利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法

利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法
【专利摘要】单独地或组合地使用大分子相互作用调节剂和膜活性免疫调节剂，具体地讲其选自壬二酸酯，来调节生物分子之间的通信，治疗生物体中的疾病。
【专利说明】利用壬二酸酯类调节由生物分子介导的通信的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是2009年6月30日提交的申请号为12/459，338的部分连续案。

【背景技术】
[0003]1.发明领域
[0004]本发明涉及独立地或组合地使用各种组合物调节由生物分子进行的细胞之间的通信用于治疗处理。
[0005]2.相关领域的说明
[0006]大分子相互作用调节剂(MMIM)是能够大致改变两个或更多个生物分子之间的相互作用的药物或其它分子，其不一定涉及MfflM与这些生物分子中任一个的任何特定活性或变构性结合位点的结合。
[0007]膜活性免疫调节剂(MAIM)是能够改变两个或更多个生物分子之间的相互作用的药物或其它分子，所述生物分子构成免疫系统中功能性器官的某些部分，其不一定涉及MA頂与这些生物分子中任一个的任何特定活性或变构性结合位点的结合。
[0008]壬二酸是天然存在的直链、9个碳原子的饱和二羧酸，其通过油酸的氧化或通过游离或酯化的脂肪酸的化学、物理或生物氧化而获得。壬二酸是人体内长链脂肪酸的代谢物。其还少量可见于正常个体的尿中(Mortensen 1984)，以及整粒谷物和一些动物产品中。
[0009]早就已知壬二酸具有抗炎和抗微生物活性。壬二酸抑制多种酶，诸如酪氨酸酶、硫氧还蛋白还原酶和线粒体呼吸链中的氧化还原酶。此外，壬二酸是活性氧毒性物的清除剂并且是5-α -还原酶的有效抑制剂。
[0010]多年来壬二酸在临床上已用于寻常痤疮的治疗以及过度色素化皮肤病的治疗(Fitton 1991)。壬二酸目前还被研究用于治疗丘疹脓疱性酒渣鼻(Maddin 1999)。
[0011]虽然壬二酸主要用于皮肤病的治疗，但是因为其某些作用机制，其还具有在与皮肤无关的症状方面的临床实用性。壬二酸已被证实具有对以下肿瘤细胞株的抗增殖和细胞毒性作用:人皮肤恶性黑色素瘤(Zaffaroni等人，1990)、人脉络膜黑色素瘤(Breathnach等人，1989)、人鳞状细胞癌(Paetzold等，1989),以及各种成纤维细胞株(Geier等人，1986)。壬二酸还可具有在预防和治疗皮肤癌和日光性角化病的实用性。因为其作为5-α-还原酶的有效抑制剂的作用机制，壬二酸可适用于治疗和预防前列腺良性肿大以及乳腺癌或前列腺癌和生化过程中牵涉5- α -还原酶的诸如脱发之类的其它病症。
[0012]美国专利N0.4，292，326,N0.4，386，104 和美国专利 N0.4，818，768 (Thornfeldt 等人)描述了壬二酸以及其它二羧酸在治疗痤疮和黑色素过度色素化皮肤病中的用途。美国专利4，713，394和4，885，282描述了壬二酸以及其它二羧酸在治疗非痤疮炎性皮肤病和传染性皮肤病诸如酒渣鼻、口周皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、股癣、扁平疣和斑秃中的用途。Thornfeldt的制剂之一包含分散在大比例乙醇中的壬二酸。Thornfeldt的第二制剂包含壬二酸的完全分散体。美国专利6，451，773描述了用于治疗痤疮样药疹的组合物，其包含分子量范围为约500，000至5，000, 000g/mol并且脱乙酰度大于80%的壳聚糖，和用于治疗痤疮的酸形式的诸如壬二酸之类的活性成分。美国专利6，734，210公开了具有聚阳离子的壬二酸的稳定性盐。
[0013]Venkateswaran (美国专利5，549，888)教导了活性成分的混合物,其包含由乙二醇和乙醇部分增溶的壬二酸。Venkateswaran还教导了具有介于2.5和4.0之间的pH的制齐U。这样低的PH易于引起皮肤刺激性。壬二酸本身由于其酸性而引起皮肤刺激性。
[0014]在药理学领域中，并且如现有技术所示(特别是在上述引用中)，壬二酸酯类(AAE)传统上被用作并被认为是“前药”。前药是稍后在体内代谢成活性代谢物的非活性(或活性显著较低)形式。在AAE的情况下，认为这些药物用作活性药物的前药，其中AAE在体内分解以释放活性药物一壬二酸。壬二酸而不是AAE被认为是最终的活性试剂。先前的应用仅将AAE视为具有抗炎和抗菌特性，并且不认为或未发现AAE能够在不需要形成壬二酸的情况下，调节生物分子之间的非共价分子间相互作用，或使用各种AAE与所述类型的其它成员的组合可用于产生一系列生物和医学成果。
[0015]本发明描述一类新的药物化合物，其通过先前未认识到或未重视的作用机制来抑制细胞间和细胞内的分子通信。
[0016]尽管许多药物以这种方式发挥药理学作用，但至今为止医学界仍未公认这些药物对分子间相互作用的一般调节是重要的。
[0017]如本文所述，AAE调节生物分子的分子间相互作用，如丽頂或狭义上如MA頂。


【发明内容】

[0018]根据本发明，制备组合物以及将包含壬二酸酯的这些组合物用于治疗病症的方法，所述病症的共同特征在于其病因或机制的一部分运行了生物分子的表达、合成、释放和识别介导的由不利于宿主的总体健康的分子内和分子间信号传递。制备包括壬二酸酯的物质的某些组合物，所述组合物调节生物分子的表达、释放、合成、识别和作用，已知所述生物分子是在通过介质进行信号传递时所必不可少的或所包含的，所述介质在对人类和其它动物疾病和病症重要的细胞间和细胞内通信过程中涉及。单独地或与其它药理活性物质的各种组合地应用所述AAE有益于改善、治疗和治愈由细胞内和细胞间信号转导分子介导的一系列疾病。
[0019]本发明公开了利用AAE的新方法。本发明的这些壬二酸酯具有在治疗或预防有关前述AAE作用机制的多种病症的实用性。
[0020]因此，本发明的目的是将所述酯用作药理学上的酯而不是用作分解以释放酸作为最终活性试剂的前药。酯具有不同的活性模式并且虽然所述酯确实分解成酸；但所述酯本身是主要的活性试剂。
[0021]本发明的另一个目的是将各种酯混合在一起以产生期望的生物化学成果，并且扩展为医疗效果。
[0022]本发明的又一个目的是单独地和组合地使用所述酯以调节生物分子之间的相互作用。
[0023]根据以下内容，本发明的其它目的、特征和优点对本领域技术人员而言将变得显而易见。

【具体实施方式】
[0024]本发明提供一种使用壬二酸的酯以调节生物分子之间的通信用于治疗处理的新方法。
[0025]存在于科学文献中的关于壬二酸酯的数据，以及关于其它药物的数据证明许多分子至少部分地用作MM頂和/或MAM。一些常见的实例包括阿司匹林，尽管证明其是环氧酶(C0X-1和C0X-2)酶类的抑制剂，但公布的资料和我们的数据清楚地证明其也用作MAM。
[0026]阿司匹林的MAM活性例如在其通过不涉及抑制COX酶类的机制来控制炎症的能力中观察到。部分用作MA頂的另一种常用的药物是扑热息痛或对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚起到C0X-2抑制剂的作用，但是其具有支持其归类为MAIM的多种原因不明的活性。
[0027]另一个实例是胆固醇。胆固醇是身体所有组织，尤其是脑组织的重要组成部分。然而，多种研究已经证实过量胆固醇具有不利的健康作用。已经证实增加细胞的质膜中的胆固醇可能引起炎症反应，并且已经证实消耗质膜中的胆固醇抑制炎症反应。因此，胆固醇由于支持适当的免疫功能而用作MAM，但是在过量时其是危险的。
[0028]可认为丽IM/MAIM分成多种类型:
[0029]一级MAM为直接与其活性由MAM调节的生物分子相互作用的那些化合物。
[0030]二级MAIM用于以生物分子与脂质膜缔合而改变活性的方式来改变脂质膜的组成。二级MAM例如可通过隔离膜组分而起作用。一种此类二级MA頂为羟丙基-β-环糊精，其将胆固醇与细胞膜隔离，从而获得质膜蛋白功能的改变。
[0031]三级MAM是以使得与生物分子相关的膜活性改变的方式来改变膜组分的生理性生成的分子。
[0032]一级MA頂的例子包括:
[0033]富马酸二甲酯/富马酸单甲酯以及盐；
[0034]表没食子儿茶素没食子酸酯；
[0035]单十二烷基甘油；
[0036]二十二碳六烯酸；
[0037]二十碳五烯酸；
[0038]ω-3膳食脂质；
[0039]ω-6膳食脂质；
[0040]米替福新；
[0041]依地福新；
[0042]哌立福新；
[0043]D-21805，十八烷基-2-(三甲基砷)_乙基-磷酸酯；
[0044]芥酸磷酸胆碱；
[0045]溶血磷脂酰胆碱；
[0046]二丁基羟基甲苯；
[0047]细菌内酯；
[0048]丙戊酸；
[0049]^^一烯酸锌；
[0050]本妥央、美分妥央、乙妥央、憐本妥央；
[0051]强心甙；
[0052]SAHA，辛二酰苯胺异羟肟酸；
[0053]两性霉素B甲酯；
[0054]两性霉素B ；
[0055]地昔帕明；
[0056]沙美特罗；
[0057]磷脂酰甘油；
[0058]磷脂酰胆碱；
[0059]磷脂酰乙醇胺；
[0060]磷脂酰丝氨酸；
[0061]对氨基苯甲酸；
[0062]丁基羟基茴香醚；
[0063]乙酰水杨酸；
[0064]神经酰胺；
[0065]鞘氨醇；
[0066]丹曲林，1-{[5-(4-硝基苯基)-2_呋喃基]亚甲基氨基}咪唑烷_2，4-二酮；
[0067]四环素抗生素类:四环素、金霉素、土霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、吡甲四环素；
[0068]非那西汀；
[0069]十二烷基硫酸钠以及相关的洗涤剂脂质硫酸酯(诸如月桂基硫酸酯)和它们的酯和盐；
[0070]y -氨基丁酸；
[0071]4_ 苯基丁酸；
[0072]丁酸及其酯和盐；
[0073]链长至多为18个碳原子的所有短链烷基羧酸、它们的酯和盐；
[0074]羟肟酸(诸如曲古抑菌素A)；
[0075]环状四肽类(例如trapoxin B)和缩肽类；
[0076]苯甲酰胺药物，诸如:乙柳酰胺、水杨酰胺、阿立必利、溴必利、西尼必利、西沙必利、氯波必利，达佐必利、多潘立酮、伊托必利、胃复安、莫沙必利、普卢卡必利、伦扎必利、曲美苄胺、扎考必利、氨磺必利、奈莫必利、瑞莫必利、舒必利、舒托必利、泰必利、恩替诺特、依替必利、莫西司他、雷氯必利、丙卡巴肼；
[0077]扑热息痛；以及
[0078]对乙酰氨基酚。
[0079]二级MA頂的实例包括:
[0080]环糊精一耗尽脂筏胆固醇；
[0081]乳糜微粒；
[0082]极低密度脂蛋白VLDL ;
[0083]中密度脂蛋白IDL;
[0084]低密度脂蛋白LDL;
[0085]高密度脂蛋白HDL ;
[0086]三级MA頂的实例包括:
[0087]消胆胺--防止胆固醇吸收；
[0088]他汀类一干扰胆固醇合成；
[0089]亚叶酸类及其衍生物。
[0090]当在调节分子间相互作用的意义上使用时，AAE被分类为丽頂。由于其物理化学性质，所以这类分子改变由多个非共价缔合的亚基组成的受体的活性。MfflM的这种调节作用既可影响细胞的各种膜中或溶液中的生物分子的相互作用或溶液中分子之间的相互作用，又可影响与膜结合或缔合的那些分子的相互作用。
[0091]AAE还能够修饰蛋白质的相互作用，所述蛋白质嵌入生物膜或与生物膜缔合充当免疫系统的一部分。在这种意义上，AAE被分类为MAM。MMM的这种调节作用既可影响细胞的各种膜中或溶液中的生物分子的相互作用或溶液中的分子之间的相互作用，又可影响与膜结合或缔合的那些分子的相互作用。包括AAE的很多分子既是MMM又是MAM。
[0092]通过对各种生物系统的药物作用的分析，已经发现AAE，在其为丽頂的意义上来讲，通过改变生物大分子彼此相互作用的方式来发挥其药理作用。丽頂似乎通过结合或抑制或以一些其它方式降低信号传递分子结合到和/或激活其协同受体的能力来起作用。丽頂和AAE还通过抑制如下所讨论的活性二聚Toll样受体(TLR)的形成而充当MAM。此夕卜，还已经发现包括AAE在内的MMM可抑制细菌毒素的毒性活性，所述细菌毒素由多种亚基构成，包括由引起炭疽病的细菌产生的毒性分子。一般来讲MMM且具体地讲AAE改变生物分子的分子间相互作用的能力使得其理想地适于治疗多种疾病。
[0093]已经发现AAE和MAM改善多聚跨膜受体聚集在一起形成活性受体的能力。MAM和AAE改变膜流动性，防止在被称为脂筏的膜结构域内形成功能性受体，并且其还防止在细胞膜上组装多聚体细菌毒素从而抑制由所述毒素造成的毒性。MM頂和AAE还削弱溶液中游离大分子之间的分子间相互作用。还已经证实用作MAM的AAE以减少功能性大分子复合体的组装的方式来改变膜特性。这两种作用机制的相对贡献未知，但观察示出两种作用均发生。
[0094]单独的AAE各自具有明显且独特的能力，以调节分子间相互作用的发生，从而改变溶液中和脂质膜中的细胞生理学模式。综合考虑这些观察示出，通过其调节内源性分子之间的分子间相互作用、调节外源性分子和内源性分子之间的相互作用、以及调节外源性分子之间的相互作用，AAE及其合理选择的组合可用于治疗许多疾病。
[0095]调节的方法包括:
[0096]修饰天然存在或人造的溶液、囊泡、细胞器中，以及细胞膜中、细胞膜上或者通过或穿过细胞膜的，蛋白质-蛋白质相互作用；
[0097]修饰溶液、囊泡、细胞器中，以及细胞膜中、细胞膜上或者通过或穿过细胞膜的，蛋白质-小分子相互作用；
[0098]修饰溶液、囊泡、细胞器中，以及细胞膜中、细胞膜上或者通过或穿过细胞膜的，蛋白质-大分子相互作用；
[0099]修饰溶液、囊泡、细胞器中，以及细胞膜中、细胞膜上通过或穿过细胞膜的，受体-配体相互作用；
[0100]修饰受体介导的信号转导；
[0101]修饰溶液、囊泡、细胞器中，以及细胞膜中、细胞膜上通过或穿过细胞膜的，毒素-蛋白质相互作用；
[0102]修饰与诸如脂筏之类的膜微结构域缔合的内源性受体的活性；
[0103]修饰与诸如脂筏之类的膜微结构域缔合的外源性分子物质的活性；
[0104]修饰外源性分子物质与一种或多种内源性分子物质的活性或缔合；
[0105]修饰与诸如脂筏之类的膜微结构域缔合的外源性分子物质与一种或多种内源性物质的活性或缔合；
[0106]修饰跨膜信号转导；
[0107]修饰细胞间信号转导；
[0108]修饰细胞内信号转导；
[0109]修饰免疫信号传递；
[0110]修饰外分泌信号传递；
[0111]修饰顶浆分泌信号传递；
[0112]修饰全浆分泌信号传递；
[0113]修饰局质分泌信号传递；
[0114]修饰内分泌信号传递；
[0115]修饰旁分泌信号传递；
[0116]修饰自分泌信号传递；
[0117]修饰近分泌信号传递；
[0118]修饰细胞因子产生、受体结合、释放或作用；
[0119]修饰脂肪因子产生、受体结合、释放或作用；
[0120]修饰生长因子产生、受体结合、释放或作用；
[0121]修饰趋化因子产生、受体结合、释放或作用；
[0122]修饰Toll样受体活性、配体结合或信号传递；
[0123]修饰NOD受体活性、配体结合或信号传递；
[0124]修饰dectin受体活性、配体结合或信号传递；
[0125]修饰G蛋白和G蛋白耦合受体配体结合、活性或信号传递；
[0126]修饰Notch信号传递；
[0127]修饰诸如钙离子通道之类的离子通道和离子受体活性或信号传递；
[0128]修饰在免疫信号转导中起作用的受体的活性、配体结合或信号传递；
[0129]修饰脂质受体活性、配体结合或信号传递；
[0130]修饰内吞作用；
[0131]修饰网格蛋白介导的内吞作用；
[0132]修饰小窝形成和功能；
[0133]修饰巨胞饮；
[0134]修饰吞噬作用；
[0135]修饰胞吐作用；
[0136]修饰伸入运动；
[0137]修饰囊泡运输；
[0138]修饰囊泡系链；
[0139]修饰囊泡对接；
[0140]修饰囊泡启动的调节；
[0141]修饰囊泡融合；
[0142]修饰SNARE蛋白的活性；
[0143]修饰神经活性；
[0144]修饰神经递质受体活性、配体结合或信号传递；
[0145]修饰胞内酸化；
[0146]修饰膜融合；
[0147]修饰双层间膜融合；
[0148]修饰细胞间粘附；
[0149]修饰膜极性；
[0150]修饰翻转酶的活性；
[0151]修饰混杂酶的活性；
[0152]修饰质膜与细胞骨架之间的相互作用；
[0153]修饰小窝的活性或功能；
[0154]修饰糖萼的活性或功能；
[0155]修饰内在膜蛋白的活性或功能；
[0156]修饰脂锚定蛋白的活性或功能；
[0157]修饰外周膜蛋白的活性和功能；
[0158]修饰膜流动性；
[0159]修饰脂筏结构和/或功能；
[0160]修饰与膜缔合的蛋白质的活性、结构或功能；
[0161]修饰与脂筏缔合的蛋白质的活性、结构或功能；
[0162]修饰胆固醇对生物膜的影响；
[0163]修饰鞘磷脂对生物膜的影响；
[0164]修饰鞘脂类对生物膜的影响；
[0165]修饰Fc-ε受体的活性、结构或功能；
[0166]修饰T细胞抗原受体的活性、结构或功能；
[0167]修饰B细胞抗原受体的活性、结构或功能；
[0168]修饰多肽毒素的活性、结构、功能或组装；
[0169]修饰毒素受体的活性、结构或功能；
[0170]修饰四级蛋白质结构和相互作用；
[0171]修饰内在膜蛋白的四级相互作用；
[0172]修饰外周膜蛋白的四级蛋白质结构和四级相互作用；
[0173]修饰跨膜蛋白的四级蛋白质结构和四级相互作用；
[0174]修饰内在膜蛋白的三级蛋白质结构；
[0175]修饰外周膜蛋白的三级蛋白质结构；
[0176]修饰跨膜蛋白的三级蛋白质结构；
[0177]修饰内在膜蛋白的二级蛋白质结构；
[0178]修饰外周膜蛋白的二级蛋白质结构；
[0179]修饰跨膜蛋白的二级蛋白质结构；
[0180]修饰在细胞对细胞粘附中起作用的生物分子的相互作用、结构或功能。
[0181]修饰具有β -桶状或β -折叠片结构基序的蛋白质的活性、功能或结构；
[0182]修饰具有α-螺旋结构基序的蛋白质的活性、功能或结构；
[0183]修饰单向转运体的活性、功能或结构；
[0184]修饰同向转运体的活性、功能或结构；
[0185]修饰反向转运体的活性、功能或结构；
[0186]修饰电压门控离子通道的活性、功能或结构；
[0187]修饰高通量机械敏感性通道的活性、功能或结构；
[0188]修饰低通量机械敏感性通道的活性、功能或结构；
[0189]修饰CorA金属离子转运体的活性、功能或结构；
[0190]修饰水通道蛋白的活性、功能或结构；
[0191]修饰氯离子通道的活性、功能或结构；
[0192]修饰外膜辅助蛋白的活性、功能或结构；
[0193]修饰细胞色素Ρ450氧化酶类的活性、功能或结构；
[0194]修饰OmpA样跨膜蛋白的活性、功能或结构；
[0195]修饰毒性相关的外膜蛋白质家族蛋白的活性、功能或结构；
[0196]修饰细菌孔蛋白的活性、功能或结构；
[0197]修饰补体蛋白的活性、功能或结构；
[0198]修饰线粒体载体蛋白的活性、功能或结构；
[0199]修饰ABC转运蛋白的活性、功能或结构；
[0200]修饰多药耐药性转运蛋白的活性、功能或结构；
[0201]修饰病原体相关分子模式受体的结构、功能或活性；
[0202]干扰外源性毒素的活性、功能或结构；
[0203]干扰细菌毒素的活性、功能或结构；
[0204]干扰病毒毒素的活性、功能或结构；
[0205]干扰真菌毒素的活性、功能或结构；
[0206]干扰化学毒素的活性、功能或结构；
[0207]干扰环境毒素的活性、功能或结构；
[0208]干扰或修饰组成病毒壳体组装、加工、内吞作用、胞外分泌或出芽的各种过程的分子间相互作用；
[0209]干扰或修饰病毒颗粒与细胞受体或对接分子的结合；
[0210]干扰或修饰组成病毒颗粒组装的各种过程的分子间相互作用；
[0211]干扰或修饰组成病毒胆固醇平衡、利用、加工或并入的各种过程的分子间相互作用；
[0212]干扰或修饰组成病毒颗粒细胞膜或核膜渗透的各种过程的分子间相互作用；
[0213]干扰或修饰组成内吞膜或胞饮膜的病毒颗粒渗透的各种过程的分子间相互作用；
[0214]干扰或修饰组成病毒诱导的细胞信号传导应答的各种过程的分子间相互作用；
[0215]干扰或修饰组成朊病毒与内源性目标相互作用的各种过程的分子间相互作用；
[0216]干扰或修饰组成微RNA与其目标相互作用的各种过程的分子间相互作用；
[0217]干扰或修饰组成单链或双链DNA与其目标相互作用的各种过程的分子间相互作用；
[0218]干扰或修饰组成单链或双链RNA与其目标相互作用的各种过程的分子间相互作用。
[0219]可通过使用AAE调节由生物分子实施或进行的通信来治疗的疾病包括:与HIV疾病有关的细胞因子介导的神经病，疟疾诱导的细胞因子介导的神经病和组织损伤，流感病毒诱导的细胞因子介导的神经病和组织损伤，细菌感染诱导的细胞因子介导的神经病和组织损伤，真菌感染诱导的细胞因子介导的神经病和组织损伤，化疗相关的神经病，化疗高细胞因子血症相关的痴呆症，与改善高细胞因子血症诱发HIV疾病有关的痴呆症、涉及生物体利用或刺激宿主免疫系统产生或释放细胞因子、趋化因子、生长因子或其它信号传递分子作为疾病的病理生理学一部分的疾病，涉及胆固醇为必须营养物质、致病因子或宿主因子的生物体的疾病，癌症、癌症相关性恶病质、霍乱、布鲁里溃疡、炭疽、葡萄球菌性肠炎、痤疮、酒渣鼻、癣属(Tinea spp.)感染、流感、脑膜炎奈瑟氏菌感染、脑膜炎、螺杆菌感染、HIVl感染、HSVl感染、HSV2感染、HPV感染、衣原体感染、淋病、梅毒、锥虫感染、疟疾、动质体感染、真菌感染、隐球菌感染、念珠菌感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎、利什曼原虫感染、纤维病毒感染、埃博拉病毒感染、马尔堡病毒感染、结核病、麻风病、海洋分枝杆菌感染、血吸虫病(bilharzia)、血吸虫病(schistosomiasis)、曼氏血吸虫感染(Schistosoma mansoniinfect1ns)、埃及血吸虫感染(Schistosoma haematobium infect1ns)、日本血吸虫感染(Schistosoma japonicum infect1ns)、耶尔森氏菌感染、鼠疫耶尔森氏菌感染、志贺氏菌病(shigelosis)、产气荚膜梭菌感染、霍乱弧菌感染、系统性炎症反应综合征、脓毒症、细胞因子风暴或高细胞因子血症、多器官功能障碍综合征、移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征、禽流感、天花、弥散性血管内凝血、灾难性抗磷脂综合征、抗磷脂综合征、多器官功能障碍综合征、史蒂文斯约翰斯综合征、中毒性表皮坏死松解症、天疱疮、银屑病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、克罗恩氏病、炎性肠道疾病、I型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、高血压、季节性过敏、迟发型超敏反应、接触性过敏、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、白癜风、类风湿性关节炎、骨关节炎、嗜酸性粒细胞增多症、急性和慢性肾炎、手术后神经病变、缺血-再灌注损伤、中风、局部缺血、全身性炎症性疾病、子宫内膜异位症、盆腔炎、无菌脑膜炎、腕管综合征、慢性疲劳综合征、海湾战争综合征、骨筋膜室综合症、胰腺炎、炎性肠病、胃食管反流病、结肠炎、痔疮、骨关节炎、外伤性脑损伤、脑出血、横纹肌溶解症、脓毒性休克、中毒性休克综合征、特发性肺纤维化、间皮瘤、褐肺症、由于存在刺激性颗粒、纤维和灰尘引起的肺损伤和刺激、以及粘液囊炎。
[0220]本文将描述AAE，式1-R2OOC-(CH2)n-COOR1的组合物，以及示出AAE的效力和效果的示例性实验。
[0221]本发明的壬二酸酯衍生物的混合物为显示出高于母体化合物的亲脂性和双相溶解性并因此能够更好地掺入药物制剂中的某些酯类。
[0222]式I中的合适的直链烷基(RJPR2)的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、十六烷基、十八烷基等基团。
[0223]合适的支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基等基团。
[0224]合适的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0225]合适的“链烯基”的实例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、异丁烯基、戊烯基、己稀基、正癸稀基和C-戍稀基等。
[0226]基团一般可由I或2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自齒素、羟基、烷氧基、氣基、单烧基氣基和~■烧基氣基、硝基、擬基、烧氧擬基和氰1基。
[0227]表述“其中烷基部分包含I至3个或更多个碳原子的苯烷基”是指其中苯基部分可被取代的苄基、苯乙基和苯丙基。当取代时，苯烷基的苯基部分可独立地包含I至3个或更多个烧基、轻基、烧氧基、齒素、氣基、单烧基氣基和_■烧基氣基、硝基、擬基、烧氧擬基和氰基。
[0228]合适的“杂芳基”的实例是吡啶基、噻吩基或咪唑基。
[0229]如所提及的，表述“卤素”在常规意义上是指包括F、Cl、Br和I。
[0230]还包括所有前述类型的分子，包括用I个或多个氘原子取代一个或多个氢原子的位置。本领域中熟知此类经取代的分子相对于那些未经取代的分子具有不同的药理学和药效学特性，其将产生诸如较长的生物半衰期、改变的受体亲和力以及在由于重同位素效应的代谢差异领域内所涵盖的其它此类效果的治疗优势。
[0231]在由通式I表示的化合物中，优选的化合物为其中R1和民相同并且为以下基团之一的化合物:
[0232]甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、仲己基、异己基、环己基、棕榈基、硬脂基、甲氧乙基、乙氧乙基、节基和/或烟喊基。
[0233]在由通式I表示的化合物中，优选的化合物为其中R1和R2不相同并且为以下基团之一的化合物:
[0234]甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、仲己基、异己基、环己基、棕榈基、硬脂基、甲氧乙基、乙氧乙基、节基和/或烟喊基。
[0235]另外，R2也可从上述列表中获取但是与R1不同。
[0236]其它优选的化合物为其中R1为氢且R2为上文所列基团之一，或R2为氢且R1为这些基团之一的化合物。
[0237]式I的化合物为在Cl羰基或C9羰基任一者处，或者在Cl羰基和C9羰基两者处形成的壬二酸的酯(单酯或二酯)。多种二羧酸的酯早就已知并且关于多种二羧酸的酯的制备或药理学活性的信息由此可见于引用的参考文献中。然而，这些参考文献或文献中的其它信息未公开或指示壬二酸的酯以及壬二酸的酯或其它衍生物作为适用于AAE的口服给药、阴道给药、直肠给药、肠胃外给药、静脉内给药、鞘内给药、眼内给药、皮下给药、肌内给药、经皮给药、经上皮给药、经粘膜给药、通过吸入或吹入给药、以及局部给药的药物的任何用途，也未公开或指示可能指示此类用途的化合物的任何性质。
[0238]式I的化合物可通过已经在文献中对于多种AAE所描述的各种方法来制备(参见上文引用的参考文献)。本领域中已知大量方法将允许技术人员制备所要求保护的物质的组合物或其类似或或同系物。其中例如为:由必需的酸和醇直接形成酯。该缩合可通过用合适的试剂将反应混合物脱水或通过将酸和醇的混合物加热来实现。常用的脱水剂和方法包括:加热，将诸如硫酸之类的浓酸、诸如五氧化二磷之类的酸酐、诸如氯化氢气体之类的气态酸引入必需醇中的酸的溶液中，由诸如碘或溴与次磷酸钠或红磷之类的反应混合物形成的溶液化学反应原位产生氢碘酸，其然后通过脱水或瞬时有机卤化物的形成等继续促进酯的形成。这种列举不应被视为是全部包括或详尽穷举的，因为本领域中已知有许多附加的脱水介导的酯化反应方法。
[0239]第二大组合成方法包括如下方法:其中形成酸或醇的活性中间体，然后其进一步与合适的酯化醇或酯化酸反应以产生期望的酯。其中包括醇与活性形式的酸的反应。活性形式的酸包括酸性卤化物、包括同酸酐或异酸酐的酸酐；母体酸的内酸酐与必需醇的反应，酸和醇的酯或酸酐通过如下方法形成:必需酸或醇与对甲苯磺酰氯反应以产生甲苯磺酰基酸酐或酯，所述甲苯磺酰基酸酐或酯随后分别与醇或酸反应以产生期望的最终酯。类似地可用诸如乙酸酐之类的简单有机酸酸酐代替对甲苯磺酰氯。此外，可由一种选自物质的期望组合物的酯开始，并借助于酯的期望醇溶液在适当酸性或碱性催化剂的存在下进行酸的起始酯向所述醇变成的酯的转换，其中进行反应的方法在本领域中还被称为酯交换反应。
[0240]例如，可由酸的二甲酯开始，并在酸或碱的存在下通过二甲酯的乙醇溶液可导致酸的二乙酯容易形成。此外，如果需要酸的混合酯，则可在本文所述任一种方法中利用两种所需醇的适当组成的溶液。
[0241]可求助于使用卤化中间体或成分以形成所需的酯。例如，亚硫酰氯将氯化酸和醇两者，从而产生酰基氯和烷基氯。这些酰基氯和烷基氯然后可进一步分别与期望的醇或酸反应以产生期望的酯产物。其它常用的卤化剂包括例如草酰氯以及诸如五氯化磷或三氯化磷以及五溴化磷或三溴化磷或三氯氧磷之类的磷的氯化物和溴化物。
[0242]最后，通常实践以通过强碱对酸和醇的混合物的作用形成酯。强碱的实例包括氢化锂铝以及其它金属氢化物、诸如乙醇钠和二异丁基氢化铝之类的碱金属醇盐、氢氧化钠或氢氧化钾、过氧化钠或过氧化钾等。
[0243]该列出的材料和方法不应该被理解为是受到限制、详尽穷举或全部包括的，而是仅代表所要求保护的可能方法的举例说明。此外，可在对试剂和条件进行适当修改的情况下使用上述方法中的任一种，以制备二酸的单酯、二酸的同二酯或二酸的异二酯。
[0244]如上所述，本发明一般涉及壬二酸的酯。当给药于有需要的恒温动物时，此类AAE具有在预防或治疗包括人在内的恒温动物的上文所列举病症方面的实用性。
[0245]已经发现壬二酸的酯具有良好且有益的特性，所述特性诸如使得其特别适用于药物制剂。由于本发明的简单构思和低成本，本发明所述的程序容易使其本身调适成工业规模的制备方法。
[0246]给定的实例举例说明了可如何使用壬二酸酯，以及证明其有效性。由旨在非限制性地限定本发明所涵盖的范围的这些实例，仅示出可预期的许多可能的实施方式中的一些。
[0247]本发明及其研究示出身体的各种细胞和组织使用各种方式彼此通信，所述方式包括传输电脉冲以及通过产生和释放各种小分子和诸如蛋白质之类的大分子。这种细胞间的通信对于维持有关细胞和组织的结构和功能，以及最终整个生物体的完整性是必要的。
[0248]例如，脑通过传入神经系统和传出神经系统产生和接收电脉冲。诸如乙酰胆碱、肾上腺素(肾上腺素)、和多巴胺之类的神经递质由作为与身体的其它神经细胞和组织都通信的介质的神经细胞来合成和释放。诸如胰岛素、瘦素、以及细胞因子、趋化因子和生长因子之类的这些蛋白质信号传递分子全都与神经系统细胞上的受体相互作用，并进一步与整个生物体的细胞相互作用。
[0249]因此，这种化学通信对维持生物体是必要的。身体中的每个细胞均参与生物分子通信。该通信网络的另一个重要作用是发动对感染、疾病和损伤的有效预防应答。免疫系统由多种组织和专门类型的细胞构成，其作为协同网络以复杂且未被完全理解的方式工作，免疫系统的目的是有效应答各种生理性刺激。
[0250]免疫系统可大致分成两个相互独立的功能组分，先天免疫系统和适应性免疫系统。
[0251]免疫系统的各种组分交换信息以便执行功能。通过直接的细胞对细胞接触并通过可溶性信号传递分子的作用来影响这些通信。细胞对细胞通信的一个例子是抗原呈递细胞和效应细胞之间的相互作用。例如巨噬细胞和T细胞以这种面对面方式进行通信。可溶性信号传递分子包括许多不同类型的蛋白质和非蛋白质小分子。蛋白质类信号传递分子的一些实例为激素、白细胞介素、趋化因子、细胞因子等。小分子信号传递分子包括前列腺素、白三烯和诸如肾上腺素之类的神经递质。
[0252]出于该讨论以及避免不必要的复杂性的目的，这些可溶性蛋白质介质将被称为“细胞因子”。
[0253]免疫系统的紊乱和功能障碍构成许多疾病的病理生理学。已经发现过度、不平衡或不适当的免疫系统应答，在癌症、自身免疫性疾病、变态反应和诸如脓毒性休克和疟疾之类的所谓的“高细胞因子血症”(“hypercytokinemias”)中起到重要作用。
[0254]癌症征集各种免疫细胞以迁移到肿瘤块中，其中所述免疫细胞受肿瘤“奴役”促进其生存和发展。癌症诱导免疫系统细胞协作的机制全部都涉及通过可溶的介质(如上所述的那些)通信。对这种通信的控制已示出了治疗各种癌症的希望。
[0255]医学上已认识到控制这种通信以治疗某些疾病的需要。已将各种方法用于修饰该通信，所述方法包括抗体，其结合到各种免疫信号传递分子并使所述免疫信号传递分子失活，或它们的受体和可溶性受体类似物，其结合到信号传递分子并防止其到达它们在细胞上的目标受体。此外，信号传递分子本身已被用作治疗剂。例如，将细胞因子白细胞介素-2用于各种癌症和慢性病毒感染的治疗。这些类型的药物由于其高特异性而被称为“靶向”疗法。
[0256]使用设计成结合到各种细胞因子并使其失活的合成抗体的靶向疗法目前用于医疗实践。例如，药物英利昔单抗(Remicade)和阿达木单抗(Humira)是结合到细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)并使其失活的合成抗体。这些药物用于治疗诸如银屑病、克罗恩病和类风湿性关节炎之类的各种自身免疫性疾病。药物托珠单抗(Actemra)也是一种抗体，其结合到细胞因子白细胞介素-6的受体并使其失活，并用于治疗类风湿性关节炎和巨大淋巴结增生症(Castleman's disease)。
[0257]此外，已知其它药物影响细胞内和细胞间信号传导通路。一些实例包括诸如阿司匹林之类的非甾体抗炎药(NSAIDS)。大多数NSAIDS通过抑制COX酶发挥治疗性抗炎作用。COX酶产生促炎性前列腺素和血栓素。然而，存在不能仅由其COX抑制活性解释的各种NSAIDS的附加生物效应。
[0258]在所有这些类型的通信中，涉及至少两种不同的分子；信号传递分子，其也被称为“配体”，及其一个或多个受体。例如，TNF结合到TNF受体(TNFr)。
[0259]当信号传递分子结合到其在细胞表面上或细胞内的受体时，其激活受体以将信息传递给细胞。然后细胞对该信号进行应答。所述应答可采用多种形式中的任一种，包括启动准备细胞分裂时的DNA合成、释放信号到细胞外环境，或细胞可由于启动程序性细胞死亡而死亡，也称为细胞凋亡。这些仅仅是细胞对接收信号的可能应答的一些实例。
[0260]许多受体由两种或更多种非共价键合的亚基构成。这些亚基必须获得物理近似性以形成功能性受体。
[0261]这些类型的多亚基受体的一个实例为Toll样受体(TLR)。TLR形成二聚体，其由两个受体亚基构成，其感测与病原体相关的各种分子。目前认为作为受体，TLR仅以二聚体形式是活性的。
[0262]具有存在于哺乳动物细胞表面上和内部的许多其它类型的受体，其由多个亚基构成。
[0263]许多类型的受体附接到或嵌入细胞的质膜中，所述质膜是细胞的外周。许多受体具有可分成三个区域的结构；在细胞外部的部分、透过质膜的部分和在细胞内的部分。这些区域分别被分别称为“细胞外”、“跨膜”和“细胞内”区域。正是这些区域与其它亚基上的那些区域相互作用以形成活性受体。
[0264]质膜形成容纳细胞质、细胞核和各种细胞器的物理屏障。质膜充当将细胞内部与外部环境物理隔开的边界。质膜由脂质、蛋白质、多糖和它们的化合物构成。膜脂质的一些实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和胆固醇。许多这些脂质的具有附加的结合物质，诸如蛋白质(脂蛋白)和复合多糖(膜结合多糖)。
[0265]质膜连同其整体组分和外围组分是极具动态的结构。
[0266]认为蛋白质受体和一些膜脂质一起聚集在被称为脂筏的特异性区域或“小岛”中。脂筏比周围的双层更有组织性并紧密堆积，但是自由漂浮在双层膜之间。
[0267]脂筏充当用于组装受体和信号传递分子、影响膜流动性和膜蛋白运输的组织中心。
[0268]质膜上和质膜内具有充当传感器的多种受体，对于病原体的存在，其充当使得细胞适当应答感染和受伤的“边境巡逻队”。
[0269]考虑生物分子通信的普遍性、参与通信的分子和受体的多样性以及紊乱或不适当通信在许多疾病中起到的中心作用，显然对可改变信号传输的药物具有很大需求。
[0270]如上所讨论的，当前所用的许多药物或者仅靶向作用于特异性单信号传导通路，或在多种经识别的作用机制和轻微“脱靶”活性情况下广泛作用。
[0271]总之，所有细胞通信和信号传递取决于各种生物分子之间的某种分子间相互作用。在正常情况下，该通信确保细胞和整个生物体对不断变化的条件和环境刺激的适当应答。在由病原体感染示例的病理条件下，该通信可被破坏并实际上可被病原体颠覆和使用，从而出于其自身利益利用宿主免疫应答。经由调节关键大分子相互作用来干扰病原体通信是已用于使免疫系统恢复正常健康状态的一种方式。
[0272]诸如牛皮癣、糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、克罗恩病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化症(MS)等的疾病产生致使或引起免疫系统及其各种组分的自破坏故障的自身免疫应答的起源因素或引发因素的问题。据记载，许多这些疾病由并且通过自身反应性细胞介导的免疫应答活动介导。目前减轻这些疾病的方法通过施用诸如环磷酰胺、氨甲蝶呤之类的免疫毒性药物，或最近通过用例如抑制TNF功能的生物反应调节剂治疗，围绕抑制自身免疫应答进行。TNF (恶病质或恶病质素并且正式名称为肿瘤坏死因子-α)是参与全身炎症的细胞因子并且是激发急性期反应的一组细胞因子中的一员。所有这些治疗均基于以下前提给药:免疫系统已成为自反应的和/或过度反应的，并且患者遭受所述病症而产生损害，以及免疫系统或免疫系统的组分是主要的缺陷。
[0273]矛盾的是以下观察结果:尽管在免疫系统活性减弱的生理状态下，诸如在经历抗肿瘤化疗或放疗的患者中，两者均减弱免疫应答，但这些自身免疫疾病常常被诱发或在临床上变得明显。该现象还在糖尿病患者中观察到尽管由其高血糖生理状态带来其免疫应答的减弱，但所述糖尿病患者持续发展牛皮癣或类风湿性关节炎。
[0274]这些观察结果提出了非常重要的问题:如果免疫系统负责自身免疫性疾病，为何降低免疫系统活性常常激发许多这些相同的自身免疫性疾病的发展？
[0275]由累积的科学证据可清楚地看出，自身免疫性疾病由免疫系统中的各种组分之间的功能不平衡引起。信号传递分子表达和释放的紊乱模式超越了简单症状；它们是这些疾病的病理生理学关键机制。
[0276]AAE和AAE的各种混合物能够广泛调节分子间和分子内信号传递，因此其在治疗信号传递被扰乱或在疾病的病理生理学方面起到重要作用的疾病和其它病症中具有很大的实用性。所有这些失调症的讨论将是相当冗长的，但是由多个实验性实例示出，所述实例详述了 AAE的用途并举例说明了其作用机制。
[0277]实施例1:
[0278]在第一实施例中，展示了与传统药理推论所建议的相反，不同AAE中的每一种均具有显著不同于其它同源AAE的生化效应。在体外人类皮肤模型体系中使用MatTekEpiDerm?，使表皮组织暴露于植物源性刺激物巴豆油。还使组织暴露于各种AAE。暴露于各种刺激物/AAE治疗24小时之后，移除组织及其辅助性生长介质，以通过多重免疫分析来进行分析。所测得的标记物代表已知在细胞内和细胞间通信和调节中有重要意义的一系列细胞因子、趋化因子、生长因子和信号传递分子。此外，已知许多这些标记物在多种疾病中起到关键作用。
[0279]实验的结果清楚地表明AAE中的每一种均具有药理活性。此外，AAE中的每一种还示出不同于经测试的其它AAE的活性模式。
[0280]结果示出在该模型系统中，AAE全部都具有不同的药理活性。例如，壬二酸二甲酯(DMA)诱导培养基标记物含量增加，或者上调所测标记物的数量。值得注意的是，已知这些标记物中的一些具有抗炎特性(例如，IL-4和IL-10)，并且其还增加诸如IL-1-β和TNF-α之类的促炎性制造物的产生。相反，在DMA的组织测量中，这些相同标记物相对于对照下降。
[0281]这些结果中的一种可能的解释是DMA抑制局部炎症，然而同时促进发炎的和抗炎的长期信号产生。
[0282]对于用壬二酸二乙酯(DEA)处理的样品所获得的数据清楚地示出标记物调节的模式明显不同于在DMA情况下观察到的模式。
[0283]经处理的系列中的其它AAE同样示出信号调节的独特模式。
[0284]通常假设分子结构的微小改变，诸如在乙基酯和甲基酯之间的那些改变，诱导相应的生化活性的微小改变。然而,结果展示与接受的药理知识相矛盾,DMA和DEA的活性显著不同。
[0285]此外，数据展示，通过针对实现期望的信号调节模式而进行合理选择，可使用这些数据来选择各种酯，用于一起使用从而实现对被治疗的特定疾病或病症所定制的药理结果。例如，将DMA和DEA混合将产生同时增加抗炎症细胞因子IL-4和IL-10 (由于DMA)，同时抑制促炎症细胞因子IL-7、IL-8和IL-23(由于DEA)的产物。
[0286]因此，AAE各自具有不同的药理特性，其可组合使用以治疗广泛范围的与细胞信号传递的紊乱相关的疾病。
[0287]使用这些数据，已通过从具有互补性活性的各种酯中选择而开发了先导药物HF1107，其目的是在多个模型系统中获得期望的治疗终点。
[0288]实施例2:
[0289]第二示例性试验示出，虽然药理学家和药物设计者以及现有技术认为酯是前药，其在给药后分解以释放活性药物，然后所述活性药物发挥期望的治疗作用，但是这不是AAE药理学中的重要因素。在与上文所讨论的实验类似的实验中，将AAE的作用与母体化合物壬二酸进行比较。
[0290]如上所述，用巴豆油刺激物和/或相对的刺激治疗剂处理表皮组织。通过多重免疫分析测量不同的细胞因子应答，并且相对于对照即仅暴露于巴豆油的组织对结果进行表达。
[0291 ] 在IL-7的情况下，数据指示在经DEA处理的组织中IL-17的组织含量相对于对照极高，然而用缓冲壬二酸处理的组织的那些含量显著低于对照。对于IL-2、MCP-1、RANTES、ENA-78等而言，相对的药物诱导差异应答的相似模式是显而易见的。另一方面，对于标记物MIP-1-α而言，DEA和缓冲壬二酸的组织含量相对于对照均提高。
[0292]在样品的生长培养基中进行的相应测量中，相对的和类似的差异应答模式也是显而易见的。
[0293]综合考虑这些数据清楚地展示，虽然其在某些方面相似，但是DEA和壬二酸之间观察到的活性差异如此之大，从而显而易见它们确实是不同的药物。
[0294]虽然AAE随时间流逝而代谢成壬二酸和相应的醇，但这些数据示出，在药理学相关时间范围内，可归因于壬二酸的生化作用相对于所述酯的那些生化作用是微小的。
[0295]实施例3:
[0296]该实验展示，虽然许多科学文献、医学文献和现有技术强调AAE的抗菌活性主要通过破坏细菌而直接杀死细菌来实施，但在浓度远低于具有抗菌活性的浓度下，AAE具有重要的生物活性。为研究该领域，使用一些感染皮肤的病原体来进行多个实验。
[0297]通过体外抗菌活性测评来评价AAE的抗菌活性，其中使培养基中生长的金黄色葡萄球菌暴露于各种浓度的HF1107。通过在药物暴露之后的不同时间下测量包含生长的细菌的培养基的吸光度来评价活细菌数。吸光度的增加与细菌数增加有关，并且吸光度减小与细菌数减少有关。吸光度无变化指示细菌没有增殖，但是不一定指示其在死亡。
[0298]使用12.5% HFl 107，观察到吸光度随时间流逝减小。对于0% HFl 107而言，吸光度随时间流逝增加。当将3.12% HFl 107 (吸光度趋于随时间下降)与1.58% HFl 107下的那些(吸光度趋于随时间上升)进行比较时，显然，在这两种HF1107浓度之间的某些浓度下，抑制细菌生长。
[0299]在对生物体进行溃疡分枝杆菌研究中观察到相似的应答。当与用I % HFl 107处理进行比较时，在5% HF1107浓度下没有明显的细菌生长指示在1%和5% HF1107浓度之间的某些浓度下，抑制溃疡分枝杆菌生长。
[0300]如在上文示例性实验I和2以及下文示例性实验4中所详述的，这些结果指示虽然AAE具有抗菌特性，但是这些作用在相对高浓度下(即在重量百分比浓度范围内)观察到。
[0301]在非抗菌浓度下，可示出，AAE对身体的免疫系统、细胞和组织具有明显的作用。
[0302]免疫系统配备有防护和维持身体完整性的多种机制。其中至关重要的是检测并破坏诸如细菌、真菌和病毒之类的生物入侵者。
[0303]已经表征了对入侵者的多种一般免疫应答，并且这些应答可大致分为两类。其中第一类是先天免疫系统，第二类是适应性免疫系统。
[0304]一般认为先天免疫系统由不同组的细胞构成，所述细胞一起用于发动由原代细胞介导的对入侵者的攻击。适应性免疫系统也由各类细胞构成，所述细胞也用于应答并攻击入侵者，但此外，适应性免疫系统还可“记忆”过去的攻击使得由相同入侵者进行的任何将来的攻击均以更迅速消除入侵者的方式被撤消。
[0305]在工作时，先天免疫系统负责瞬时一般免疫应答，并且其在感测到入侵生物体存在时立即作用，然而适应性免疫系统必须首先了解入侵者的性质，然后应答并将其杀死。先天免疫系统和适应性免疫系统之间的边界不明显，因为在每个系统中存在不同类型细胞之间的重叠和交叉效应，并且一些细胞类型在两个系统中均起作用。
[0306]先天免疫系统的细胞以多种方式充当哨兵，在整个组织中巡逻以寻找感染信号。在检测到入侵者时，它们通过将信号发送到其它类型的细胞来应答，并且取决于其类型，它们还可直接攻击入侵者。
[0307]巡逻细胞具有允许其检测入侵者的多种传感器。这些传感器被称为病原体相关分子模式(PAMP)受体。存在多种不同类型的PAMP受体，其中有Toll样受体(TLR)、核苷酸寡聚化结构域受体(N0D)、树状受体等。
[0308]使用经选择的可商购获得的树突细胞作为模型进行实验。树突细胞属于用于识别入侵病原体的第一免疫细胞，并且它们具有允许其进行其监督功能的多种类型的PAMP受体。将多种受体激动剂(激动剂是结合到并激活受体的物质)用于评价AAE治疗对TLR受体功能的作用。
[0309]激动剂激活树突细胞的PAMP受体。PAMP受体的激活导致含有这些受体的细胞反应，并且所述反应类型之一是释放各种诸如前述实施例中所述描述并测量的那些信号传递分子。
[0310]实施例4:
[0311]该实验涉及在存在或不存在壬二酸酯的情况下向培养基中的树突细胞添加不同的PAMP受体激动剂并测量细胞应答这些治疗条件所释放的细胞因子、趋化因子、生长因子和其它信号传递分子的含量。
[0312]这些数据示出了用HF1107加上受体激动剂治疗的效果相对于仅用受体激动剂治疗的效果。在实验中测量的标记物之一是释放的(细胞外)三磷酸腺苷(ATP)，其不仅用作能量的分子单元而且还用作细胞危难或危险的一类信号。作为危险信号，已发现ATP在诸如哮喘之类的疾病中起到关键作用。结果清楚地示出HF1107减少经激动剂刺激细胞中的ATP危险信号的释放。
[0313]值得注意的是，用于该实验的HFl 107的浓度为0.025%，远低于示例性实验3中观察到的抗菌活性的下限。
[0314]还获得该实验的细胞因子数据，并示出多种释放的细胞因子的数量显著下降。
[0315]如在先前实施例中所展示的，零百分比变化水平以上的数据偏差指示相对于未处理对照的增加，而那些零百分比变化水平以下的数据偏差指示相对于对照的下降。值得注意的是不同类型的TLR的数据的相似性，因为每种类型内的所有TLR均以相似方式应答，并且许多研究的TLR类型位于细胞膜的外叶。不存在于质膜上的TLR(TLR7和8)与那些存在于质膜上的TLR以不同方式应答，但是取决于其类型，各种TLR均以彼此相似的方式应答。
[0316]TLR全部均由在膜中组装的二聚超分子结构构成。TLR受体亚基的缔合是功能的必要条件。
[0317]如接下来的两个实施例中所示，附加实验展示了 AAE通常能够调节生物分子之间的相互作用，并且在调节蛋白质活性方面具有相当的活性，所述蛋白质形成质膜中或质膜上的超分子组装体。
[0318]因为AAE调节生物分子的分子间相互作用的显而易见的能力，所以检测到AAE相对于各种细菌毒素的活性。
[0319]许多细菌毒素由多种亚基构成。作为毒素作用机制的一部分，这些亚基必须组装以形成非共价超分子复合物。通常已知的该类型毒素的实例包括由炭疽杆菌所产生炭疽毒素、由霍乱弧菌产生的霍乱毒素、以及由以下细菌产生的志贺毒素，所述细菌是2011年5月欧洲爆发的大肠杆菌0104:H4的食物相关疫情引起的。
[0320]实施例5:
[0321]在第五示例性实验中，检测炭疽毒素(ATX)。ATX由三种蛋白质构成。这些蛋白质被称为保护性抗原(PA)、致死因子(LF)和水肿因子(EF)。PA是结合到细胞表面上的受体的第一亚基。存在两种已知的受体TEM8和CMG2。PA结合到这些受体，然后，PA-受体复合物穿过细胞表面转运到脂筏膜微结构域。在脂筏中，PA-受体复合物彼此缔合以形成超分子组装体，所述超分子组装体由七个或八个PA-受体复合物以环状或圆形排列构成。这些超分子组装体正规被称为“七聚体”或“八聚体”。然后LF和/或EF结合到七聚体/八聚体复合物的顶部。由七个或八个PA分子以及一个多个LF或EF分子构成的完全组装好的ATX复合物，然后经由内吞作用摄入细胞中。在多个中间步骤之后，然后LF和EF由PA七聚体/八聚体注入细胞的细胞质中。一旦在细胞溶质中，LF和EF就持续破坏细胞的细胞器。EF造成环磷酸腺苷的增加从而导致水体内平衡紊乱。LF裂解丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)，负责感测病原体的炎症应答途径的关键中间体，其在机制上是上文所讨论的TLR的后阶段。MAPKK被LF裂解造成细胞丧失对刺激TLR的分子，即上述激动剂，的应答能力。因此将细胞暴露于TLR激动剂用于检测细胞在暴露于ATX之后发动合适的抗炎应答的能力以及如何通过用AAE处理来调节所述应答。如果细胞已经由LF中毒，则LTR激动剂处理将不诱导抗炎细胞因子的产生和释放。然而，如果药物抑制的LF的毒性，则将保留TLR激动剂应答。
[0322]该实验研究ATX的PA和LF组分。在这些实验中，在用或不用HF1107治疗的情况下，将小鼠暴露于PA和LF的混合物。然后取小鼠的血，使循环免疫细胞暴露于TLR激动剂细菌脂多糖(LPS)，其结合并强力激活TLR-2/4，致使细胞释放大量抗炎细胞因子。如上所述，LF造成细胞丧失应答LPS刺激而释放这种抗炎细胞因子簇的能力。
[0323]结果示出除了标记物MIP-1-α、IL_1_ β RANTES和TNF-α之外，经HF1107处理的小鼠对于LPS刺激较之未经处理的小鼠产生更多的促抗炎细胞因子(IL-1 α、IL-2、KC (大鼠IL-8) ,MCP-UIFN y、IL_6、GM_CSF)。数据还示出相对于未处理的动物，经处理动物的血浆中的基底细胞因子含量示出促抗炎标记物IL-1-β、IFN-Y和TNF-α显著增加。综合考虑这些结果指示，HFl 107抑制经处理动物中的ATX免疫毒性，并且所述结果为以下假设提供支持:HF1107破坏细胞表面上的活性PA七聚体/八聚体的形成，从而抑制LF进入和毒性，或者HFl 107抑制与结合到细胞表面上的PA七聚体/八聚体缔合的LF的功能性缔合，从而抑制ATX毒性。
[0324]实施例6:
[0325]在第六示例性实验中，检测AAE调节霍乱毒素活性的能力。霍乱毒素(CTX)由霍乱弧菌产生并且是表征疾病霍乱的大量水性腹泻的原因。霍乱毒素也是多聚体毒素，称为AB5毒素。A亚基具有酶活性并且为ADP核糖转移酶。B亚基结合到宿主/受害者细胞的表面上的GMl神经节苷脂并在细胞表面上形成五聚体单元。类似于ATX，A亚基然后结合到与B亚基结合的膜受体的五聚体。然后整个复合体经由在细胞表面的脂筏膜微结构域上进行的内吞作用内化。
[0326]在该实验中，使人外周血单核细胞暴露于霍乱毒素B亚基。在暴露于B亚基之后，用抗体处理该细胞，在所述抗体上附接荧光受体分子。因此，如果B亚基五聚体在细胞的脂筏中形成，则该细胞在通过荧光显微镜观察时将呈现具有高荧光强度区，其作为发光点可见。
[0327]人PBMG用HF1107处理,然后暴露于霍乱毒素B亚基,然后暴露于突光标记物的抗-B-亚基抗体，并与PBMC的对照组进行比较，所述对照组也暴露于霍乱毒素B亚基和抗-B-亚基抗体。当在显微镜下用荧光照明可视化，对照(未经处理的)组在其细胞膜上示出荧光小点，其中特写视图示出标记物的B亚基定位于细胞膜上的脂筏。经HF1107处理的组清楚地示出没有细胞具有存在于其表面上的突光标记物的B亚基簇。这指示HF1107具有干扰B亚基五聚体形成并进而干扰CTX功能。这些结果有力地支持了以下假设:AAE干扰大分子相互作用，并且AAE表现了霍乱和炭疽病两者的可行性治疗。
[0328]此外，用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和溃疡分枝杆菌(MU)的全细胞裂解液进行的实验示出与霍乱和炭疽毒素所获得的那些结果相似的结果，即通过用HF1107处理使由这些细菌产生的毒素失效并且保留了免疫细胞功能和活性。示出了体内刺激实验中的活细菌存活率增加并且保留了从经处理动物中采集的PBMC中的免疫功能。用于这些实验的特定MRSA产生多种外毒素，包括多聚体成孔毒素，潘顿-瓦伦丁杀白细胞素。除了其它尚未表征的膜作用毒素之外，MU还产生被称为mycolactones的细胞毒性/免疫毒性大环内脂类。人PBMC的HF1107处理保留了被这两种细菌的全细胞裂解液刺激的免疫细胞功倉泛。
[0329]由这些实验和观察结果，已构建了以下治疗方法和治疗制剂的实例:
[0330]I)低剂量静脉内或皮下给药一通过将酯与一种或多种两亲性表面活性剂分子混合可配制AAE用于静脉内给药。一种此类表面活性剂为聚山梨酯80。将按重量计百分之零点五(0.5% )的AAE加入按重量计0.1 %聚山梨酯80USP的注射用无菌水(USP)溶液中。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过静脉内或皮下输注来施用所述溶液。
[0331]2)高剂量静脉内给药一通过将酯与一种或多种两亲性载体分子混合可配制AAE用于静脉内给药。一种此类载体分子为人血清白蛋白。将至多按重量计25%的AAE加入按重量计5%人血清蛋白的pH7.4注射用磷酸缓冲盐水(USP)溶液中。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过静脉内输注来施用所述溶液。
[0332]3)长效静脉内给药或腹腔内给药一通过将酯与一种或多种两亲性载体分子混合可配制AAE用于期望药效持续时间适时延长的静脉内给药，所述两亲性载体分子具有酯的缓释特性。一种此类载体分子为羟丙基-β-环糊精。将至多按重量计I %的一种或多种壬二酸酯加入按重量计0.5%羟丙基-β -环糊精的ρΗ7.4注射用磷酸缓冲盐水(USP)溶液中。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过静脉内或腹腔内输注来施用所述溶液。
[0333]4)鞘内或皮下或肠胃外给药一通过将酯与一种或多种两亲性载体分子混合可配制AAE用于期望药效的位置在中枢神经系统的鞘内给药，所述两亲性载体分子具有酯的缓释特性。一种此类载体分子为平均分子量为3400道尔顿的聚乙二醇(PEG3400)。将按重量计1% AAE加入按重量计2.5% PEG3400的注射用生理盐水(USP)溶液中。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过鞘内或皮下或腹腔内输注来施用所述溶液。
[0334]5)长效皮下注射给药一可通过将按重量计I至10%浓度的AAE与由无菌麻油和按重量计2%的油酸(USP)组成的载体混合，配制AAE用于期望形成缓释到身体中的局部AAE库的皮下注射给药。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过皮下注射来施用所述溶液。
[0335]6)局部给药一可通过将按重量计I至10%浓度的AAE与由以下物质组成的载体混合配制AAE用于局部给药:按重量计5% Dow245流体、按重量计5% Dow5225C增稠剂、按重量计5% Dow2051配制助剂、按重量计10% AAE与平衡水，根据需要具有或不具有防腐齐IJ、PH调节剂、香料或着色剂。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过局部应用来施用所述溶液。
[0336]7)局部给药一可通过将按重量计I至10%浓度的AAE与由以下物质组成的载体混合配制AAE用于局部给药:按重量计0.5% Lubrizol Carbopol Ultrez 10、按重量计0.5% Carbopol 1382增稠剂、按重量计5% AAE与平衡水，根据需要具有或不具有防腐剂、PH调节剂、香料或着色剂。根据需要，通过添加稀氢氧化钠溶液使溶液的pH介于5.5和7.5之间而使聚合物成为凝胶。将所述溶液充分混合以确保AAE的溶解。然后根据需要通过局部应用来施用所述溶液。
[0337]总之:
[0338]上述实验示出AAE如何发挥有益的药理作用。实验示出AAE通过调节各种分子物质之间的非共价分子间相互作用而起作用。这种特性在每个实验中以不同方式表现。
[0339]到现在为止，壬二酸及其酯已被认为主要具有抗菌效果，所述抗菌效果通过直接杀灭细菌而实现。还早就已知壬二酸具有一定程度的抗炎活性，但是这种作用通常由于其酸性而被其强刺激性遮盖。在临床实践中，壬二酸的大剂量限制性毒性是皮肤刺激性。
[0340]这些实验展示的是，真正的AAE作用机制远比现有技术所示的更加复杂和微妙。AAE在医疗中的实用性非常广泛，因为所有生物相互作用以相同水平通过非共价分子间相互作用而运行。
[0341]例如，目前已经发现癌症通过体循环将信号传递到驻留在骨髓中的免疫细胞。这些信号致使骨髓细胞离开骨并运行至肿瘤的胼胝体。然后免疫细胞受肿瘤指示钻入肿瘤团中，在那里它们被肿瘤“奴役”，使得它们可被肿瘤利用以产生信号传递分子，所述信号传递分子抑制肿瘤细胞激活程序性细胞死亡途径，本质上使肿瘤永生化。因此，使用AAE调节、改变、切断或减少该信号传递可抑制肿瘤召集骨髓细胞，从而饿死肿瘤生长和存活所必需的肿瘤因子。
[0342]用AAE治疗的有益效果的另一个实例可在毒素生成细菌的情况下示出。细菌产生毒素以促进其存活。溃疡分枝杆菌生成细菌内酯。细菌内酯致使免疫细胞休眠，通过抑制其制造或应答分子间信号传递分子而解除其能力。然后分枝杆菌入侵，在解除能力的免疫细胞中增殖，然后当所述分枝杆菌已经达到其目的时，将免疫细胞杀死。然后该细菌进入召集、感染和杀死的另一个循环。借助于其抑制这些毒素起作用的能力，AAE使得免疫系统避免毒素介导的损伤，有助于细菌杀灭和清除过程。
[0343]AAE具有药理活性。
[0344]独立的AAE中的每一种因为其母体酸的药理活性不同而均具有出乎意料地不同于其它酯的药理活性。
[0345]可选择不同酯的组合以诱导期望的生物系统中的生化反应，其中这些组合具有互补的活性和/或协同的生物学活性。因此可定制AAE混合物的药理活性以产生用于治疗疾病和病症的期望的生物学成果，其中所述疾病表现为分子信号传递的一部分病理生理学异常变化。由此可通过应用所选的壬二酸酯来缓和、介导或换句话讲改变疾病的病理生理学，所述壬二酸酯具有与表征疾病的信号传递分子模式对抗的活性。
[0346]AAE在相对高浓度下具有抗菌活性，但是其在浓度远低于具有抗菌活性的酯的浓度下具有重要的生物学活性。
[0347]AAE的生物活性与壬二酸的生物学活性不同。
[0348]AAE调节细胞内和细胞间信号传递。
[0349]AAE通过调节内源性和/或外源性分子物质之间的蛋白质-蛋白质相互作用来调节病原体感测。
[0350]AAE调节膜缔合蛋白质的活性。
[0351]AAE调节胞质蛋白的活性。
[0352]AAE调节分泌性蛋白、细胞外蛋白和细胞内蛋白的活性。
[0353]AAE通过调节受体介导的信号传递而部分发挥其生物学效应。
[0354]AAE通过调节生物分子之间的非共价相互作用而部分发挥其生物学效应。
[0355]AAE通过调节外源性和内源性生物分子之间的相互作用发挥其生物学效应。
[0356]AAE通过调节必须形成非共价多聚分子组装体作为其作用机制的一部分的分子之间的相互作用发挥其生物学效应。
[0357]AAE通过调节脂质膜的物理化学特性来发挥其生物学效应。
[0358]AAE通过调节结合或缔合生物分子的膜的分子间组装体形成来发挥其生物学效应。
[0359]AAE通过调节被称为脂筏的膜微结构域的物理化学性质来发挥其生物学效应。
[0360]AAE通过调节与脂筏缔合的生物分子的非共价组装体的形成来发挥其生物学效应。
[0361]AAE通过调节作为其作用机制的一部分，细菌毒素蛋白亚基(具体地讲攻击或穿过脂质膜的那些毒素)的非共价相互作用来发挥其生物学效应。
[0362]本领域技术人员将理解可对上述实施方式进行更改而不背离其广义的发明构思。因此，应理解本发明不限于所公开的【具体实施方式】，但其旨在包括在本发明精神和范围内的修改。
[0363]术语“治疗”或“治疗”是指在程度或频率上减轻或减少与上述一种或多种病症相关的症状。并且术语“预防”是指避免此类症状后续出现或延长此类症状出现之间的频率。
[0364]术语“免疫系统”是指由主要对以下情况进行应答那些身体的细胞和组织所产生的细胞、组织和各种分子物质:抵抗感染，修复由于创伤的损伤，形成并维持预防病原体进入的物理屏障，以及修复由于暴露于存在于环境中的各种毒性物质的损伤。
[0365]术语“质膜”和/或“细胞膜”是指真核细胞的最外层物理屏障，其将细胞的内部与外部环境隔开。细胞膜由脂质、磷脂、蛋白质、多糖、脂蛋白、膜锚定糖蛋白、脂锚定多糖、糖脂蛋白及其它分子物质构成。
[0366]术语“脂筏”是指细胞膜微结构域，通常尺寸为10至200nm，其富含胆固醇和鞘脂，并接纳执行诸如T细胞抗原受体信号传递、胰岛素受体信号传递等必要细胞功能的各种细胞受体和膜缔合蛋白质。目前认为存在两种脂筏一平面筏和小窝。
[0367]术语“生物膜”是指形成生物系统两个区域之间边界的膜。实例包括细胞膜、细菌细胞壁、植物细胞壁、核膜、囊泡膜、高尔基体膜、内质网和线粒体膜。
[0368]术语“细胞因子”广泛定义为包括具有生物学功能的所有可溶性蛋白质类物质，其由细胞出于信号转导的目的进入细胞内或细胞外环境所产生。如本文所用，术语细胞因子非排他性地包括细胞因子、趋化因子、脂肪因子、生长因子、激素、神经肽等。该术语主要以这种方式使用以简化本文。
[0369]术语“信号传递分子”是指用于细胞间和细胞内生化信号转导的所有分子实体。
[0370]术语“生物分子”是指对包括细胞、组织或整个生物体在内的生物系统起到一定作用或与所述生物系统相互作用的任何分子或离子物质。
[0371]术语“受体”是指存在于生物体或其组织或细胞中任一种中的任何分子实体，其以使生物有机体的细胞或组织的生理状态产生后续变化的方式与包括信号传递分子在内的任何生物分子相互作用。
[0372]术语“分子内”是指单个共价结合分子的两个或更多个区域之间的任何类型的相互作用。分子内型相互作用的实例是在跨膜离子通道中观察到的相互作用，其中特定二级结构基序的区域彼此非共价缔合以产生通道的三级结构特征。
[0373]术语“分子间”是指两个或更多个分子之间的任何类型的相互作用。在蛋白质的情况下，这些相互作用产生相互作用蛋白质的四级结构。
[0374]术语“细胞内”是指由单个细胞的质膜以及存在于其中的所有分子物质所涵盖的区域。
[0375]术语“细胞间”是指两个或更多个细胞之间发生的所有相互作用，无论其是通过电脉冲、通过直接的细胞对细胞接触相互作用还是通过可溶性分子或离子的作用介导。
[0376]术语“细胞外”是指细胞的质膜外的所有区域。
[0377]虽然本发明已根据前述实施方式进行了描述，但是此类说明出于示例性目的，因此对本领域技术人员显而易见的是，许多替代形式、等同形式以及不同程度的变化将落入本发明的范围内。因此，所述范围不在任何方面受到前述说明的限制；相反，其仅由以下权利要求来限定。
【权利要求】
1.一种治疗医学或美容病症的方法，所述方法包括将调节剂化合物局部给药、经鼻给药、口服给药、静脉内给药、通过吸入法给药、通过吹入法给药、鞘内给药、肛门给药、直肠给药、阴道给药、动脉内给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或肠胃外给药，以调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述调节剂化合物为至少一种大分子相互作用调节剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述调节剂化合物为至少一种膜活性免疫调节剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述调节剂化合物为至少一种壬二酸酯化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述壬二酸酯化合物为式I的化合物:R2OOC- (CH2)n-COOR1 其中: a)R1选自:氢、至多约18个碳原子的烷基、至多约18个碳原子的芳基、至多约18个碳原子的亚烷基以及至多约18个碳原子的亚芳基，其中所述烷基、芳基和亚烷基能够是经取代或未经取代的、支链或直链的并且R1能包含杂原子并且能够为直链或支链的； b)R2选自:氢、至多约18个碳原子的烷基、至多约18个碳原子的芳基、至多约18个碳原子的亚烷基以及至多约18个碳原子的亚芳基，其中所述烷基、芳基和亚烷基能够是经取代或未经取代的、支链或直链的并且R2能包含杂原子并且能够为直链或支链的；并且 c)n(即，酸的烷基链中的碳原子数)介于I和18个碳原子之间。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述η的值优选为奇数。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述η的值为7个碳原子。
8.根据权利要求5所述的方法，其中R1选自:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、2-己基、3-己基、庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基并且R2为氢。
9.根据权利要求5所述的方法，其中RJPR2选自:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、2-己基、3-己基、庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基，其中R1和R2不一定相同。
10.根据权利要求4所述的方法，其中静脉内给药或皮下给药所述至少一种壬二酸酯化合物，其为所述壬二酸酯和一种或多种两亲性表面活性剂分子的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述表面活性剂分子为聚山梨酯80，其中按重量计0.5%的至少一种壬二酸酯加入按重量计0.1 %聚山梨酯80USP的注射用无菌水USP溶液中。
12.根据权利要求4所述的方法，其中静脉内给药所述至少一种壬二酸酯化合物，其为至少一种壬二酸酯和一种或多种两亲性载体分子的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述载体分子为人血清白蛋白，其与至多按重量计25%的至少一种壬二酸酯混合，所述壬二酸酯加入按重量计5%人血清白蛋白的注射用ρΗ7.4磷酸盐缓冲盐水USP溶液中，充分混合以确保溶解。
14.根据权利要求4所述的方法，其中长期静脉内给药或腹腔内给药所述至少一种壬二酸酯化合物，其为至少壬二酸酯与一种或多种两亲性载体分子的组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述载体分子为羟丙基-β-环糊精，其中将至多按重量计1%的至少一种壬二酸酯加入按重量计0.5%羟丙基-β-环糊精的注射用ΡΗ7.4磷酸盐缓冲盐水USP溶液中，充分混合以确保溶解。
16.根据权利要求4所述的方法，其中鞘内或皮下或肠胃外给药所述至少一种壬二酸酯化合物，其为至少一种壬二酸酯和一种或多种两亲性载体分子的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述载体分子为具有3400道尔顿的平均分子量的聚乙二醇(PEG3400)，其中将按重量计1%的至少壬二酸酯加入按重量计2.5% PEG3400的注射用生理盐水USP溶液中，充分混合以确保溶解。
18.根据权利要求4所述的方法，其中通过将浓度为按重量计I至10%的至少一种壬二酸酯与由无菌麻油和按重量计2%的油酸USP构成的载体混合，充分混合以确保溶解，来对所述至少一种壬二酸酯化合物进行皮下给药以形成缓慢释放到身体中的至少一个局部壬二酸酯库。
19.根据权利要求4所述的方法，其中局部给药按重量计I至10%的浓度的至少一种壬二酸酯与由以下物质构成的载体:按重量计5% Dow 245流体、按重量计5%Dow5225C增稠剂、按重量计5% Dow2051配方助剂、按重量计10% —种或多种壬二酸酯与平衡水，根据需要具有或不具有防腐剂、PH调节剂、香料或着色剂，将上述物质充分混合以确保溶解。
20.根据权利要求4所述的方法，其中局部给药按重量计I至10%浓度的至少一种壬二酸酯与由以下物质构成的载体:按重量计0.5% Lubrizol Carbopol Ultrez 10、按重量计0.5% Carbopol 1382增稠剂、按重量计5%至少一种壬二酸酯、与平衡水，根据需要具有或不具有防腐剂、PH调节剂、香料或着色剂，使其混合以形成聚合物，所述聚合物通过加入稀氢氧化钠溶液使所述溶液的PH上升至5.5和7.5之间而形成凝胶，将上述物质充分混合以确保溶解。
21.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用，结果抑制信号分子结合并激活其受体。
22.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用，从而降低信号传递分子受体执行其生物学功能的能力。
23.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰多聚跨膜受体非共价缔合在一起以形成活性受体的能力来调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用。
24.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过改变或降低膜流动性来调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用。
25.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过抑制脂筏内形成功能性受体来调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用。
26.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰溶液中的相互作用来调节相互作用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中经修饰的所述相互作用为蛋白质-蛋白质之间的相互作用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中经修饰的所述相互作用为蛋白质-小分子之间的相互作用。
29.根据权利要求26所述的方法，其中经修饰的所述相互作用为蛋白质-大分子之间的相互作用。
30.根据权利要求26所述的方法，其中经修饰的所述相互作用为受体-配体之间的相互作用。
31.根据权利要求26所述的方法，其中经修饰的所述相互作用为毒素-蛋白质之间的相互作用。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述介质为溶液。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述介质为囊泡。
34.根据权利要求26所述的方法，其中所述介质为细胞器。
35.根据权利要求26所述的方法，其中所述介质在膜内、膜上、通过或穿过膜。
36.根据权利要求26所述的方法，其中所述介质是天然存在的或人造的。
37.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰受体介导的信号转导来调节相互作用。
38.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰与膜微结构域缔合的内源性受体的活性来调节相互作用。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述膜微结构域为脂筏。
40.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外源性分子物质与一种或多种内源性分子物质的活性或缔合来调节相互作用。
41.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰与诸如脂筏之类的膜微结构域缔合的外源性分子物质与一种或多种内源性物质的活性或缔合来调节相互作用。
42.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰跨膜信号转导来调节相互作用。
43.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细胞间信号转导来调节相互作用。
44.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细胞内信号转导来调节相互作用。
45.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰免疫信号传递来调节相互作用。
46.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外分泌信号传递来调节相互作用。
47.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰顶浆分泌信号传递来调节相互作用。
48.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰全浆分泌信号传递来调节相互作用。
49.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰局质分泌信号传递来调节相互作用。
50.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内分泌信号传递来调节相互作用。
51.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰旁分泌信号传递来调节相互作用。
52.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰自分泌信号传递来调节相互作用。
53.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰近分泌信号传递来调节相互作用。
54.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细胞因子产生、释放或作用来调节相互作用。
55.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰脂肪因子产生、释放或作用来调节相互作用。
56.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰生长因子产生、释放或作用来调节相互作用。
57.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰趋化因子产生、释放或作用来调节相互作用。
58.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰Toll样受体活性、配体结合或信号传递来调节相互作用。
59.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰NOD受体活性或信号传递来调节相互作用。
60.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰dectin受体活性或信号传递来调节相互作用。
61.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰G蛋白和G蛋白耦合受体活性或信号传递来调节相互作用。
62.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰Notch信号传递来调节相互作用。
63.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰诸如在生物信号转导中起作用的钙通道和受体之类的离子通道和离子受体活性或信号传递来调节相互作用。
64.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰脂质受体信号传递来调节相互作用。
65.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内吞作用来调节相互作用。
66.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰网格蛋白介导的内吞作用来调节相互作用。
67.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰小窝形成和功能来调节相互作用。
68.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰巨胞饮来调节相互作用。
69.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰吞噬作用来调节相互作用。
70.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰胞吐作用来调节相互作用。
71.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰伸入运动来调节相互作用。
72.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰囊泡运输来调节相互作用。
73.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰囊泡系链来调节相互作用。
74.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰囊泡对接来调节相互作用。
75.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰囊泡启动来调节相互作用。
76.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰囊泡融合来调节相互作用。
77.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰SNARE蛋白的活性来调节相互作用。
78.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰神经活性来调节相互作用。
79.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰神经递质受体活性来调节相互作用。
80.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰胞内酸化来调节相互作用。
81.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰膜融合来调节相互作用。
82.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰双层膜间融合来调节相互作用。
83.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细胞间粘附来调节相互作用。
84.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰膜极性来调节相互作用。
85.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰翻转酶的活性来调节相互作用。
86.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰混杂酶的活性来调节相互作用。
87.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰质膜与细胞骨架的相互作用来调节相互作用。
88.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰小窝的活性或功能来调节相互作用。
89.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物通过修饰糖萼的活性或功能来调节相互作用。
90.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内在膜蛋白的活性或功能来调节相互作用。
91.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰脂锚定蛋白的活性或功能来调节相互作用。
92.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外周膜蛋白的活性或功能来调节相互作用。
93.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰膜流动性来调节相互作用。
94.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰脂筏结构、物理化学性质和/或功能来调节相互作用。
95.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰与膜缔合的蛋白质的活性来调节相互作用。
96.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰与脂筏缔合的蛋白质的活性来调节相互作用。
97.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰胆固醇对生物膜的影响来调节相互作用。
98.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰鞘磷脂对生物膜的影响来调节相互作用。
99.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰鞘脂类对生物膜的影响来调节相互作用。
100.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰Fe-ε受体的活性来调节相互作用。
101.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰T细胞抗原受体的活性来调节相互作用。
102.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰B细胞抗原受体的活性来调节相互作用。
103.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰多肽毒素的活性来调节相互作用。
104.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰毒素受体的活性来调节相互作用。
105.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰蛋白质四级结构和相互作用来调节相互作用。
106.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内在膜蛋白的四级蛋白质结构和/或四级相互作用来调节相互作用。
107.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外周膜蛋白的四级蛋白质结构和/或四级相互作用来调节相互作用。
108.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰跨膜蛋白的四级蛋白质结构和/或四级相互作用来调节相互作用。
109.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内在膜蛋白的三级蛋白质结构来调节相互作用。
110.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外周膜蛋白的三级蛋白质结构来调节相互作用。
111.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰跨膜蛋白的三级蛋白质结构来调节相互作用。
112.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰内在膜蛋白的二级蛋白质结构来调节相互作用。
113.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外周膜蛋白的二级蛋白质结构来调节相互作用。
114.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰跨膜蛋白的二级蛋白质结构来调节相互作用。
115.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节涉及细胞对细胞粘附的生物分子的相互作用。
116.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰具有β-桶状或β_折叠片结构基序的蛋白质的活性、功能或结构来调节相互作用。
117.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰具有α-螺旋结构基序的蛋白质的活性、功能或结构来调节相互作用。
118.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰单向转运体的活性、功能或结构来调节相互作用。
119.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰同向转运体的活性、功能或结构来调节相互作用。
120.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰反向转运体的活性、功能或结构来调节相互作用。
121.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰电压门控离子通道的活性来调节相互作用。
122.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰高通量机械敏感性通道的活性来调节相互作用。
123.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰低通量机械敏感性通道的活性来调节相互作用。
124.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰CorA金属离子转运体的活性来调节相互作用。
125.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰水通道蛋白的活性来调节相互作用。
126.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰氯离子通道的活性来调节相互作用。
127.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰外膜辅助蛋白的活性来调节相互作用。
128.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细胞色素Ρ450氧化酶类的活性来调节相互作用。
129.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰OmpA样跨膜蛋白的活性来调节相互作用。
130.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰毒性相关的外膜蛋白质家族蛋白的活性来调节相互作用。
131.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰细菌孔蛋白的活性来调节相互作用。
132.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰补体蛋白的活性来调节相互作用。
133.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰线粒体载体蛋白的活性来调节相互作用。
134.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰ABC转运蛋白的活性来调节相互作用。
135.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰多药耐药性转运蛋白的活性来调节相互作用。
136.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过修饰病原体相关分子模式受体的结构、功能或活性来调节相互作用。
137.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节配体门控离子通道的结构、功能或活性。
138.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节一种或多种胞质受体的结构、功能或活性。
139.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节一种或多种核受体的结构、功能或活性。
140.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节一种或多种类固醇受体的结构、功能或活性。
141.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物调节一种或多种芳烃受体的结构、功能或活性。
142.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰外源性毒素的活性来调节相互作用。
143.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰细菌毒素、抗原或组分的活性来调节相互作用。
144.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰炭疽毒素的效果来调节相互作用。
145.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰肉毒杆菌毒素的效果来调节相互作用。
146.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰金黄色葡萄球菌肠毒素B的效果来调节相互作用。
147.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰潘顿-瓦伦丁杀白细胞素的效果来调节相互作用。
148.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰志贺毒素的效果来调节相互作用。
149.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰霍乱毒素的效果来调节相互作用。
150.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰细菌内酯的效果来调节相互作用。
151.根据权利要求142所述的方法,其中所述化合物通过干扰edaxadienes的效果来调节相互作用。
152.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰细菌脂多糖的效果来调节相互作用。
153.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰肺炎链球菌溶血素的效果来调节相互作用。
154.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰胆固醇依赖性细胞溶素的效果来调节相互作用。
155.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰溶血素来调节相互作用。
156.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰RTX毒素来调节相互作用。
157.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰内毒素的效果来调节相互作用。
158.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰细胞溶素A的效果来调节相互作用。
159.根据权利要求142所述的方法，其中所述化合物通过干扰短杆菌肽A的效果来调节相互作用。
160.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰病毒毒素、抗原或组分的活性来调节相互作用。
161.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰真菌毒素、抗原或组分的活性来调节相互作用。
162.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰化学毒素、抗原或组分的活性来调节相互作用。
163.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰环境毒素、污染物或抗原的活性来调节相互作用。
164.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒壳体组装、力口工、内吞作用、胞外分泌或出芽来调节相互作用。
165.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒颗粒与细胞受体或对接分子的结合来调节相互作用。
166.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒颗粒组装来调节相互作用。
167.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒胆固醇平衡、利用、加工或并入来调节相互作用。
168.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒颗粒细胞膜或核膜渗透来调节相互作用。
169.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变内吞或胞饮膜的病毒颗粒渗透来调节相互作用。
170.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变病毒诱导的细胞信号传递应答来调节相互作用。
171.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变朊病毒与其目标的相互作用来调节相互作用。
172.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变微RNA与其目标的相互作用来调节相互作用。
173.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变单链或双链DNA与其目标的相互作用来调节相互作用。
174.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物通过干扰或改变单链或双链RNA与其目标的相互作用来调节相互作用。
175.—种治疗医疗或美容病症的方法，其包括局部给药、经鼻给药、口服给药或肠道外给药至少一种壬二酸酯化合物与至少一种其它药物治疗剂的组合以调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用。
176.—种治疗医疗或美容病症的方法，其中至少一种壬二酸酯化合物调节生物体中至少2个生物分子之间的相互作用，从而增强治疗生物体的治疗能力。
177.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为肝素。
178.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗生素。
179.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗病毒剂。
180.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗真菌剂。
181.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗炎剂。
182.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗癌剂。
183.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为抗体。
184.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为受体激动剂。
185.根据权利要求175所述的方法，其中所述治疗剂为受体拮抗剂。
186.根据权利要求4所述的方法，其中所述调节相互作用包括修饰、改变、消除、减少或增加免疫系统细胞的活性。
187.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为巨噬细胞。
188.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为嗜中性粒细胞。
189.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为B细胞。
190.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为T细胞。
191.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为抗原呈递细胞。
192.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为血浆B细胞。
193.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为单核细胞。
194.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为干细胞。
195.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为骨髓来源的祖细胞。
196.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为树突细胞。
197.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为朗格汉斯细胞。
198.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为辅助性T细胞。
199.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为自然杀伤性T细胞。
200.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为δ-γ-Τ细胞。
201.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为辅助性T细胞17。
202.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为辅助性T细胞I。
203.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为辅助性T细胞2。
204.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为辅助性T细胞3。
205.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为滤泡辅助性T细胞。
206.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为调节性T细胞。
207.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为细胞毒性T细胞。
208.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为幼稚型T细胞。
209.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为滤泡树突状细胞。
210.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为浆细胞样树突细胞。
211.根据权利要求186所述的方法，其中所述免疫系统细胞为炎症性树突细胞。
212.根据权利要求4所述的方法，其中所述调节相互作用包括DNA-PK复合体的结构、功能或活性的所述调节。
213.根据权利要求4所述的方法，其中所述调节相互作用包括人抗菌肽LL37的结构、功能或活性的所述调节。
214.根据权利要求4所述的方法，其中所述调节相互作用包括Glycipan-1的结构、功能或活性的所述调节。
【文档编号】A01N37/06GK104379141SQ201380031995
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月15日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】罗伯特·T·斯特里珀, 埃尔兹别塔·伊兹比卡 申请人:罗伯特·T·斯特里珀, 埃尔兹别塔·伊兹比卡