治疗、诊断和/或监测氧相关疾病进展的方法
【专利说明】治疗、诊断和/或监测氧相关疾病进展的方法
[000。 相关申请
[0002] 本申请要求2012年7月3日提交的美国临时申请第61/667, 719号，2012年8月 21日提交的美国临时申请第61/691，787号，和2013年1月3日提交的美国临时申请第 61/748, 698号的优先权。所述申请的全文W引用的方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 氧相关疾病的特征是在患病个体的体内的活泼中间体，例如过氧化氨化2〇2)水平 增加，和/或谷脱甘肤水平降低。氧相关疾病可能包括高代谢相关疾病，或由免疫系统的过 度活化引起发生的状况，例如，在细菌或病毒感染之后。
[0004] 感染性休克是重症监护病房中最常见死亡原因的高代谢相关疾病的一个例子，其 中对于患有多器官功能衰竭的患者死亡率可W高达80%。总体而言，尽管接受了抗生素和 维持疗法，所有患感染性休克的患者中的=分之一死亡。即使在败血症相关状况下存活了 第一个月的患者，其第一年死亡率比相似年龄、性别和共同的发病率的人高2. 7倍，其随后 S年的死亡率高 2. 3 倍（Storgaard 等（2012)Scand. J. of Trauma, Resusc. and 血ergency Med. 20(Suppl 2):P28)〇
[0005] 氧化剂水平增加和/或谷脱甘肤水平降低被认为有助于氧相关疾病的发病。就 感染性休克来说，该被认为是由于超常的全身性高代谢反应的发展而引起的。多种旨在 治疗氧相关疾病，例如感染性休克的努力均没有成功（Goldengerg等（2011)Sci. Transl. Med.，3巧8) :88ps25)。因此，需要治疗氧相关疾病的新方法。
[OOOd 发巧概巧
[0007] 最近一个令人惊讶的发现是，某些病理状况与患病个体的体内氧化剂，例如过氧 化氨化2〇2)水平增加，和/或谷脱甘肤水平降低有关。其中某些病理状况包含W免疫系统 的过度活化为特征的高代谢相关疾病。
[000引因此，本发明提供诊断、治疗或监测受试者的氧相关疾病的临床进展的方法。在一 个实施方案中，治疗受试者的氧相关疾病的方法包含给药于所述受试者有效量的氧保护剂 W治疗所述受试者的所述氧相关疾病。在某些实施方案中，所述氧相关疾病也是高代谢相 关疾病。在某些实施方案中，所述氧保护剂是活泼中间体清除剂或谷脱甘肤水平恢复剂。
[0009] 在一些实施方案中，所述氧保护剂是活性硫化合物。在某些实施方案中，所述活性 硫化合物不是2-琉基己締横酸钢或2, 2'-二硫双己烧横酸钢。在一些实施方案中，所述活 性硫化合物选自硫化物化合物、亚硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、连亚硫酸盐化合物、 连硫酸盐化合物、有机硫化合物、或它们的前体、水合物和混合物。在一些实施方案中，所述 活性硫化合物是硫代硫酸盐化合物。在进一步的实施方案中，所述硫代硫酸盐化合物是硫 代硫酸钢、硫代硫酸锭、硫代硫酸巧、硫代硫酸钟、硫代硫酸银、硫代硫酸胆碱、硫代硫酸金 钢、六水合硫代硫酸儀、和硫代硫酸次硫酸盐。在一个具体的实施方案中，所述活性硫化合 物是硫代硫酸钢。在一些实施方案中，所述氧保护剂与a-硫辛酸联合给药。在一个具体 的实施方案中，所述a -硫辛酸是R-二氨硫辛酸。
[0010] 在一些实施方案中，所述氧保护剂通过肠胃外给药。在进一步的实施方案中，所述 氧保护剂，例如硫代硫酸钢，通过静脉注射给药。在一些实施方案中，R-二氨硫辛酸通过口 服给药。在另外的实施方案中，所述氧保护剂，例如硫代硫酸钢和R-二氨硫辛酸作为同一 个药物组合物的成分通过肠胃外（例如静脉注射）给药。
[0011] 在一些实施方案中，提供诊断、治疗和/或监测受试者的氧相关疾病的临床进展 的方法。在一些实施方案中，所述氧相关疾病是高代谢相关疾病，例如脈毒症相关疾病。在 一些实施方案中，治疗受试者的败血症相关疾病的方法包含将有效量的第一氧保护剂给药 于所述受试者W治疗所述脈毒症相关疾病。在一些实施方案中，所述第一氧保护剂也与第 二氧保护剂联合给药。在某些实施方案中，所述第一氧保护剂和/或所述第二氧保护剂 分别是活性硫化合物。在一些实施方案中，所述活性硫化合物不是2-琉基己締横酸钢或 2, 2' -二硫双己烧横酸钢。
[0012] 在一些实施方案中，所述第一氧保护剂和所述第二氧保护剂分别是独立选自硫化 物化合物、亚硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、连亚硫酸盐（thionite)化合物、连硫酸盐 (thionate)化合物、有机硫化合物、或它们的前体、水合物和混合物的活性硫化合物。在进 一步的实施方案中，所述第一氧保护剂是硫代硫酸盐化合物，且所述第二氧保护剂是有机 硫化合物。在一个特定的实施方案中，所述第一氧保护剂是硫代硫酸钢，且所述第二氧保护 剂是N-己酷半脱氨酸。
[0013] 在一些实施方案中，所述第一氧保护剂和所述第二氧保护剂均通过肠胃外给药。 在进一步的实施方案中，所述第一氧保护剂和所述第二氧保护剂均通过静脉注射给药。
[0014] 在一些实施方案中，所述第一氧保护剂和所述第二氧保护剂作为不同药物组合物 的组分给药。在另一个实施方案中，所述第一氧保护剂和所述第二氧保护剂作为同一药物 组合物的组分给药。在一些实施方案中，所述第一和所述第二氧保护剂与R-二氨硫辛酸联 合给药。在一个实施方案中，所述a-硫辛酸是R-二氨硫辛酸。在一个实施方案中，所述 a-硫辛酸通过口服给药。
[0015] 在一些实施方案中，所述氧相关疾病是高代谢相关疾病。在一个实施方案中，所述 高代谢相关疾病是败血症相关疾病。在进一步的实施方案中，所述败血症相关疾病是全身 炎性反应综合征（SIR巧、败血症、严重败血症和感染性休克。
[0016] 在一些实施方案中，所述高代谢相关疾病与病毒感染有关。在一个具体的实施方 案中，所述病毒感染是登革热、登革出血热或登革休克综合征。
[0017] 在一些实施方案中，治疗受试者的氧相关疾病的方法包含有效量的硫代硫酸钢给 药于所述受试者W治疗所述受试者的所述氧相关疾病。在进一步的实施方案中，硫代硫酸 钢与R-二氨硫辛酸联合给药。
[0018] 在另一个实施方案中，治疗受试者的氧相关疾病的方法包含将有效量的硫代硫酸 钢和N-己酷半脱氨酸W及R-二氨硫辛酸联合给药于所述受试者W治疗所述受试者的所述 氧相关疾病。在一些实施方案中，本发明也提供诊断氧相关疾病的方法，该方法包括测量疑 似患有氧相关疾病的受试者的一种或多种体液中的谷脱甘肤水平和/或过氧化氨水平。在 一些实施方案中，测定的患有氧相关疾病的受试者的谷脱甘肤水平低于健康个体的谷脱甘 肤水平。在一些实施方案中，患有氧相关疾病的受试者体内测定的过氧化氨水平高于健康 个体的过氧化氨水平。
[0019] 在一些实施方案中，本发明还提供监测氧相关疾病治疗的方法，该方法包括测量 正在治疗氧相关疾病的受试者的谷脱甘肤水平和/或过氧化氨水平。在一些实施方案中， 在治疗的给药过程中重复测量谷脱甘肤水平和/或过氧化氨水平至少一次。
[0020] 在一些实施方案中，本发明还提供监测受试者的氧相关疾病治疗的方法，该方法 包括测量所述受试者血液中的一种或多种氧保护剂的水平。在一些实施方案中，所述氧保 护剂是硫代硫酸钢、N-己酷半脱氨酸或R-二氨硫辛酸。
【附图说明】
[0021] 图1是一个示意图，说明了所提出的由高代谢引起的氧相关疾病的病理机制。
[0022] 图2是示出了诊断患有感染性休克的患者血清中通过PEROXsay?分析测定的过氧 化物量的表格。
[002引 发巧详巧
[0024] 药剂
[0025] 本发明提供诊断、治疗和/或监测受试者的氧相关疾病的临床进程的方法。在一 些实施方案中，治疗受试者的氧相关疾病的方法包含将有效量的氧保护剂给药于所述受试 者W治疗所述受试者的所述氧相关疾病。在一些实施方案中，所述氧保护剂不是2-琉基己 締横酸钢（美司钢）或2, 2' -二硫双己烧横酸钢（地美司钢）。在一些实施方案中，所述 氧相关疾病也是局代谢相关疾病。
[0026] 如在此所述，术语"氧保护剂"是指保护其他分子不被氧化的试剂。氧化设及从一 个分子转移一个或多个电子或氨到氧化剂。在一些实施方案中，氧保护剂与一个或多个氧 化剂反应，从而防止所述氧化剂与环境中的氧化分子反应。在一些实施方案中，所述氧化剂 是活性