与用于生物样品的冷却条件相关的方法和系统与流程

背景技术：

通常需要保存生物材料——例如（比如）细胞、疫苗和蛋白质。例如，可能需要保存生物材料，使得可以在以后的时间点处在科学实验中研究或使用它们。在另一个示例中，人类卵母细胞或受精胚胎可以作为体外受精（ivf）过程的部分被保存。在这些示例中，重要的是，以使对生物材料的损坏或降解（degradation）最小化这样的方式来保存生物材料。冷冻技术通常被用于保存生物材料。存在用于冷冻生物材料以便保存它们的不同方法。例如，低温保存是其中将生物材料冷冻并且然后以冷冻状态存储的过程，而冷冻干燥（冻干）是其中将生物样品冷冻并且在冷冻步骤之后从样品中移除水使得样品以干燥状态存储的过程。

低温保存是用于维持生物样品的长期活力以用于医学、生物技术和兽医科学中的后续应用的技术。低温保存涉及将样品冷却到低温（通常-196摄氏度（℃）——液氮的沸点），并且在该低温下可能维持它们达持久的（prolonged）时段。通过将生物样品冷却到-196℃，否则将降解样品的化学和/或酶反应的动力学（kinetics）被减慢到样品不再降解这样的程度。因此，生物样品可以在持久的时段内被存储，并且然后根据需要恢复回（boughtback）到环境温度。

低温保存在细胞和基因疗法（尤其是免疫疗法）中是特别有用的。包括与低温保存的生物样品的生产、分发和存储相关的一系列阶段的冷链（例如温度受控的供应链）可以在这些疗法的有效临床递送中使用。

在这样的冷链期间，例如（比如）在体积上200毫升（ml）至600ml的初始生物样品（例如包含生物细胞）可以被冷冻以允许运送（shipment）到所谓的制造中心。对于临床递送，可以低温保存最终细胞疗法产品，例如具有10ml至500ml的范围内的体积，以允许进行对细胞疗法产品的质量控制，以使得能够实现患者排程（scheduling），并促进将生物量（biomass）输送到床边。

相对大体积的低温保存也可能与其他生物样品相关，所述其他生物样品诸如血浆、细胞悬液、骨髓（成体干细胞）和类器官系统。这样的相对大体积的细胞悬液通常被低温保存在低温保存袋或“冷冻袋”（例如5ml至1000ml的填充容量）中。为了保护冷冻袋以防在长期存储期间受到机械损坏，可以将它们密封在另一个袋子（“外包装（overwrap）”）中和/或放入到金属盒中。

其他专业低温容器可以被用于保持样品以进行低温保存，低温容器诸如：吸管，其是薄壁管，并且在直径上通常为2mm至4mm，具有高达140mm的长度，以及0.2ml至0.5ml的容量；冷冻小瓶（cryovials），其通常具有较宽的直径（例如12.5mm）并且是比典型的吸管更短的管，其中容量为0.5ml至5.0ml；以及机器人学、高通量筛选等中采用的多孔板（multi-wellplates）、基质管（matrixtube）和其他sbs（生物分子科学学会）形式（format）。

为了减少冷冻和解冻（thaw）期间的细胞损坏，可以向样品添加保护性化合物（所谓的“低温保护添加剂”）。常用的添加剂是二甲基亚砜（dmso），其通常以5%w/v至15%w/v的浓度来使用，其中%w/v表示质量浓度。许多其他低温保护添加剂是已知的，诸如二醇（glycols），包括乙二醇、丙二醇和甘油。

附图说明

图1示意性示出了示例冷却系统；

图2是与方法的示例相关的流程图；

图3示出了电功率值和对应的温度值的示例数据系列的表示；

图4示出了用于执行所描述的方法示例的示例硬件架构的示意图；以及

图5示出了示例系统的示意性系统图，该示例系统包括用于实现所描述的方法示例的硬件。

具体实施方式

本文中提出的方法和装置基于指示在冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的数据来实现对样品执行的冷却操作的监视。在示例中，可以被认为是在实时（live）冷却操作的监视期间测量的“实时”数据的这样的数据可以与参考数据进行比较，以便确定冷却操作的冷却条件是否与参考数据的冷却条件基本上相同或与其不同。冷却条件可以包括参数的数据，所述参数诸如样品体积；样品成分；样品的数量；样品容器大小；样品容器类型；冷却装置类型；冷却速率；冷却曲线（profile）；和/或样品或冷却装置的散热器的初始温度。以这种方式，用于实时冷却操作的冷却条件（在本文中其他地方称为给定冷却条件）或其参数可以针对参考冷却条件（或其参数）来验证，例如以通知用户例如适当的样品体积、样品成分、样品的数量关于参考冷却条件如预期的那样。在示例中，如果确定实时冷却操作的（一个或多个）冷却条件值和与参考数据相关联的冷却条件的那些冷却条件值基本上不相似，则由于确定在实时冷却操作中被冷却的样品相对于参考冷却条件不是如预期的那样，因此可以生成并传输（和/或作为生成的报告或日志记录的数据的部分来存储）警报和/或可以停止冷却操作。

因此，这样的方法和装置可以在针对参考样品的相同参数（可能已经针对假设的参考样品测量或输入所述参数）来验证生物样品、冷却装置和/或冷却操作的参数（其可以作为给定冷却条件的部分而被包括）时使用。这对于高货币价值的生物样品而言可能是特别有用的，所述生物样品例如包含用于患者的治疗并且需要确保对其进行精细处置的患者特异性细胞。

根据方法和装置的某些示例，将在以下描述中描述具体细节，以解释和阐述（expandon）其具体特征。

存在用于冷却或冷冻样品的一系列装备。样品可以包括要被冷却或冷冻的流体或液体，例如水溶液。包含生物材料（或“生物物质”、“生物介质”）的样品可以被认为是生物样品。样品可以被包含在容器（例如低温容器）中，如下面更详细描述的那样。在示例中，容器可以是导管（vessel）、试管、小瓶、吸管、多孔板、孔或袋。

这样的冷却装备包括采用液氮作为冷冻剂的设备，以及通过机械制冷进行冷却的设备。无源冷却设备也存在。冷冻后，样品可以在低温（例如低于-50℃或低于-180℃的低温温度，例如在液氮的沸点（-196℃）的范围内）下保持冷冻（或“低温保存”）。在-196℃附近，如果细胞在冷却阶段存活，则生物样品的细胞活力可以被认为与样品的存储的时段无关。当需要使用细胞时，可以解冻生物样品，例如在维持在37℃下的水浴中解冻生物样品。解冻可能比冷却阶段更快。在使用低温保存的细胞例如用于疗法之前，可以将低温保护剂从样品中移除。

例如包括细胞的生物样品在冷却期间有被损坏或“伤害”的风险。例如，当在冷却期间冰核发生并且形成冰晶时，生物材料可能遭受来自冰晶的直接损坏，以及还有随着逐渐形成更多的冰而由样品中溶质的浓度中的增加造成的损坏。

以受控的方式冷却生物样品可以减少由这样的效应造成的对生物材料的损坏，并且可以由此帮助在解冻样品以供使用之后保持细胞活力和功能。例如，在冷却操作期间，根据冷却方案（protocol），生物样品可以以受控的速率被冷却，该速率可以是恒定的或者可以随时间变化。

冷却方案可以由冷却装置来实现，该冷却装置例如包括作为冷却系统（诸如由asymptote有限公司制造的viafreeze^tm装备）的部分。一些冷却系统将冷气吹到样品上，这可能导致跨样品或在样品之间的不均匀的冷却速率或冷却曲线（例如，表示冷却速率随时间或温度中的变化），其中多个样品要被冷却系统冷却。viafreeze^tm冷却系统通过样品的下侧上的传导来冷却样品，并且因此每个样品可能经历相同的冷却曲线。

viafreeze^tm冷却系统内可编程的示例冷却（或“冷冻”）方案可以包括低于样品的理论冰点几度的保持时段，以吸收从熔化（fusion）的潜热（latentheat）释放的能量。例如，如果理论冰点是-3℃，则在冷却方案中可以包括在-10℃下持续8分钟的保持时段。

超过冷冻转变的冷却速率可以取决于被冷冻样品的性质。例如，对于特定种类的细胞，这可以是0.3℃/分钟（摄氏度每分钟），并且对于另一种类的细胞，这可以是2℃/分钟。如果冷冻后的冷却速率过快或过慢，则解冻时的样品质量（例如细胞活力或功能）可能严重降低。一旦冷冻至例如-80℃或-100℃，就可以将样品从viafreeze^tm系统移除并放置在长期冷冻存储设备中。

在已知的系统中，可以通过测量样品内或冷却装置和/或冷却系统内的温度来监视对样品的受控速率冷却操作。可以使用一个或多个热电偶和/或一个或多个电阻温度计（例如包括铂）来执行这样的温度测量。

图1示出了示例冷却系统100，其包括用于冷却样品105的冷却装置110。冷却系统100可以包括致冷器或冷冻器设备，例如受控速率的冷冻器。在某些示例中，冷却装置110包括可用于将样品105（例如，生物样品）冷却至低温温度的低温冷却器。低温温度可被认为是低于-50℃或低于-180℃的温度，如上面所描述的那样，例如，在液氮的沸点（-196℃）附近。样品105被包含在容器（在该示例中为冷冻袋）中，其被布置成与图1中所示的示例冷却系统100中的冷却装置110的导热板120接触。导热板120由冷却装置110的“冷指（coldfinger）”115冷却，该“冷指”115是在冷却装置110的操作期间要被冷却的冷却装置110的局部部分。以这种方式，在冷却装置110的操作期间，可以通过从样品105到板120以及从板120到冷指115的导热传递来冷却样品105。在这样的示例中，冷指115和/或导板120可以被认为是冷却装置110的“散热器”，换言之，是冷却装置110的区域或部分，在对样品105的冷却操作期间，该区域或部分将例如从样品105吸收或提取（withdraw）热能。

在其他示例中，包含样品105的容器可以位于冷却装置110的冷却室（例如封闭体积）内，低温流体被引入到该封闭体积中以通过对流冷却来包围和冷却样品105。低温流体的示例包括氦、氢、氖、氮、空气、氟、氩、氧和甲烷。在这样的示例中，冷却室可以被认为是冷却装置110的散热器。

可以被用作冷却装置110的低温冷却器的示例包括stirling低温冷却器、“声学stirling”低温冷却器、kleemenco循环低温冷却器、脉冲管低温冷却器和joule-thompson低温冷却器。

冷却装置110可以对生物样品105执行冷却操作，并且冷却操作可以与冷却曲线相关联。冷却曲线可以是包括冷却过程的时间间隔处的目标或标的温度的数据集。例如，冷却曲线可以描述温度（例如样品105的温度）在冷却操作期间应该如何随时间变化。可以在冷却曲线的不同阶段处设置目标冷却速率，例如温度随时间的变化。在一些示例中，可以在冷却曲线中设置恒定的目标冷却速率。

冷却曲线或“温度曲线”可以被预编程到冷却系统100的控制模块140中。控制模块140可以包括控制电路（例如包括一个或多个处理器和计算机可读存储设备），并且被配置成控制冷却装置110的操作。例如，控制模块140可以被链接到冷却装置110的电源130，如图1中所示，并且因此可能能够调节在给定时间处供应给冷却装置110的电功率的量。

冷却装置110的电源130可以转换来自电源（例如，经由电插座来自电力网，或者来自诸如电池、燃料电池、发电机或交流发电机的一个或多个能量存储设备）的电流，以向冷却装置110供应具有适当特性（例如，电流、电压和/或频率）的电力，以便为冷却装置110供电。在一些示例中，电源130可以是与冷却系统100分离的独立设备，而在其他示例中，电源130可以是冷却系统100的一部分，例如内置于冷却系统100中，如图1中所示。

控制模块140可以基于特定的冷却曲线来调节从电源130供应给冷却装置110的电功率的量，该冷却曲线可以被编程到控制模块140中或者由控制模块140获得。例如，在一些示例中，控制模块140可以在冷却操作期间给定时间处从一个或多个温度传感器或“探针”接收表示样品105和/或冷却室的测量温度的温度数据。控制模块140可以将接收到的温度数据与在对应时间处根据特定冷却曲线的目标温度值进行比较，并且可以基于比较的结果来调节供应给冷却装置110的功率。例如，如果在给定时间处的测量温度高于根据温度曲线在对应时间处的标的温度，则控制模块140可以增加供应给冷却装置110的功率的量，以降低被测量实体的温度，所述实体诸如在所描述的示例中的样品和/或室。这样的比较和可能的得到的调节可以在冷却操作期间预定时间处发生，和/或可以以规则的时间间隔发生。以这种方式，控制模块140可以在冷却操作期间跟踪冷却曲线，调节供应给冷却装置110的电功率的量以遵循设置的冷却曲线。

然而，在样品105内进行的温度测量可能不提供与冷冻的样品105的体积相关的任何信息。对于要在临床上使用的样品（例如可以被解冻并直接注射到患者中的样品）的质量控制，验证冷冻体积可能是有用的。

类似地，在样品容器的表面上或在样品容器内进行的温度测量可能也不提供关于样品105的成分的准确信息。接近于过冷（undercooled）样品内冰核位置布置的热电偶可能能够以类似于冰点渗透压计的方式提供样品成分信息。然而，在离冰核位置较大距离处，温度测量可能不提供准确的样品成分信息。对于低温保存的样品的质量控制来说，在冷冻前验证低温保护剂的适当浓度已经被添加到样品105，这可能是有用的。如果已经添加了不适当的量的低温保护剂，例如，使得其在样品105中的浓度过高或过低，则细胞活力和关于解冻的功能可能受到损害（compromise）。因此，临床治疗的功效也可能受到损害。

此外，对于后续要在临床上使用的样品，例如，由于所导致的污染和/或所涉及的探针和样品105的物理尺寸，将温度测量探针放置到样品105中也许是不可能的。

如上面所描述的那样，本文中提出的方法和装置允许针对参考样品的相同参数（例如，可能已经针对假设的参考样品进行了测量或输入所述参数）来验证生物样品、冷却装置和/或冷却操作的某些参数（其可以作为给定冷却条件的部分而被包括）。

该方法和装置基于指示冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的数据来实现对样品执行的冷却操作的监视。例如，数据可以包括一个或多个电功率值或一个或多个参数的值，电功率值可以从所述参数的值中导出，所述参数的值例如电压和/或电流值。可以在冷却操作期间被测量的这样的数据可以与参考数据进行比较，以便确定冷却操作的冷却条件是与参考冷却条件基本上相同还是与其不同，所述参考冷却条件与参考数据相关联。用于冷却操作的冷却条件或其参数可以针对参考冷却条件（或其参数）来验证，例如以通知用户样品体积、样品成分、样品的数量等关于参考冷却条件如预期的那样。在示例中，如果确定冷却操作的（一个或多个）冷却条件值和与参考数据相关联的冷却条件的那些冷却条件值基本上不相似，则由于确定在冷却操作中被冷却的样品相对于参考冷却条件不是如预期的那样，因此可以生成（例如，作为生成的报告或日志记录的数据的部分被传输和/或存储）警报和/或可以停止冷却操作。

参考数据可以包括与参考冷却条件相关联的所谓“特征功率曲线（signaturepowercurve）”或“指纹功率曲线”，其中在冷却操作期间记录关于“参考样品”的电功率值。冷却操作可能已经被执行，其中在冷却操作期间测量电功率值和任何相关联的参数值。替代地，可以模拟冷却操作，和/或可以在尚未执行冷却操作的情况下输入参考数据。例如，冷却操作以及实际上参考样品可能是假设的。当对生物样品执行冷却操作时，例如根据本文中所描述的本方法中的任何方法，获得指示在冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的数据，并且可以将其与参考数据（例如，与一个或多个参考冷却条件相关联的特征功率曲线）进行比较。因此，作为该方法的部分，可以基于指示供应给冷却装置的电功率的数据和参考冷却条件的特征功率曲线，确定（对生物样品进行的冷却操作的）给定冷却条件是否与特定参考冷却条件具有预定关系。具有或不具有预定关系的给定冷却条件和特定参考冷却条件可以被解释为具有或不具有预定关系的分别与参考冷却条件相关联的生物样品和参考样品。例如，如果实体‘a’和‘b’之间的预定关系是a和b基本上相同，则给定冷却条件和特定参考冷却条件基本上相同的确定可以被解释为生物样品和参考样品基本上相同。在本文中描述的示例中，实体a和b（例如，给定冷却条件和参考冷却条件）是否被确定为具有预定关系（例如，被确定为基本上相同），可以取决于预定阈值，该阈值可以被手动设置。例如，可以将基于a和b确定的度量（诸如其差）与预定阈值进行比较。度量：小于；小于或等于；等于；大于；或大于或等于预定阈值的确定可以指示a和b具有预定关系，例如基本上相同。例如度量分别是：大于或等于；大于；不等于；小于或等于；或小于的补充确定可以指示a和b不具有预定关系，例如基本上不相同。在一些示例中，补充确定可以分别指示两种不同的预定关系。例如，补充确定可以指示a和b基本上相同或者基本上不同。

现在将详细描述方法及其特征的示例，其中参考图2-4描述一些特定示例。

图2示出了说明方法200的流程图，该方法涉及在框210处获得指示在对生物样品的冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的第一数据，该冷却操作具有给定冷却条件。如上面描述的那样，指示电功率的第一数据可以包括一个或多个电功率值，或者可以例如包括可以从其导出电功率的电参数的一个或多个值，所述电参数例如电压和/或电流。第一数据可以包括其他参数值以及指示电功率的那些参数值，如以下示例中所解释的那样。

给定冷却条件可以包括一个或多个参数的值，所述参数诸如样品体积；样品成分；样品的数量；样品容器大小；样品容器类型；冷却装置类型；冷却速率；冷却曲线；和/或样品或冷却装置的散热器的初始温度。在某些示例中，散热器可以是冷却装置的冷指。对于给定冷却条件，这样的数据的至少部分在冷却操作时可能是未知的或未验证的。例如，样品体积和/或样品成分可以被假设或估计，但是未验证。

方法200涉及在框220处获得与参考冷却条件相关联的第二数据。第二数据可以是预存储数据，例如存储在计算机可读存储设备中的电子数据。参考冷却条件可以包括一个或多个参数的值，所述参数诸如样品体积；样品成分；样品的数量；样品容器大小；样品容器类型；冷却装置类型；冷却速率；冷却曲线；和/或样品或冷却装置的散热器的初始温度。给定冷却条件和参考冷却条件可以包括一个或多个公共参数的值。

方法200还涉及在框230处，基于第一数据和第二数据，确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系。例如，给定冷却条件和参考冷却条件之间的预定关系可以是，它们基本上相同（例如，在第一容限内），或者基本上不同（例如，在第二容限外）。在示例中，可以存在限定多个预定关系的多个容限。

作为示例，给定冷却条件可以包括第一冷却条件参数（诸如样品体积）的未知值。参考冷却条件可以包括第一冷却条件参数的已知值，例如5ml。基于：与具有给定冷却条件的冷却操作相关联（例如，在该冷却操作期间测量）的第一数据；和与参考冷却条件相关联的第二数据；框230可以涉及确定未知样品体积值是否与已知值（在这种情况下为5ml）基本上相同，例如在设置容限内。

在框240处，方法200涉及响应于确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系而输出控制信号。因此，响应于通过确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系的确定，可以生成并输出控制信号。例如，在上述预定关系包括给定冷却条件和参考冷却条件基本上相同的情况下，如果确定未知样品体积值与已知样品体积值基本上相同，例如在设置容限内，则框240将涉及输出控制信号。如果基于第一和第二数据确定给定冷却条件和参考冷却条件不是基本上相同的，则在框240处可以不输出控制信号。

在其他示例中，预定关系可以包括给定冷却条件和参考冷却条件基本上不同。在这种情况下，如果在框230处确定给定冷却条件和参考冷却条件基本上不同，则在框240处将输出控制信号。否则，可能不输出控制信号。

在示例中，在框240处输出的控制信号将导致冷却操作的中断。例如，控制信号可以被发送到冷却装置的控制模块或者作为整体的冷却系统的控制模块，以停止冷却操作。这可以允许在继续冷却操作时不使用进一步的电功率，例如，如果在框230处确定给定冷却条件和参考冷却条件被确定为基本上不同，例如，给定冷却条件的样品体积和/或成分参数被确定为基本上不同于参考冷却条件的样品体积和/或成分参数。

在其他示例中，在框240处输出的控制信号将导致经由用户界面的指示给定冷却条件和参考冷却条件之间的预定关系的输出。例如，如果预定关系包括给定冷却条件和参考冷却条件基本上相同，并且在框230处确定为是这种情况，则可以通过用户界面输出指示给定冷却条件和参考冷却条件基本上相同的输出。用户界面可以是显示设备，例如发光二极管（led）或者电子视觉显示器。指示预定关系的输出可以包括在电子视觉显示器上显示的词或者特定颜色，例如绿色或红色光。在这些示例中，如果框230处涉及的预定关系是给定冷却条件和参考冷却条件基本上不同，则通过用户界面的指示预定关系的输出可以警告用户手动中断冷却操作。

在一些情况下，在框240处输出的控制信号可以导致表示在框230处确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系的数据的存储。例如，可以生成表示冷却操作期间的参数值的报告或数据日志。在示例中，表示确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系的数据可以被存储为报告或数据日志的部分。

在示例中，在框210处获得的第一数据包括第一电功率值，例如p1，并且在框220处获得的第二数据包括第二电功率值，例如p2。在框230处，确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系可以包括确定第一和第二电功率值之间的差，例如（p1-p2）或|p2-p1|。第一电功率值可以对应于冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的峰值。例如，这可以在冷却装置不需要在冷却操作期间达到最大功率使用的情况下实现，例如，其中供应给冷却装置的电功率不需要达到最大功率供应的百分之100（％），以便遵循用于冷却操作的冷却曲线。在这样的情况下，第一和第二数据可以包括在相应的冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的相应峰值。因此，可以比较这些峰值，以确定例如给定冷却条件和参考冷却条件是基本上相同还是基本上不同。

在示例中，在框210处获得的第一数据包括第一电功率值，例如p1，以及相关联的参数的第一值，例如x1。例如，第一数据可以包括第一电功率和相关联的参数值的元组（p1，x1）。

相关联的参数可以对应于时间或冷却装置的散热器的温度。因此，第一数据可以包括第一电功率值p1，与在冷却操作期间的对应的时间值或散热器温度值x1。散热器温度值可以由位于散热器上的一个或多个温度传感器测量。在多于一个温度传感器位于散热器上以测量其温度的情况下，并且可以从多个温度测量中计算平均（例如均值）温度。

在框220处获得的第二数据可以包括第二电功率值，例如p2，以及相关联的参数的第二值，例如x2。第二数据可以包括第二电功率和相关联的参数值的元组（p2，x2）。

在示例中，方法200涉及确定相关联的参数的第一值x1和相关联的参数的第二值x2之间的差，例如（x2-x1），其中第一电功率值p1和第二电功率值p2彼此对应。例如，第一电功率值p1和第二电功率值p2可以基本上相同。

例如，该方法可以包括获得：在冷却操作期间记录的电功率值和对应的相关联的参数值（诸如时间或温度值）的第一数据集；和电功率值和对应的相关联的参数值的第二数据集。获得包括第一电功率值p1和对应的相关联的参数值x1的第一数据因此可以包括基于第一电功率值p1从第一数据集中选择第一数据，例如，选择第一数据集中具有特定电功率值（诸如0.8pmax）的数据点，其中pmax是在冷却操作期间供应给冷却装置的最大电功率的量。类似地，获得包括第二电功率值p2和对应的相关联的参数值x2的第二数据因此可以包括基于对应于第一电功率值p1的第二电功率值p2从第二数据集中选择第二数据，例如，选择第二数据集中具有对应的特定电功率值（诸如0.8pmax）的数据点，其中pmax是第二数据集中的最大电功率值。作为说明性的示例，对于包括具有低温板作为散热器的低温冷却器的冷却装置，第一数据集可以包括第一数据，该第一数据包括在0.8pmax下-58℃的第一温度值t1，其中第一温度是例如由低温板上的热电偶测量的低温板的绝对测量温度。第一数据集可以与未知的给定（第一）冷却条件相关联。在一些情况下，温度数据可以包括例如表示测量的低温板温度和环境温度之间的差的相对测量温度。在该示例中，第二数据集可以包括第二数据，该第二数据包括在0.8pmax下-68.45±3.66℃的第二温度值t2，第二数据集与参考（第二）冷却条件相关联，该参考（第二）冷却条件包括参数：100ml样品体积、10%w/vdmso、0.9%w/vnacl（氯化钠）。因此，基于第一和第二数据，可以确定差|t1–t2|=10.45℃。在该示例中，预定阈值可以是基于测量不确定度的，例如3.66℃。在该示例中，大于预定阈值3.66℃的差|t1–t2|=10.45℃因此可以指示第一和第二冷却条件基本上不相同。

在该说明性示例中，第三数据集可以包括第三数据，该第三数据包括在0.8pmax下-59.1±1.45℃的第三温度值t3，该第三数据集与第三冷却条件相关联，该第三冷却条件包括参数：150ml样品体积、10%w/vdmso、0.9%w/vnacl。因此，基于第一和第二数据，可以确定差|t1–t2|=10.45℃。在这种情况下，基于测量不确定度的预定阈值可以是1.45℃。在该示例中，小于预定阈值1.45℃的差|t1–t3|=1.1℃因此可以指示第一和第三冷却条件基本上相同。因此，与对生物样品的冷却操作相关联的给定冷却条件可以解释为具有与第三冷却条件基本上相同的参数值，第三冷却条件例如150ml样品体积、10%w/vdmso、0.9%w/vnacl。

在其他示例中，第一和第二电功率值可以基本上相同，使得计算相关联的参数值x1和x2之间差（x2–x1），其对应于相应的第一和第二数据集中的相同电功率值（p1=p2）。

在其他示例中，方法200涉及确定第一电功率值p1和第二电功率值p2之间的差，其中相关联的参数的第一值x1和相关联的参数的第二值x2基本上相同。例如，方法200可以涉及获得上面描述的第一和第二数据集，并基于相关联的参数的第一值x1从第一数据集中选择第一数据，例如，在冷却操作期间，在第一数据集中选择具有特定散热器温度值（诸如173开尔文（k））的数据点。获得第二数据可以类似地涉及基于相关联的参数的第二值x2从第二数据集中选择第二数据，该相关联的参数的第二值x2对应于第一相关联的值x1（在该示例中，诸如173k），例如与第一相关联的值x1基本上相同。

在一些示例中，第一数据包括电功率值和相关联的参数的对应值的第一数据系列，例如如以上参考第一数据集描述的那样。

第二数据可以类似地包括电功率值和相关联的参数的对应值的第二数据系列，例如如以上参考第二数据集描述的那样。

图3示出了包括电功率值和对应的温度值的示例数据系列300的表示。如先前描述的那样，在示例数据系列300对应于第一数据系列的情况下，例如，温度值可以是在冷却操作期间的散热器的温度值。数据系列300的这样的表示可以被称为“功率曲线”。图3中所示的功率曲线是相对于温度的，但是其他功率曲线示例可以是相对于时间作为相关联的参数的，如先前描述的那样。示例数据系列300可以被存储在数据结构中，所述数据结构例如将数据系列300中的每个电功率值与对应的温度值相关联的阵列或表。在由图3的功率曲线表示的示例数据系列中，电功率值被规格化为最大功率值pmax的百分比，该最大功率值pmax可以是数据系列300中的最大电功率值。第一和/或第二数据系列中的电功率值可以类似地相对于特定功率值（例如相应的数据系列的最大功率值）来归格化。

在方法200的框230处，可以基于第一数据系列与第二数据系列之间的统计比较来确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系。

例如，可以基于第一数据系列来确定统计度量（诸如功率曲线的积分）的第一值，并且可以基于第二数据系列来确定统计度量（诸如功率曲线积分）的第二值。可以比较统计度量的第一和第二值，其中给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系的确定是基于所述比较的。例如，在确定统计度量的第一和第二值在预定容限内基本上相同的情况下，可以确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系。

在一些示例中，可以分析由相应的功率曲线表示的第一数据系列和第二数据系列以确定在第一数据系列和第二数据系列的每个中的尖峰处的相应的相关联的参数值。例如，在样品的冷却期间，在其中冰核开始发生并且冰晶开始在样品中形成的点处（在温度或时间上），样品温度可能急剧上升（例如，具有温度变化率中的大于50％的变化）或“尖峰”：其中冰核是放热反应（exothermicreaction），当它发生时释放热能，导致样品温度升高。急剧升高的样品温度可能导致散热器温度（例如冷却装置中的导电板或冷室）也急剧升高。在冷却系统经由冷却系统控制模块在温度传感器和电源之间实现温度反馈系统的情况下，如上面参考图1所描述的那样，当冷却装置试图降低温度并匹配冷却曲线时，测量的温度中的升高可能导致供应给冷却装置的电功率的量中的增加。冷却曲线可以包括例如以基本上恒定的速率冷却样品。因此，冷却系统控制模块可以通过增加供应给冷却装置的电功率的量来在样品中冰核期间在温度测量值达到尖峰时做出反应，以便基本上维持由冷却曲线限定的恒定冷却速率。供应给冷却装置的电功率的量中的这样的突然增加可能导致表示数据系列300的功率曲线中的尖峰305，如图3中所示。

因此，在一些情况下，方法200可以涉及确定这样的尖峰在功率曲线中何处出现，例如在什么相关联的参数（温度、时间）值处电功率中的尖峰出现。这可以通过确定电功率相对于相关联的参数的变化率（例如计算电功率相对于相应数据系列中相关联的参数的导数）来完成。可以设置针对电功率导数的预定阈值，使得高于预定阈值的确定的电功率导数值指示功率曲线中尖峰的存在。在这样的情况下，在框230处，基于第一数据和第二数据确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系可以涉及比较电功率中的尖峰在其处出现的第一数据系列和第二数据系列中的确定的相关联的参数值。

在某些示例中，可以在给定数据系列中确定电功率曲线中的多个尖峰。在这样的示例中，在框230处基于第一数据和第二数据确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系可以涉及确定一个或多个“异常”尖峰。例如，在第一和第二数据系列中，电功率尖峰的簇可以彼此对应，但是第一数据系列可以包括电功率尖峰，该电功率尖峰被确定为在给定的相关联的参数值处，该给定的相关联的参数值远离第二数据系列中最接近的功率尖峰的相关联的参数值大于预定阈值。在这种情况下，可以确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系，例如基本上不同于参考冷却条件。

在示例中，方法200涉及基于第一数据和第二数据确定相似性度量。例如，在第一和第二数据是一维（1d）的情况下，例如，包括单个参数的一个或多个值，诸如如前面描述的电功率，相似性度量可以是第一数据的第一电功率值p1和第二数据的第二电功率值p2之间的差，例如（p1-p2）或|p2-p1|。

在其他示例中，如所描述的那样，第一和第二数据是二维（2d）的，并且包括两个参数的一个或多个相应值，所述参数诸如电功率和相关联的参数，例如时间或温度。在这样的示例中，相似性度量可以对应于相关联参数的第一值x1和相关联参数的第二值x2之间的差，例如（x2–x1），其中第一电功率值p1和第二电功率值p2彼此对应，如以上示例中所描述的那样。替代地，相似性度量可以对应于第一电功率值p1和第二电功率值p2之间的差，例如（p2–p1），其中相关联参数的第一值x1和相关联参数的第二值x2基本上相同，也如以上示例中所描述的那样。

在进一步的示例中，第一和第二数据可以是2d的，并且分别包括：电功率值和相关联的参数的对应值的第一数据系列；以及电功率值和相关联的参数的对应值的第二数据系列，并且如先前描述的那样。在这些示例中，相似性度量可以基于第一数据系列和第二数据系列之间的统计比较来确定。例如，如上面所描述的那样，可以基于第一数据系列来确定统计度量的第一值，并且可以基于第二数据系列来确定统计度量的第二值。在该示例中，相似性度量可以对应于统计度量的第一和第二值之间的差。

在方法200的框230处，确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系可以是基于相似性度量与预定阈值的比较的。例如，如果相似性度量：小于；小于或等于；等于；大于；或大于或等于预定阈值，则可以确定给定冷却条件与参考冷却条件具有预定关系。给定冷却条件和参考冷却条件之间的预定关系可以是它们：基本相同，例如相似；或者基本上不同，例如不相似。

在方法200的一些示例中，控制信号是第一控制信号，并且预定关系是第一预定关系。在这样的示例中，方法200可以进一步涉及基于第一数据和第二数据来确定给定冷却条件是否与参考冷却条件具有第二预定关系。

给定冷却条件是否与参考冷却条件具有第二预定关系的这样的“第二确定”可以根据给定冷却条件是否与参考冷却条件具有预定关系的“第一确定”的先前描述的示例中的任何示例。在示例中，第一和第二确定可以由单个确定产生：例如，其中基于第一和第二数据确定差或相似性度量，并且将差或相似性度量与预定阈值进行比较；比较的第一结果（例如，差或相似性度量大于预定阈值）可以指示给定冷却条件与参考冷却条件具有第一预定关系，而第二结果（例如，差或相似性度量小于或等于预定阈值）可以指示给定冷却条件与参考冷却条件具有第二预定关系。这样的比较的第一和第二结果可以是补充的，如在所描述的示例中那样。

在其他示例中，第一确定和第二确定可以是作为方法200的部分执行的分离的确定。例如，在所描述的示例中，第一确定可以涉及第一预定阈值作为预定阈值，而在示例中，第二确定可以涉及第二预定阈值作为预定阈值。

响应于确定给定冷却条件与参考冷却条件具有第二预定关系，方法200可以包括输出第二控制信号。因此，响应于通过确定给定冷却条件与参考冷却条件具有第二预定关系的确定，可以生成并输出第二控制信号。类似于上面描述的第一控制信号示例，在某些情况下，第二控制信号可能导致冷却操作的中断，并且，附加地或替代地，可以导致经由用户界面的指示给定冷却条件和参考冷却条件之间的预定第二关系的输出。在某些示例中，用户界面可以是第一控制信号经由其导致输出的相同用户界面。例如，响应于确定给定冷却条件与参考冷却条件具有第一预定关系而输出的第一控制信号可以导致经由第一用户界面的指示第一预定关系的第一输出。响应于确定给定冷却条件与参考冷却条件具有第二预定关系而输出的第二控制信号可以导致经由第二用户界面的指示第二预定关系的第二输出。

例如，给定冷却条件和参考冷却条件之间的第一预定关系可以是它们基本相同，例如相似，而第二预定关系可以是它们基本不同，例如不相似。因此，第一控制信号可以经由第一用户界面指示冷却条件基本上相同，例如导致绿色led的输出、第一图像在显示屏上的显示、或报告或数据日志中文本数据的存储和/或传输，指示冷却条件或其参数（例如生物样品体积和参考样品体积）基本上相同。另一方面，第二控制信号可以经由第二用户界面指示冷却条件基本上不同，例如导致红色led的输出、第二图像在显示屏上的显示、或报告或数据日志中文本数据的存储和/或传输，指示冷却条件或其参数（例如生物样品体积和参考样品体积）基本上不同。

在一些示例中，第一和第二用户界面是相同的界面，或者换句话说，第一和第二控制信号将导致经由相同的用户界面（例如第一用户界面）的相应的输出。例如，用户界面可能能够显示一系列信息，并且第一和第二控制信号可以确定由用户界面显示了什么特定信息，例如，led的颜色、显示的文本或图像等。

在上面描述的方法200示例中的任何示例中，冷却操作，例如如由作为冷却系统的部分的冷却装置实现的冷却操作，可以以基本上恒定的速率冷却生物样品。例如，冷却装置可以根据冷却曲线（例如，在冷却操作期间，表示冷却速率随时间或温度中的变化，和/或温度随时间中的变化）来冷却生物样品。对于冷却曲线的至少一部分，可以实现基本上（例如在接受的测量容限内）恒定的冷却速率。例如，在示例中，对于冷却曲线的对应的至少部分，基本上恒定的冷却速率可以是基本上（例如在接受的测量容限内）1摄氏度每分钟，使得冷却装置将以1摄氏度每分钟的冷却操作来客观地冷却生物样品。

如上面描述的那样，可以在冷却曲线的不同阶段处设置不同的目标冷却速率，例如相对于时间的温度变化的速率。在一些示例中，可以在冷却曲线中设置恒定的目标冷却速率。

图4示出了包括存储在其上的计算机可读指令425的集合的非暂时性计算机可读存储介质420。如所示，计算机可读存储介质420可以被通信地耦合到至少一个处理器450。计算机可读指令425的集合可以由至少一个处理器450执行，以使至少一个处理器450执行根据本文中描述的示例中的任何示例的方法。

至少一个处理器450可以包括微处理器、微控制器、处理器模块或子系统、可编程集成电路、可编程门阵列或另一控制或计算设备。计算机可读存储介质420可以被实现为一个或多个计算机可读存储介质。计算机可读存储介质420可以包括不同形式的存储器，包括半导体存储器设备，诸如动态或静态随机存取存储器模块（dram或sram）、可擦除和可编程只读存储器模块（eprom）、电可擦除和可编程只读存储器模块（eeprom）和闪存；磁盘，诸如固定磁盘、软盘和可移动磁盘；其他磁性介质，包括磁带；光学介质，诸如压缩盘（cd）或数字视频盘（dvd）；或其他类型的存储设备。计算机可读指令425可以被存储在一个计算机可读存储介质上，或者替代地，可以被存储在多个计算机可读存储介质上。一个或多个计算机可读存储介质420可以位于冷却系统中或者位于远程位置处，计算机可读指令425可以通过数据网络从该远程位置下载，以由至少一个处理器450执行。

例如，至少一个处理器450和计算机可读存储介质420可以是冷却系统的组件。冷却系统可以包括类似于参考图1描述的冷却系统100的冷却系统。

图5示出了包括处理器550（其可以包括一个或多个处理器）和计算机可读存储设备540的系统500。处理器550可以被配置成执行本文中描述的方法示例中的任何方法示例（例如处理器可操作以执行本文中描述的方法示例中的任何方法示例）。

在示例中，处理器550与参考图4的示例中描述的至少一个处理器450对应。例如，处理器可以被通信地耦合到计算机存储介质，该计算机存储介质可以是分离的或者是计算机可读存储设备540的一部分，并且其可以存储计算机可读指令的集合，所述计算机可读指令的集合在由处理器550执行时使处理器550执行该方法。

处理器550被配置成从计算机可读存储设备540获得与参考冷却条件相关联的第二数据。例如，与特定参考冷却条件相关联的第二数据可以例如由用户选择，作为用于冷却操作的参考数据。例如，要由冷却装置冷却的生物样品可能被用户认为包括150ml的具有10%浓度的dmso和0.9%浓度的nacl的流体。因此，用户可以选择与参考冷却条件相关联的第二数据，该参考冷却条件具有对应的样品体积和样品成分参数值（在该示例情况中为150ml体积、10%dmso、0.9%nacl）。在其他示例中，与多个参考条件相关联的第二数据多个的集合可以被选择或预编程以由处理器550从计算机可读存储设备540获得。在这样的示例中，根据本文中描述的示例中的任何示例的方法可以用指示在冷却操作期间供应给冷却装置的电功率的第一数据来执行，并且用分别与不同的参考冷却条件相关联的多个第二数据中的每个来执行。以这种方式，由处理器550执行的方法可以确定给定冷却条件与不同的参考冷却条件中的一个或多个具有预定的关系。在一些情况下，例如，在预定关系包括给定冷却条件和参考冷却条件基本上相同的情况下，由处理器550执行的方法可以确定第二数据中包括的不同的参考冷却条件中的哪个参考冷却条件最类似于给定冷却条件。因此，由处理器550输出或经由处理器550输出的控制信号可以导致给定冷却条件最类似于其的参考冷却条件的指示。

在一些示例中，系统500包括可编程电源530。可编程电源530被配置成在冷却操作期间向冷却装置510供应电功率。电源530和冷却装置510可以分别对应于参考图1描述的电源130和冷却装置110。例如，电源530和冷却装置510可以是对应于图1的冷却系统100的冷却系统505的部分。可编程电源530可以例如通过与对应于参考图1描述的控制模块140的控制模块的交互来调节供应给冷却装置110的电功率。因此，电源可以被认为是可编程的，因为它可以在控制模块的控制下被编程，以在冷却操作期间给定时间处输出期望的电功率。

可编程电源530还可以传输指示供应给冷却装置110的电功率的第一数据。在示例中，可编程电源530可以将第一数据直接传输到处理器550，该处理器550接收并处理第一数据，作为实现的方法的部分。在一些情况下，电源530可以经由其他组件（例如冷却系统105的控制模块（如果存在的话））将第一数据传输到处理器550。用于传输的第一数据可以由可编程电源生成。例如，可编程电源可以确定当前被供应给冷却装置的电功率的值，在此基础上生成第一数据，使得第一数据指示在给定时间点处被供应给冷却装置的电功率的值，以便然后如上面描述的那样传输第一数据。

处理器550可以通过数据网络被直接或间接连接到电源550和计算机可读存储设备540。在这样的示例中，处理器550可以经由数据网络接收第一和第二数据。例如，第一和第二数据可以被传输到连接到数据网络的服务器，并且处理器可以在获得第一数据和第二数据时从服务器下载第一和第二数据，作为实现的方法的部分。

在某些示例中，系统500包括冷却装置510，该冷却装置510可以是例如低温冷却器，如先前描述的那样。冷却装置510和电源530可以是冷却系统505的部分，冷却系统505可以远离处理器550和/或存储器540。例如，冷却系统505可以位于第一位置处，并且例如经由数据网络通信地耦合到处理器550和/或存储器540，处理器550和/或存储器540可以分别位于第二和第三位置处。

在一些其他示例中，冷却系统505包括处理器550和/或存储设备540作为其组件。例如，被配置成执行根据本文中描述的示例中的任何示例的方法的处理器550可以是冷却系统505的内部组件。类似地，计算机可读存储设备540可以附加地或替代地是冷却系统505的内部组件。在某些示例中，冷却系统505的内部组件可以被物理地通信耦合，而冷却系统505的外部组件可以例如通过数据网络被无线地通信耦合。

在某些示例中，对生物样品的冷却操作可以通过多个冷却装置510来实现。例如，冷却系统505可以包括多个冷却装置510，例如多个低温冷却器。在这样的示例中，处理器550可以获得指示供应给冷却装置510中的每个的电功率和/或指示供应给冷却装置510中的所有冷却装置的电功率的第一数据。电源530可以被配置成在冷却操作期间单独地向冷却装置中的每个供应和调节电功率。例如，诸如热电偶的温度传感器可以位于每个冷却装置510的散热器上，并且供应给每个冷却装置510的电功率可以由电源530基于相应散热器的测量温度和实现的冷却曲线来调节。在某些情况下，散热器温度数据和电功率数据可以分别在冷却装置510的数量上被平均，例如计算均值。在其他情况下，散热器温度数据可以在冷却装置510的数量上被平均，但是电功率数据可以包括在每个给定数据点（例如，以时间或温度间隔）处供应给冷却装置510中的所有冷却装置的电功率的总量。

在一些情况下，多个冷却装置510可以共享公共散热器，例如导热板或冷冻室，以用于直接冷却样品。在这样的情况下，可以经由位于散热器上或散热器中的一个或多个温度传感器来获得散热器温度数据，并且在存在多个温度传感器的情况下，温度数据可以被平均。在一些示例中，多个冷却装置510中的每个可以具有不同的冷却容量。

以上示例要被理解为说明性示例。设想了进一步的示例，例如计算机程序产品，诸如计算机软件，其包括指令，当程序由计算机执行时，所述指令使计算机执行根据本文中描述的方法示例中的任何方法示例的方法。

还设想了进一步的示例，其中第一数据指示在对校准样品或无样品的冷却操作期间供应给冷却装置的电功率，并且参考冷却条件分别与由参考冷却装置执行的对校准样品或无样品的冷却操作（其可以是假设的，例如，第二数据可以是生成的或测量的数据）相关联，使得该方法可以被用于评估冷却装置相对于参考冷却装置的状况。因此，这样的方法可以被实现为冷却装置诊断方法。

在这样的示例中，诊断方法可以包括例如以与在某些描述的示例中确定相似性度量类似的方式基于第一数据和第二数据来确定诊断度量值。确定冷却装置相对于参考冷却装置是否处于预定状况（例如良好或不良状况）中可以是基于诊断度量值和预定阈值之间的比较的。

要理解，关于任何一个示例描述的任何特征可以被单独使用，或者与描述的其他特征结合使用，并且还可以与示例中的任何其他示例的一个或多个特征结合使用，或者与示例中的任何其他示例的任何组合结合使用。此外，在不脱离所附权利要求的范围的情况下，也可以采用上面未描述的等同物和修改。