本发明涉及一种手性胺的合成与拆分方法，尤其涉及一种通过化学法合成α-环己基苯甲胺的合成并进而通过酶催化的动态动力学进行拆分的方法。
背景技术：
在现有的相关研究中，已有的报道关于制备α-环己基苯甲胺的方法主要是原料环己基苯基甲酮在甲醇溶剂中与乙酸铵与氰基硼氢化钠协同反应而得到（Discovery of inhibitors of the mitotic kinase TTK based on N-(3-(3-sulfamoylphenyl)-1H-indazol-5-yl)acetamides and carboxamides，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22(17), 4968-4997; 2014；Indazole compounds as kinase inhibitors and their preparation and method of treating cancer，PCT Int. Appl., 2013053051, 18 Apr 2013，Preparation of 3-indazolylbenzenesulfonamides as kinase inhibitors useful in treating cancer；PCT Int. Appl., 2011123937, 13 Oct 2011），或者是环己基苯基甲酮与羟胺反应成肟，再由氢化铝锂还原胺化（Preparation of tetrahydroindazole cannabinoid modulators，PCT Int. Appl., 2005095353, 13 Oct 2005；），也有金属配合物催化剂催化环己基苯基甲酮直接与氨气进还还原胺化的（Chemoselective reductive alkylation of ammonia with carbonyl compounds: synthesis of primary and symmetrical secondary amines，Tetrahedron, 60(7), 1463-1471; 2004）。以上方法中，第一种与第二种方法分别使用了氰基硼氢化钠作为还原剂，由于它们的存在，使得后处理操作比较麻烦，而且存在一定的危险；至于使用金属配合物催化剂的方法，则存在催化剂难获得、产品收率低的缺点。
关于S-α-环己基苯甲胺的制备方法较为常见的则是以环己基苯基甲酮为原料，进行不对称还原胺化得到（A Versatile Ru Catalyst for the Asymmetric Transfer Hydrogenation of Both Aromatic and Aliphatic Sulfinylimines，Chemistry - A European Journal, 18(7), 1969-1983, S1969/1-S1969/156; 2012）；这种制备R-α-环己基苯甲胺的方法存在反应条件苛刻，产品收率低，光学纯度的不高缺点。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种合成α-环己基苯甲胺的方法，并对其进行动力学拆分得α-环己基苯甲胺。为了实现该目标，具体操作如下：1）在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料环己基苯基甲酮，再按原料质量分数5%-20%的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1: 5-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2-4MPa，升温到70-100℃反应，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得α-环己基苯甲胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的α-环己基苯甲胺；2）步骤1）所得α-环己基苯甲胺溶于甲苯溶剂中，按α-环己基苯甲胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体，按原料α-环己基苯甲胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料α-环己基苯甲胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应6-12小时，即可将α-环己基苯甲胺完全转化为R-α-环己基苯甲胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3）将步骤2）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R-α-环己基苯甲胺酰基化合物纯品，纯度>99.5%；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R-α-环己基苯甲胺；且产品ee值可达99%以上。本发明中所用的还原催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02；酰基化合物为：(-)-新薄荷醇乙酸酯；脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL），消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P，该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。
本发明所公布的方法成功制备了α-环己基苯甲胺，并进一步拆分制备得到R-α-环己基苯甲胺。同时本发明还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在α-环己基苯甲胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）α-环己基苯甲胺的制备
1000ml高压釜中，加入94g环己基苯基甲酮，600ml无水乙醇12g催化剂KT-02，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；负压条件下充入80g氨气，充氨气完毕，高压釜内充入氢气至4MPa，并升温至100℃进行反应。反应9个小时后，发现不再吸收氢气，则停止反应。待体系温度降至室温后，反应液过滤，浓缩得α-环己基苯甲胺粗品。将粗品在搅拌的情况下，加入到稀盐酸溶液中，让其反应生成α-环己基苯甲胺盐，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取两次后，用氢氧化钠调节ＰＨ值至碱性，再用乙酸乙酯粹取3次，此时收集调节PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后浓缩，得α-环己基苯甲胺纯品85.0g，收率为90.0%，且HPLC检测其纯度为99.3%。
2）α-环己基苯甲胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入步骤1)所得37.6gα-环己基苯甲胺纯品，40g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入7g消旋催化剂SN-6000P，3g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测α-环己基苯甲胺完全消失，转化为R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
3）R-α-环己基苯甲胺的制备
将步骤2）所得粗品用二甲苯重结晶得R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物完全水解成R-α-环己基苯甲胺后，降温，蒸除甲醇，调节PH值至碱性，用乙酸乙酯粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-α-环己基苯甲胺35.4g，收率为94.1%，且HPLC检测其ee值为99.4%。
实施例2
1）α-环己基苯甲胺的制备
高压釜中，加入188g环己基苯基甲酮，1000ml无水乙醇，18g催化剂KT-02，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；负压条件下充入85g氨气，充氨气完毕，高压釜内充入氢气至4MPa，并升温至100℃进行反应。发现体系不再吸收氢气时，则停止反应。待体系温度降至室温后，反应液过滤，浓缩得α-环己基苯甲胺粗品。将粗品在搅拌的情况下，加入到稀盐酸溶液中，让其反应生成α-环己基苯甲胺盐，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取两次后，用氢氧化钠调节ＰＨ值至碱性，再用乙酸乙酯粹取3次，此时收集调节PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后浓缩，得α-环己基苯甲胺纯品169.5g，收率为89.7%，且HPLC检测其纯度为99.6%。
2）α-环己基苯甲胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入步骤1)所得18.9gα-环己基苯甲胺纯品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入2.0g催化剂SN-6000P，1.2g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测α-环己基苯甲胺完全消失，转化为R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
3）R-α-环己基苯甲胺的制备
将步骤2）所得粗品用二甲苯重结晶得R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等R-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物完全水解成R-α-环己基苯甲胺后，降温，蒸除甲醇，调节PH值至碱性，用乙酸乙酯粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-α-环己基苯甲胺17.1g，收率为90.7%，且HPLC检测其ee值为99.5%。