作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物的制作方法_5

03]
[0404] 如方法E所述合成化合物81 ;黄色粉末（产率：86· 0% )。
[0405] Mp = 165-167 °C ·
[0406] IR (KBr) : 3054CHT1 (C-Η,芳香）·
[0407] 1H-NMR(O)Cl3, 400MHz) :4· 31 (s, 2H,脂肪 H)，7. 17-7. 22 (m, 2H, ArH)，7. 29-7. 33 (m ,5H, ArH), 7. 63 (s, 1H, ArH), 7. 68-7. 73 (m, 2H, ArH), 8. 86 (s, 1H, ArH).
[0408] 13C-NMR (DMS0-d6, IOOMHz) : 30. 9 (二级 C) ; 116. 5, 116. 7, 120. 2, 127. 3, 128. 8 (2C) ，128. 9 (2C), 129. 3, 129. 4, 154. 5 (三级 C) ;127· 8, 128. 2, 134. 0, 152. 4, 156. 4, 157. 2, 161. 5 ，162. 3, 169. 8 (四级 C).
[0409] 对 C21H13FN4OS2的分析计算：C, 59. 98 ;H, 3. 12 ;N, 13. 32.
[0410] 实测：C, 59. 91 ;H, 2· 97 ;N, 13. 21.
[0411] MS(EI) :m/z(% ) = 420[M] +，(7).
[0412] HPLC:99. O % ,在 254nm ;98. 4 % ,在 280nm ;tB= 7. 58min, t m(DMSO)= I. 03min(ACN/H20 ;60:40) ; λ 腸x:246nm 和 318nm.
[0413] 2-{[6-(4-甲氧基苯基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]硫醇}-5-苯基-1,3, 4-噁 二唑（8m):
[0414]
[0415] 如方法I所述合成化合物8m ;黄色针状（产率：57% )。
[0416] Mp = 213-215〇C .
[0417] IR(KBr) :3059〇11' 300301^(0? 芳香）；2956〇11' 284801^(0? 脂肪）· 1H-NMlUC DClfC^OOMHz) : 3. 89 (s，3H，CH3)，6. 99-7. 03 (m，2H，ArH)，7. 51-7. 56 (m，2H，ArH)，7. 56-7. 60 (m, 1H, ArH), 7. 61 (s, 1H, ArH), 7. 69-7. 73 (m, 2H, ArH), 8. 09-8. 12 (m, 2H, ArH), 8. 87 (s, 1H, A rH).
[0418] 13C-NMR (CDCl3-Cl1, 150MHz) : 55. 5 ( -级 C) ; 114. 8 (2C)，118. I, 127. 3 (2C)，128. 5 (2 C)，129. 2 (2C), 132. 4, 154. 6(三级 C) ; 123. 3, 124. 8, 128. 5, 154. 5, 156. 5, 156. 8, 161. 6, 161 .9, 168. 5(四级 C).
[0419] MS(EI) :m/z(% ) = 418[M] + . (14)，315(100).
[0420] HRMS(EI) :m/z [M] +·计算 418. 05527,实测 418. 05498.
[0421] HPLC:96. I %，在 254nm ;96· 5 %，在 280nm ;tB= 5. 53min，t m(DMSO)= I. 02min(ACN/H20 ;70:30) ; λ 腸x:251nm 和 340nm.
[0422] HPLC:93. 5%，在 254nm ;tB= 14. 54min, t m(DMSO) = I. 12min(梯度，方法 I).
[0423] 2- (4-氯苯基）-5- {[6- (4-甲氧基苯基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]硫 醇}-1，3,4_ 噁二唑（8n):
[0424]
[0425] 如方法J所述合成化合物8n ;黄色粉末（产率：88. 5% )。
[0426] Mp = 221-223 °C .
[0427] IR (KBr) : 3074CHT1，3052CHT1 (C-H,芳香），2939CHT1，2844CHT1 (C-H,脂肪）· 1H-NMR (C DCl3-Cl1, 600MHz) : 3. 89 (s, 3H, CH3), 7. 01-7. 03 (m, 2H, ArH), 7. 51-7. 52 (m, 2H, ArH), 7. 61 (m, 1H, ArH), 7. 71-7. 72 (m, 2H, ArH), 8. 04-8. 05 (m, 2H, ArH), 8. 87 (s, 1H, ArH).
[0428] 13C-NMR (CDCl3-Cl1, 150MHz) : 55. 5 ( -级 C) ; 114. 8 (2C)，118. I, 128. 4 (2C)，128. 5 (2 C)，129. 6 (2C), 154. 5(三级 C) ;121. 8, 124. 8, 128. 5, 138. 8, 154. 5, 156. 6, 156. 7, 161. 6, 161 .9, 167. 7(四级 C).
[0429] MS(EI) :m/z(% ) = 452[M] + ' (100).
[0430] 对 C21H13ClN4O2S2的分析计算：C, 55. 69 ;H, 2. 89 ;N, 12. 37.实测：C, 55. 81 ;H, 2. 84 ; N, 12. 13.
[0431] HPLC:97. 0 % ,在 254nm ;97. I % ,在 280nm ;tB= 7. 39min, t m(DMSO)= I. 04min(ACN/H20 ;70:30) ; λ 腸x:268nm 和 341nm.
[0432] HPLC:96. 5% ,在 254nm ;tB= 15. 43min, t m(DMS0) = I. 12min(梯度，方法 I).
[0433] 2-{[6-(4-甲氧基苯基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]硫醇}-5-[4-(三氟甲基） 苯基]-1,3, 4-噁二唑（8〇)
[0434]
[0435] 如方法J所述合成化合物8〇 ;黄色粉末（产率：61. 5% )。
[0436] Mp = 227-228 〇C .
[0437] IR (KBr) : 3074CHT1，3053CHT1 (C-Η,芳香），2941CHT1，2842CHT1 (C-Η,脂肪）·
[0438] 1H-NMR (CDCl3-Cl1, 600MHz) : 3. 89 (s, 3H, CH3), 7. 01-7. 03 (m, 2H, ArH), 7. 6 2 (s, 1H, ArH), 7. 71-7. 73 (m, 2H, ArH), 7. 80-7. 81 (m, 2H, ArH), 8. 23-8. 25 (m, 2H, A rH), 8. 86 (s, 1H, ArH).
[0439] 13C-NMR (CDCl3-Cl1, 150MHz) : 55. 5 ( -级 C) ; 114. 8 (2C)，118. 1，126. 2 (2C)，127. 6 (2 C), 128. 4(2〇, 154. 7(三级C) ;122· 5, 124. 3, 125. 0, 126. 5, 134. 0, 154. 6, 156. 4, 157. 4, 161 .5, 162. 0, 167. 2 (四级 C).
[0440] MS(EI) :m/z(% ) = 486 [M] +' (100).
[0441] 对 C22H13F3N4O2S 2的分析计算：C, 54. 31 ;H, 2. 61 ;N, 11. 52.实测：C, 54. 19 ;H, 2. 65 ; N, 11. 23.
[0442] HPLC:97. 7 % ,在 254nm ;97· 4 % ,在 280nm ;tB= 4. 28min, t m(DMSO)= 1.0 Omin (ACN/H20 ;80:20) ; λ 腸x: 248nm 和 340nm.
[0443] HPLC:96. 5%，在 254nm ;tB= 15. 49min, t m(DMSO) = 1.0 Omin(梯度，方法 I).
[0444] 2-{[6_(4-甲氧基苯基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]硫醇}-5_(邻甲苯 基）-1，3,4_ 噁二唑（8p)
[0445]
[0446] 如方法J所述合成化合物8p ;泛绿粉末（产率：76. 4% )。
[0447] Mp = 184-186 〇C .
[0448] IR (KBr) : 3075011' 3046CHT1 (C-H,芳香），2927CHT1，2841CHT1 (C-H,脂肪）·
[0449] 1H-NMR (CDC-c,，600MHz) : 2. 72 (s, 3H, CH3)，3. 89 (s, 3H, CH3)，7. 00-7. 02 (m, 2H, Ar Η), 7. 33-7. 37 (m, 2H, ArH), 7. 44-7. 47 (m, 1H, ArH), 7. 61 (s, 1H, ArH), 7. 70-7. 72 (m, 2H, ArH) ,7. 96-7. 98 (m, 1H, ArH), 8. 88 (s, 1H, ArH).
[0450] 13C-NMR (CDCl3-Cl1, 150MHz) : 22. 0, 55. 5 ( -级 C) ; 114. 8 (2C)，118. I, 126. 3, 128. 4 ( 2C)，129. 3, 131. 8, 131. 9, 154. 4(三级C) ;122· 5, 124. 8, 128. 5, 138. 8, 154. 5, 156. 2, 156. 9， 161. 6, 161. 9, 168. 9(四级 C).
[0451] MS(EI) :m/z(% ) = 432[M] +，(100).
[0452] 对 C22H16N4O2S2的分析计算：C, 61. 09 ;H, 3. 73 ;N, 12. 95.实测：C, 61. 33 ;H, 3. 72 ; N, 12. 71.
[0453] HPLC:97. 3 % ,在 254nm ;96· 7 % ,在 280nm ;tB= 7. 68min, t m(DMSO)= I. 10min(ACN/H20 ;70:30) ; λ 腸x:247nm 和 339nm.
[0454] HPLC:97. 7% ,在 254nm ;tB= 15. 48min, t m(DMSO) = I. 08min(梯度，方法 I).
[0455] 2-(2, 4-二氯苯基）-5-{[6-(4-甲氧基苯基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]硫 醇}-1，3,4_ 噁二唑（8q)
[0456]
[0457] 如方法J所述合成化合物8q ;黄色粉末（产率：55. 7% )。
[0458] Mp = 213-215〇C .
[0459] IR(KBr) :3069〇11' 3052CHT1，300001^(0? 芳香），2963CHT1，283501^(0? 脂 肪）·
[0460] 1H-NMR (CDCl3-Cl1, 600MHz) : 3. 89 (s，3H，CH3), 7. 01-7. 03 (m，2H，ArH), 7. 41-7. 43 (dd ,J = 2. 00, 8. 40, 1H, ArH), 7. 59 (d, J = 2. 03, 1H, ArH), 7. 61 (s, 1H, ArH), 7. 70-7. 72 (m, 2H, A rH), 7. 99-8. 01 (d, J = 8. 53, 1H, ArH), 8. 88 (s, 1H, ArH).
[0461] 13C-NMR (CDCl3-Cl1, 150MHz) : 55. 5 ( -级 C) ; 114. 8 (2C)，118. 1，127. 7, 128. 5 (2C)，1 31. 3, 132. 1，154. 5 (三级 C) ;121· 2, 124. 8, 128. 7, 134. 2, 138. 8, 154. 6, 156. 4, 157. 5, 161. 7 ，162. 0, 166. 1(四级 C).
[0462] MS(EI) :m/z(% ) = 486[M] +，(7), 315 (100).
[0463] 对 C21H12Cl2N4O2S 2的分析计算：C, 51. 75 ;H, 2· 48 ;N, 11. 50.实测：C, 51. 86 ; Η, 2. 47 ；Ν, 11. 28.
[0464] HPLC:97. 7 % ,在 254nm ;97· 9 % ,在 280nm ;tB= 5· 37min, (ACN/H 20 ;80:20); λ max: 250nm 和 340nm.
[0465] HPLC: 98. 4% ,在 254nm ;tB= 7. 64min, t m(DMS0) = I. 09min (梯度，方法 I) ·
[0466] 4-{[5-(4-氯苯基）_1，3, 4-噁二唑-2-基]硫醇}-6-(4-甲氧基苯基）噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺（8r)
[0467]
[0468] 如方法J所述合成化合物8r ;米色粉末（产率：48. 4% )。
[0469] Mp = 206-208 〇C .
[0470] IR(KBr) :3412(^1 (NH2) 芳香）·
[0471] 1H-NMR (DMS0-d6, 600MHz) : 3· 83 (s，3H，CH3)，6· 79 (s，2，H，NH2)，7· 05-7. 08 (m，2H ,ArH), 7. 57 (s, 1H, ArH), 7. 69-7. 71 (m, 2H, ArH), 7. 79-7. 81 (m, 2H, ArH), 8. 06-8. 08 (m, 2H, A rH).
[0472] 13C-NMR (DMS0-d6, 150MHz) : 55. 3 ( -级 C) ; 114. 6 (2C)，117. 2, 127. 9 (2C)，128. 6 (2 C)，129. 7 (2C)(三级 C) ;116. 1，121. 6, 124. 5, 137. 3, 152. 7, 155. 9, 157. 0, 160. 8, 161. 3, 16 4. 2, 166. 7(四级 C).
[0473] MS(EI) :m/z(% ) = 467 [M] + . (9)，257 (100).
[0474] HRMS (EI) : m/z [M] + ·计算 467. 02720,实测 467. 02695.
[0475] HPLC:99. 6 %，在 254nm ;99· 7 %，在 280nm ;tB= 6. 27min，（ACN/H 20 ;70:30); λ max: 260nm 和 333nm.
[0476] HPLC:94. 9%，在 254nm ;tB= 15. 55min, t m(DMS0) = I. 02min(梯度，方法 I).
[0477] 2-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基）硫醇]-5-(吡啶-4-基）-1,3,4-噁二唑（8s)
[0478]
[0479]
[0480] 如方法K所述合成化合物8s ;白色固体（产率：41% )。
[0481] Mp = 250-25 TC .
[0482] IR(KBr) :3434cm_1 (NH).
[0483] 1H-NMR(DMsO-Cl6^OOMHz)Id(Ppm) = 7. 43 (m, 2H, ArH), 7. 52 (t, 1H, J = 7. 46Hz, ArH), 7. 98 (d, 2H, J = 7. 49Hz, ArH), 8. 05 (m, 2H, ArH), 8. 71 (s, 1H, ArH), 8. 87 (m, 2H ,ArH), 14. 26 (m, 1H, NH).
[0484] 13C-NMR (DMS0-d6, 100MHz) :d(ppm) = 120. 2 (2C), 126. 8 (2C), 128. 8 (2C), 131. 4, 15 I. I (2C)，151. 4 (三级 C)，128. 0, 129. 9, 130. 8, 152. 6, 153. 0, 153. 2, 158. 2, 65. 8 (四级 C) ·
[0485] MS(EI) :m/z(% ) = 373[M] + . (10)，269(100)，195(22)，78(23).
[0486] HRMS (EI) : m/z [M] + ·计算 373. 07403,实测 373. 07403.
[0487] HPLC:99. 4%，在 254nm 以及 97. 9%，在 280nm(ACN/H20 ;40:60)，tMS= 3. 8min，tM=I. 05min, λ_= 242 和 310nm.
[0488] HPLC:99. 4% ,在 254nm ;tB= 9. 05min, t M= I. 25min (梯度，方法 2)
[0489] 2-苄基-5_[ (8-苯基-9H-嘌呤-6-基）硫醇]-1，3, 4-噁二唑（8t)
[0490]
[0491] 如方法L所述合成化合物8t ;白色固体（产率：29% )。
[0492] Mp = 198-199 °C ·
[0493] IR(KBr) :3434cm_1 (NH).
[0494] iH-NMlUDMSO-dedOOMHzhcKppm) = 4.41 (s，2H，CH2) ,7.21-7. 35 (m，5H，ArH)，7.5 9 (m, 3H, ArH), 8. 14 (m, 2H, ArH), 8. 66 (s, 1H, ArH), 14. 26 (s, 1H, NH).
[0495] 13C-NMR (DMS0-d6, 100MHz) :d(ppm) = 30.1 (CH2), 127. I, 127. 11(2C), 128. 5 (2C), I 28. 7 (2C), 129. I (2C), 131. 4, 151. 3(三级 C), 128. 2, 131. I, 133. 9, 152. 2, 152. 6, 153. 4, 156 .8, 169. 2.
[0496] MS(EI) :m/z(% ) = 386[M] +，(18),269(100), 195(16),91(57).
[0497] HRMS (EI) : m/z [M] + ·计算 386. 09443,实测 386. 09466.
[0498] HPLC: 99. 6 % ,在 254nm 以及 99. 0 % ,在 280nm (ACN/H20 ; 50:50)，tMS = 4. 02min, t M=I. 05min, Xmax:240nm 和 310nm.
[0499] HPLC:98. 2% ,在 254nm ;tB= 0· 55min, t M= I. 25min (梯度，方法 2) ·
[0500] 2-(呋喃-2-基）-5- [ (8-苯基-9H-嘌呤-6-基）硫醇]-1，3, 4-噁二唑（8u)
[0501]
[0502] 如方法L所述合成化合物8u ;黄色固体（产率：36% )。
[0503] Mp = 224-225 〇C .
[0504] IR(KBr) :3426cm_1.
[0505] 1H-NMR (DMS〇-d6, 400MHz) : d (ppm) = 6. 84 (m, 1H, J = I. 79Hz, ArH), 7. 45-7. 57 (m, 4 H, ArH), 8. 03 (m, 2H, ArH), 8. 14 (m, 1H, J=L 81Hz, ArH), 8. 70 (s, H, ArH), 14. 26 (s, 1H, NH).
[0506] 13C-NMR (DMS0-d6, 100MHz) :d(ppm) = 112. 8, 115. 7, 126. 9 (2C) 128. 9 (2C), 131. 5, I 47. 6151. 4(三级 C), 128. I, 130.8, 138.2152.8, 153.2, 156.0160. 1 (四级 C).
[0507] MS(EI) :m/z(% ) = 362[M] + . (9)，269(100)，195(16).
[0508] HRMS (EI) : m/z [M] + ·计算 362. 05805,实测 362. 05899.
[0509] HPLC:98. 5%，在 254nm 以及98. 9%，在 280nm(ACN/H20 ;