度磷酸化，并随 后形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病或老年痴呆的主要病理标志之一（Wegiel FEBS J. 2011年1月；278 (2) :236-45)。DYRKlA的其他底物还被鉴定为蛋白质聚集体的组分，这 是神经变性疾病的标志，例如阿尔茨海默病中的淀粉样斑块和帕金森病和Lewy小体痴呆 中的 Lewy 小体（Kim J Biol Chem. 2006 年 11 月 3 日；281 (44) :33250-7)。Dyrkl 在体外 在Thr212上磷酸化人微管相关tau蛋白，所述Thr212为在胎儿tau中被磷酸化以及在阿 尔茨海默病（AD)和Tau病变（tauopathy)(包括皮克病（Pick disease))中被高度磷酸化 的残基（Ferrer Neurobiol Dis. 2005 年 11 月；20 (2) :392-400)。近来已证实 DYRKlA 多态 性改变了发生α突触核蛋白相关痴呆的风险（Jones Neurodegener Dis. 2012 ;10(1_4): 229-31)。当与未患病的人脑相比时，AD脑中DyrklA的表达有所升高（Ferrer Neurobiol Dis. 2005 年 11 月；20(2) :392-400 ;Kimura Hum Mol Genet. 2007 年 1 月 1 日；16(1): 15-23)。
[0010] 发明目的和概述
[0011] 本发明的发明人尤其出人意料地发现如本文中所定义的式（I)化合物表现出对 PM1-3激酶和DYRK激酶的强抑制活性。
[0012] 在第一方面，本发明涉及式（I)化合物或其可药用盐：
[0013]
[0014] 其中
[0015] X1 选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、_C( = Ο)!11、-" = 0)0T4 和-S( = 0) 2T4;
[0016] Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、-C ^烷基和三氟甲基，前提是Z和X 2不同时 为-Cp3烷基；
[0017] X3选自H、-C ^烷基、-C i_6條基、-C i_6炔基和3至6兀饱和碳环或杂环，前提是在所 述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自FfOT^-NCT2) (τ3)、-c ( = 0) N (τ2) (τ3)、-C ( = 0) OT1、-ST1、-s ( = 0) J1 和-s ( = 0) 2N (T2) (T3)的一个或 更多个取代基所取代，并且其中所述-Cp6烷基、-c Η烯基和-C H炔基任选地被独立地选自 F, -OT1, -N (Τ2) (Τ3), -C ( = 0)Ν(Τ2) (Τ3), -C ( = 0)0T\ -ST\ -S ( = 0)2T\ -S ( = 0)2Ν(Τ2) (Τ3)和3至6元碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任 选地被独立地选自 F、-OI^-N (Τ2) (T3)、-C ( = 0) N (Τ2) (T3)、-C ( = 0)0111、-SI^-S ( = 0) J1和-S( = 0)2N(T2) (T3)的一个或更多个取代基所取代；
[0018] X4不存在，或者选自-NR 4_ 和-N (R4) (CH2)-;
[0019] R4选自H和-Ch6烷基；
[0020] Y1选自H、-C η烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X 4是-NR4-或-N(R4) (CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-Cp6烷基任选地被独 立地选自 F、-OT1、-N (Τ2) (T3)、-C ( = 0) N (Τ2) (T3)、-C ( = 0) OT1、-ST1、-S ( = 0) J1、-S (= 0)2N(T2) (T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7 元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)Ν(Τ2) (T3)、-C( = 0) 0T1、-ST1、-S( = 0)21\ -S( = 0)2Ν(Τ2) (Τ3)、氧代和-C1^烷基的一个或更多个取代基所取 代，其中所述-Cp3烷基任选地被独立地选自-OT 7、-N(Τ2) (T3)和6元饱和杂环的一个或更 多个取代基所取代；
[0021] T1、T2和T 3各自独立地选自H和-C ^烷基，所述-C ^烷基任选地被独立地选自 F、-N (Τ5) (T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C ( = 0) OT7、-C ( = 0) N (Τ5) (T6)、-OC ( = 0) N (Τ5) (T6)、-S (= 0)2T7、-S( = ο)2οτ8和-s( = 0) 2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0022] T4是-C ^烷基，所述-C ^烷基任选地被独立地选自被F、-N (Τ 5) (T6)、-0T7、-ST7、 氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T8、-S( = 0)20T7和-S( = 0)2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0023] T5、T6和T 7各自独立地选自H和-C K烷基，所述-C K烷基任选地被独立地选自F、 氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
[0024] T8选自-C η烷基，所述-C η烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基 的一个或更多个取代基所取代。
[0025] 在一个优选实施方案中，X1选自硝基、氰基、甲基和三氟甲基。在一个甚至更优选 实施方案中，X1选自硝基、氰基和三氟甲基。可特别优选的是，X 1为硝基。
[0026] 在另一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基和三氟甲基， 前提是Z和X2不同时为甲基。
[0027] 在另一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基。
[0028] 在又一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br和I。在再一个优选 实施方案中，Z和X2各自为Br。
[0029] 对于X3的定义，可优选的是，如X3所定义的所述3至6元饱和碳环或杂环选自环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、