使用添加剂不对称氢化不饱和酮的有效方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及不对称氢化不饱和化合物的领域。
[0002] 发明背景
[0003] 手性化合物是不同应用领域（尤其是制药、食品补充剂和香味剂领域）中重要的 产品和中间体，因为不同的立体异构体具有显著不同的性质。非常重要的一类手性化合物 是手性酮和手性醛。
[0004] 尤其重要的是用于合成芳香成分和用于维生素（尤其是用于生育酚和维生素 Kl) 的手性酮。
[0005] 天然生育酚带有具有3个R构型立体异构中心的侧链。合成（2R，4'R，8'R)-a -生 育酚的合成途径可从（R，R)-异植醇或（R，R)-植醇开始。然而，因为（2R，4' R，8' R)-生育酚 和（R，R)-植醇的天然来源十分有限，所以市场强烈需要分别有效地合成（2R，4' R，8' R)-生 育酚和（R，R)-异植醇，而手性酮和手性醛是合成它们的重要中间体。
[0006] 已知：由使用手性过渡金属络合物不对称氢化不饱和酮可得到手性酮。重要的一 类手性过渡金属络合物是手性铱络合物。
[0007] 例如，WO 2006/066863A1公开了适合不对称氢化烯烃的特殊种类的手性铱络合 物，其在氢化酮形成中展示出高立体选择性和高转化率。然而，相对于待被氢化的不饱和化 合物，需要使用相对较高量的铱络合物。由于铱络合物的价格高昂，所以商业上关注的是： 使用尽可能少的铱络合物同时维持高转化率和良好的立体选择性。
【发明内容】
[0008] 因此，要解决的问题是提供增加铱络合物在通过氢分子的不对称氢化中的效率 的体系。
[0009] 出乎意料地，已发现：通过根据权利要求1的方法或根据权利要求9的组合物能够 解决此问题。
[0010] 本方法导致下述可能：与已知方法相比，能够使用显著较低量的手性铱络合物且 同时仍获得高转化率和高立体选择性。
[0011] 本发明的其它方面是其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利 要求的主题。
[0012] 发明详述
[0013] 在第一方面，本发明涉及制造式（I-A)或（II-A)的化合物的方法，所述方法包括： 在至少一种手性铱络合物存在下且至少一种添加剂和卤代醇存在下，利用氢分子不对称氢 化式（I)或（II)的不饱和酮或不饱和醛
[0014]
[0015] 其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此独立地代表0-3的值且附带条件为：m和p 的总和为0-3,并且其中波浪线代表碳-碳键，其与邻近的碳-碳双键相连以使所述碳-碳 双键或处于Z-构型或处于E-构型，并且其中si和s2所代表中的式（I)和（II)的亚结构 可处于任何顺序；
[0016] 且其中，式（I)和（II)中具有虚线(_-----)的双键代表单碳-碳键或双碳-碳 键；
[0017] 且其中令代表立体异构中心；
[0018] 其中添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝 氧烷和B (R) (3_v) (OZ) v组成的组；
[0019] 其中V代表0、1、2或3,且
[0020] R代表F、Cp6-烷基、卤代的Cp6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且
[0021] Z代表CV6-烷基、卤代的CV6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
[0022] m和p的总和为优选地0-2,特别地0或1。
[0023] 在取代基、部分（moieties)或基团的语境中，本文件中的术语"彼此独立"表示： 被相同指定的取代基、部分或基团可以在同一分子中同时以不同的含义出现。
[0024] "Cx_y-烷基"基团是包含χ-y个碳原子的烷基基团，即，例如，Cp 3-烷基基团是包含 1-3个碳原子的烷基基团。烷基基团可以为线型的或分支的。例如，_01(013)-012-01 3被认 为是C4-烷基基团。
[0025] "Cx_y_亚烷基"基团是包含x-y个碳原子的亚烷基基团，即，例如，（：2_(： 6亚 烷基基团是包含2-6个碳原子的烷基基团。亚烷基基团可以为线型的或分支的。例 如，-CH(CH3)-CH2-基团被认为是C3-亚烷基基团。
[0026] "酚醇"在本文件中表示：具有与芳族基团直接结合的羟基基团的醇。
[0027] 本文件中使用的以"聚"（poly，多）开始的物质名称指的是形式上每分子包含两 个或更多个相应官能团的物质。
[0028] 本文件中使用的术语"立体异构中心"是携带多个如下基团的原子，这些基团中的 任何两个基团的互换导致立体异构体。立体异构体是这样的异构的分子，该异构的分子具 有相同的分子式和键合原子的顺序（组成），但它们的原子在空间的三维取向不同。
[0029] 立体异构中心处的构型被限定为R或S。立体化学中的R/S-概念和用于判定绝对 构型的规则是本领域技术人员已知的。
[0030] 在本文件中，如果将氢分子加成至碳-碳双键导致立体碳中心的形成，则所述 碳-碳双键被定义为"前手性的"。
[0031] 顺式/反式异构体是在双键处具有不同取向的构型异构体。在本文件中，术语"顺 式"与"Z"等价使用，反之亦然；术语"反式"与"E"等价使用，反之亦然。因此，例如，术语 "顺式/反式异构化催化剂"等价于术语"E/Z异构化催化剂"。
[0032] 术语"顺式/反式异构化催化剂"是能够将顺式异构体（Z-异构体）异构化为顺 式/反式异构体混合物（E/Z异构体混合物）或将反式异构体（E异构体）异构化为顺式/ 反式异构体混合物（E/Z异构体混合物）的催化剂。
[0033] 术语"E/Z"、"顺式/反式"以及"R/S"分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混 合物以及R和S的混合物。
[0034] 术语"异构化"在整个文件中应被理解为限于顺式/反式异构化。
[0035] 术语"E/Z"、"顺式/反式"以及"R/S"分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混 合物以及R和S的混合物。
[0036] "完全饱和的"酮或醛是其中所有的碳-碳双键已通过不对称氢化而已被氢化的不 饱和酮或醛。
[0037] "不饱和酮"或"不饱和醛"在本文件中被定义为篮星不饱和的（即：它在其化学结 构中具有至少一个碳-碳双键）且具有至少一个前手性碳-碳双键的酮或醛。
[0038] 在本申请中，不对称氢化的"试验产率"（assay yield)是完全饱和的酮或醛的分 子数与将经受氢化的不饱和的酮或醛的分子数的摩尔比率。
[0039] 本文件中使用的术语"（R，R)_异植醇"表示（3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基 十六碳_1_稀_3_醇）。
[0040] 本文件中使用的术语"（R，R)-植醇"表示（2E，7R，I IR) -3, 7, 11，15-四甲 基-2-十六烯-1-醇）。
[0041] 在本文件中，如果在若干式中发现同一的符号标记或基团标记，那么在一个具体 的式的语境中做出的所述基团或符号的限定也适用于包含所述相同标记的其它式。
[0042] 在本文件中，任何单独的虚线代表下述键，取代基通过所述键与分子的其余部分 结合。
[0043] 不饱和的酮或酸
[0044] 制造式（I-A)或（II-A)的化合物的方法使用式⑴或（II)的不饱和酮或不饱和 醛作为起始材料。式（I)或（II)的化合物具有前手性碳-碳双键。
[0045] 最优选地，式（I)或（II)的化合物选自由3, 7-二甲基辛-6-烯醛、3, 7-二甲 基辛-2, 6-二烯醛、3, 7-二甲基辛-2-烯醛、6, 10-二甲基^^一碳_3, 5, 9-三烯-2-酮、 6, 10-二甲基^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、6, 10-二甲 基^ 碳-3-稀-2-酮、6, 10-二甲基^ 碳-3, 5-二稀-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能的E/Z-异 构体组成的组。
[0046] 特别优选的是式（II)的化合物，特别地选自由6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三 烯-2-酮、6, 10-二甲基-^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、 6, 10-二甲基^^一碳-3-烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-3, 5-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲 基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲 基-十五碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们可能 的E/Z-异构体组成的组。
[0047] 最优选地，式（I)或（II)的化合物是酮。
[0048] 如果式（I)或（II)的不饱和酮或不饱和醛在相同分子中具有多于一个前手性 碳-碳双键，那么所述化合物可具有相同的（"全Z"或"全E"）的E/Z构型或具有不同的 E/Z构型（例如EZ或ZE)。为了实现本发明的目的，可取的是，使仅在所有前手性碳-碳双 键具有E-构型的式（I)或（II)的那些异构体和仅在所有前手性碳-碳双键具有Z-构型 的式⑴或（II)的那些异构体经受不对称氢化。优选地，使在相同分子中在前手性碳-碳 双键具有不同E/Z-构型的式（I)或（II)的化合物将经受顺式/反式异构化所述前手性 碳-碳双键的步骤。所述顺式/反式异构化在顺式/反式异构化催化剂存在下进行，特别 地有机硫化合物，特别地聚硫醇，或一氧化氮。这允许不期望的异构体被转化为在相应的 前手性双键具有全部E或全部Z构型的那种异构体。
[0049] 添加剂
[0050] 不对称氢化在至少一种添加剂存在下进行。添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的 过渡金属盐、金属醇盐、铝氧烷、烷基铝氧烷和B (R) (3_v) (OZ) 4且成的组，其中V代表0、1、2或 3,且R代表F、Cp6-烷基、卤代的CV6-烷基、芳基或卤代芳基基团；且Z代表CV 6-烷基、卤 代的Cp6-烷基、芳基或卤代芳基基团。
[0051] 特别合适的添加剂选自由如下组成的组：三氟甲磺酸、烷基铝氧烷（特别地甲基 铝氧烷、乙基铝氧烷）、四烷氧基钛酸酯、B (R) (3_v) (OZ) v;特别地硼酸三-异丙酯和三乙基硼 烷和BF3，优选地以8&醚化物的形式。
[0052] 特别有用的有机磺酸的过渡金属盐是有机磺酸的钪、铟、钇和锆盐。
[0053] 金属醇盐对本领域技术人员来说是已知的。该术语具体涉及周期系的第4族和第 13族元素的醇盐。本领域技术人员还已知：金属醇盐通常不形成规整结构。典型地，金属 醇盐具有通过氧原子与金属中心结合的烃基基团。金属醇盐还可具有通过氧或含氧基团桥 接的不同的金属中心，例如（多核的）错含氧醇盐（aluminium oxoalkoxide)。
[0054] 特别有用的金属醇盐是钛醇盐（也被称为烷氧基钛酸酯/盐）、锆醇盐（也被称为 烷氧基锆酸酯/盐）或铝醇盐。
[0055] -类特别优选的金属醇盐具有例如J. Chem. Soc，Dalton Trans.，2002, 259-266或 O