低分子量补体蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：低分子量补体蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及肽类物质，它们的制备和它们用作补体抑制剂的用途。特别地，这些物质为具有胍基或脒基作为端基的物质。特别地，本发明涉及补体蛋白酶Cls和Clr抑制剂。
补体系统的活化通过一个约30个蛋白质的级联最终导致细胞的溶解，除了其它因素外。同时，释放出例如C5a，可以导致炎症反应的分子。在生理条件下，补体系统可提供对外来体，例如，病毒，真菌，细菌和癌细胞的防御。经过各种路线的活化作用最初是通过蛋白酶发生的。活化作用能够使这些蛋白酶激活补体系统的其它分子，而这些分子反过来可以是钝化蛋白酶。在生理条件下，这些体系—与血液凝固类似—是在调节蛋白的支配下的，调节蛋白可抵消补体系统的过度活化。这样的话，抑制补体系统的干预是不利的。
然而有时候，补体系统反作用过强，这有助于病症的病理生理学。这样的话，通过抑制或调整过调量反应而在补体系统中进行的治疗学干预是可取的。补体系统的抑制可在补体系统的各种水平，且可通过各种效应器的抑制进行。文献包括了抑制作用的例子，如借助于C1(单着丝点的)-酯酶抑制剂的在C1水平的抑制作用，以及借助于可溶补体受体CR1(sCR1)在C3-和C5-转换酶水平的抑制作用，借助于抗体在C5水平的抑制作用和借助于抗体或拮抗物在C5a水平的抑制作用。在上述例子中被用来实现抑制作用的工具是蛋白质。本发明描述了用于抑制补体系统的低分子量物质。
通常补体系统的活化作用可能发生在每个与嗜中性血细胞的侵扰有关的炎症性病症中。因此人们期望通过抑制部分补体系统实现在所有这些病症中的疾病生理状态的改善。
补体的活化作用与下列病症或疾病生理条件有关(Liszewski，M.K.；Atkinson，J.P.Exp.Opin.Invest.Drugs 7(3)(1998)324-332；Morgan，B.P.Biochemical Society Transactions 24；(1996)，224-9；5 Morgan，B.P.Critical Review in Clinical Laboratory Sciences32(3)；(1995)，265-298；Hagmann，W.K.；Sindelar，R.D.Annualreports in medicinal chemistry 21，(1992)，199 et seq.；Lucchesi，B.R.；Kilgore，K.S.Immunopharmacology 38(1997)，27-42；Makrides，S.C.Pharmacological Reviews 50(1)(1998)，59-85)●局部缺血后再灌注损伤；缺血性的条件，例如在借助于心肺机操作期间；通常用于避免严重出血的，其中血管是被夹紧的操作；心肌梗塞；血栓栓子的脑梗塞；肺动脉血栓形成，等等。；●高急性器官排斥；特别是异种移植术；●器官衰竭，例如多重的器官衰竭或ARDS(成人呼吸困难综合征)；●外伤导致的病症(头盖外伤)或多发性损伤，例如热损伤(烧伤)；●过敏性休克；●败血症；“血管泄漏综合症”在败血症和用生物制剂后处理的情况下，例如白细胞介素-2或移植术后；●阿尔茨海默氏病及其它炎症性的神经系统紊乱，例如肌无力graevis，多发性硬化症，脑狼疮，急性感染性多发性神经炎；脑膜炎；脑炎；●系统性红斑狼疮(SLE)；●类风湿性关节炎及其它炎症性的类风湿病的病症群的病症，例如，白塞氏(Behcet’s)综合征；幼年型类风湿性关节炎；●各种的起源的肾发炎，例如肾小球肾炎，狼疮肾炎；●胰腺炎；●哮喘；慢性支气管炎；●在透渗析期间肾衰竭并发症；●血管炎；甲状腺炎；●溃疡性结肠炎及其它胃肠道的炎症性的病症；●自身免疫疾病。●补体有可能在自然流产中起作用，基于免疫排斥反应(Giacomucci E.，Bulletti C.，Polli V.，Prefetto RA.，Flamigni C.，Immunologically mediated abortion(IMA).Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology，49(2-3)(1994)，107-21).这里，免疫排斥反应的调整有可能通过补体系统的抑制作用实现，并由此流产率相对地减少。●补体活化在药物副作用情况下起作用。使用以脂质体为基础的治疗，例如这里可以癌症治疗为例，可以观察到用基于脂质体的药物制剂处理病人而产生的过敏性反应(Transfusion 37(1997)150).补体系统的活化作用还可以用其它用于药物制剂的赋形剂加以证明，例如Cremophor EL(Szebeni，J.等人Journal of the National CancerInstitute 90(4)；1998)。补体活化因此在某些情况下可能是观察到类过敏性反应的原因。补体系统的抑制作用，例如通过这里提到的Cls抑制剂，将因此减轻基于补体系统活化作用的药剂的副作用和减少产生的过敏性反应。
在上述的病症中，证明了补体系统的活化作用。
在特殊的病态组织或器官中补体蛋白的合成显示了在这些病症的病理生理学中有补体系统的参与。因而，在心肌梗塞的情况下，检测到心肌中许多补体蛋白的进一步的有力合成(Yasojima，K.；Schwab，C.；McGeer，E.G.；McGeer，P.L.；Circulation Research 83(1998)，860-869)。这些还可以在脑的炎症性病症，例如多发性脑硬化和细菌性脑膜炎，和大肠炎中观测到。
可以通过检测组织中的细胞溶解复合体和在血浆中的可溶的SC 5b-9或其它补体活化产物，例如因子Bb，C3a；C4a，C5a；C3b，C3d；等等，提供补体活化发生的证据；通过相应试验，可以证明，除了别的因素外，在动脉粥样硬化中有补体系统参与，且显示出与心肌梗塞，不稳定型心绞痛和器官移植等提到的少数例子的关系。
补体蛋白血液浓度的提高，例如C3或C4，与各种心血管病症，例如心力衰竭及糖尿病有相互关系。在心力衰竭的情况下TNF增加具有相似的关系。在治疗有TNF抑制剂(可溶的TNF受体抗体)的心力衰竭上的初始研究得到肯定地评定。TNF是在，例如，用补体因子C5a刺激后分泌的。这可能表明C5a作用的抑制阻止了TNF的释放。(XVII InternationalComplement Workshop，P.Ward，Abstract 324 in Molecular Immunology35(411 6-7)，1998)。因此，一种使用该出版物中描述的抑制剂，治疗呈现补体蛋白的提高水平的病症的方法是可行的，如同治疗TNF呈现提高水平的病症那样。
此外，动脉粥样硬化症中补体的参与可以在以下情况下证明(Atherosclerosis 132(1997)；131-138)。发生急促动脉粥样硬化过程导致的特殊并发症，例如，在移植术后的器官中。这些过程是临床医学中移植器官的慢性衰竭的最经常的原因。将来，还可以考虑不使用人类器官移植术(同种异体移植allotransplantations)而使用其它物种的移植物(异种异体移植xenotransplants)。
因此，使用补体抑制剂对上述的病症或疾病生理条件的治疗是可取的，特别是使用低分子量抑制剂。
FUT和FUT衍生物是脒基苯酚酯和脒基萘酚酯，被称作补体抑制剂(例如，Immunology 49(4)(1983)，685-91)。
丝氨酸蛋白酶存在于三种不同活化路线的补体系统中传统路线，比较路线和MBL路线(Arlaud，G.J.et al.Advances in Immunology 69；(1998)第249页以后)。在相应的路线中，它们在级联开始时起决定性的作用。
如果补体可以被病理生理学激活，相应的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在这里，可以以完全抑制的方式和调整的方式(部分的抑制)进行干预。
不同活化路线的某些蛋白酶特别适于补体系统的抑制。从类凝血酶丝氨酸蛋白酶的种类来看，存在传统路线中的补体蛋白酶Clr和Cls，比较路线中的因子D和因子B以及MBL路线中的MASP I和MASP II。这些蛋白酶的抑制导致了上述病症或疾病生理条件中补体系统生理学控制的恢复。
补体系统的传统路线通常被与抗原结合的抗体所激活。在生理条件中补体系统的这条路线能够促进通过抗体识别的对外来体的防御。然而，过度反应会导致组织和身体中的损伤。这些损伤可以通过传统路线的抑制加以防止。根据现有知识，通过抗体而产生的补体系统的活化是在高急性器官排斥期间，且特别是异种移植术的情况下发生的。在局部缺血后再灌注损伤的情况下，(可能通过IgM抗体和新抗原决定部位；文献Journal of Exp.Med.183，(1996)，2343-8；Carroll，XVIIInternational Complement Workshop，Rhodes 1998)，例如在心肌梗塞的情况，其它血栓性的病症或长期血管闭塞，如通常的，例如，在手术期间；在过敏性休克的情况；在败血症的情况；在全身性红斑狼疮SLE的情况；在类风湿性关节炎范围的病症的情况，不同起因的肾发炎；血管炎，全部自身免疫疾病和变态反应。通常，由于补体系统活化而导致的在不同器官的损伤可能发生在每个呈现循环免疫复合物病症的情况下。本发明的一部分内容是为了防止这些通过所述的Cl-抑制剂而造成的损伤。
通过传统路线的补体系统的活化，是在部分抗体包围的疾病生理条件下发生的。这种例子为阿尔茨海默氏病，和通过其它蛋白酶的此路线非特定活化，例如发生在继心肌梗塞后的溶解治疗中。在这些情况下，对使用Cl-抑制剂而实现的限制损伤进行了描述。
通过激活蛋白的检测，例如感染组织中的Clq可以显示经典路线的活化作用(例如Circulation Research 83；(1998)860)。然而，如果在补体系统使用了仅抑制传统路线的抑制剂，补体系统的疾病生理参与将更为重要。用于此目的的生理学抑制剂为Cl-酯酶抑制剂(蛋白质如下描述The Complement System，Rother，Till，Hinsch eds.；Springer；1998；第353页及以下的)。借助于此抑制剂，传统路线的参与和治疗学干预的可能性可以在实验中显示。下面将给出更详细的一些参考文献1.Bauernschmitt R.Bohrer H.Hagl S.
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优选可抑制Cls和/或Clr但不抑制因子D的抑制剂。优选，MASP-I和溶解酶，例如t-PA和纤维蛋白溶酶不被抑制。
由Cl-酯酶抑制剂不足导致的遗传性疾病，遗传性血管神经水肿，通常用给予Cl-酯酶抑制剂治疗。在这里描述的使用Cl抑制剂的治疗，在某种辅助药物处理的情况下，同样为本发明的一种应用。
特别优选可有效抑制Cls和Clr的物质。药理学实施例实施例A用于Clr抑制的着色底物试验试剂 来源于人血浆的Clr，激活，两链形式(纯度约95％，以SDS凝胶测定)。没有可检测出的外来蛋白水解酶活性。
底物Cbz-Gly-Arg-S-Bzl，产品编号WBASO12，(来源于Polypeptide，D-38304 Wolfenbüttel，Germany)显色试剂DTNB(5，5’-二硝基-双-2-硝基苯甲酸)(No.
43760，Fluka，CH-9470 Buchs，Switzerland)缓冲液150mM Tris/HCl pH＝7.50用于Clr抑制的着色底物试验试验方法用于测定Cls活性的着色底物试验在96-孔微量滴定板中进行。
将20％浓度DMSO(DMSO，用15毫克分子的Tris/HCl pH＝7.50稀释)中的10微升抑制剂溶液，加入到140微升试验缓冲液中，试验缓冲液中包含最后浓度0.013U/ml的Cls和最后浓度0.27mM/l的DTNB。在20到25℃下孵化10分钟。
试验通过加入50微升1.5毫克分子在30％浓度DMSO(最后浓度0.375mmol/l)中的底物溶液开始。在20到25℃孵化30分钟后，用双束微量滴定板光度计测定每个孔在405纳米相对于空白试验值(无酶)的吸光度。测定标准IC50要求抑制剂浓度可减少酰胺化的Clr活性到50％。统计学评价抑制剂浓度的吸光度相关性用作计算的基础。实施例B材料和方法用于Clr抑制的着色底物试验试剂来源于人血浆的Clr，激活，两链形式(纯度约95％，以SDS凝胶测定)。没有可检测出的外来蛋白水解酶活性。
底物Cbz-Gly-Arg-S-Bzl，产品编号WBAS012，(来源于Polypeptide，D-38304 Wolfenbüttel，Germany)显色试剂DTNB(5，5’-二硝基-双-2-硝基苯甲酸)(No.43760，Fluka，CH-9470 Buchs，Switzerland)缓冲液150mM Tris/HCl pH＝7.50试验方法 用于测定Cls活性的着色底物试验在96-孔微量滴定板中进行。
将20％浓度DMSO(DMSO，用15毫克分子的Tris/HCl pH＝7.50稀释)中的10微升抑制剂溶液，加入到140微升试验缓冲液中，试验缓冲液中包含最后浓度0.013U/ml的Cls和最后浓度0.27mM/l的DTNB。孵化在20到25℃下进行10分钟。
试验通过加入50微升1.5毫克分子的在30％浓度DMSO(最后浓度0.375mmol/l)的底物溶液开始。在20到25℃孵化30分钟后，用双束微量滴定板光度计测定每个孔在405纳米相对于空白试验值(无酶)的吸收率。测定标准IC50要求抑制剂浓度可减少酰胺化的Cls活性到50％。统计学评价抑制剂浓度的吸光度相关性用作计算的基础。实施例C通过溶血试验的在传统路线中的补体抑制的检测潜在的补体抑制剂的测定，以诊断性试验为基础，利用测量传统路线的试验(文献Complement，A practical Approach；OxfordUniversity Press；1997；第20页及以下的)。为此目的，人类血清用作补体来源。然而，同样类型的试验还可利用其它物种的不同血清以类似的方式进行。羊红血球被用作显示体系。这些细胞的抗体-依赖溶解和因此出现的血色素为一种补体活性的测定。试剂，生化药剂佛罗拿 默克公司 #2760500Na佛罗拿 默克公司 #500538NaCl 默克公司 #1.06404MgCl2×6H2O Baker公司#0162CaCl2×6H2O Riedel de Haen公司 #31307明胶 默克公司 #1.04078.0500EDTA Roth公司 #8043.2奥尔塞氏溶液 Gibco公司#15190-044青霉素 Grtinenthal公司 #P1507 10Mega介体 Behring公司 #ORLC储备溶液VBS储备溶液 2.875克/升佛罗拿；1.875克/升Na佛罗拿；42.5克/升NaClCa/Mg储备溶液0.15M Ca++，1M Mg++EDTA储备溶液0.1M pH 7.5缓冲液GVBS缓冲液 用Fin Aqua稀释VBS储备溶液1∶5倍；用少量缓冲液在升高温度下溶解1g/l明胶GVBS++缓冲液 在GVBS缓冲液中稀释Ca/Mg储备溶液1∶1000倍GVBS/EDTA缓冲液在GVBS缓冲液中稀释EDTA储备溶液1∶10倍源于生物的组分——羊的红细胞(SRBC)羊血与奥尔塞佛氏溶液1+1(v/v)混合，并通过玻璃棉过滤，然后加入1/10体积的EDTA储备溶液+1捏青霉素。人类血清通过离心机在4℃下除去凝结部分后，上清液在-70℃下以等分试样保存。全部测定用一批进行。没有发现与其它试验项目的血清相比较的实质偏差。程序1.红细胞的致敏作用——SRBC用GVBS缓冲液洗涤三次。然后在GVBS/EDTA缓冲液中设置细胞数为5.00E+08细胞/毫升。按1∶600稀释度加入介体，然后在37℃搅动下通过孵化对SRBC用抗体敏化30分钟。然后细胞用GVBS缓冲液在4℃下洗涤三次，在GVBS++缓冲液中处理并调节细胞计数为5×108。2.溶解实验——抑制剂在不同的浓度下用人类血清或其它物种的血清以适当的稀释度(例如人类血清1∶80；适当的稀释度为在该稀释度下实现通过血清约80％最大溶解)在GVBS++中在37℃下以100微升的体积预孵化10分钟。然后加入在GVBS++中的50微升敏化的SRBC。在37℃搅动下孵化1小时后，离心分出SRBC(5分钟；2500
rpm，4℃)。将130微升无细胞的上清液转入一个96孔平盘。在540nm处相对于GVBS++缓冲液加以测定，进行结果评价。在540nm处的吸收度用于评价。(1) 背景；无血清细胞(3) 100％溶解，有血清细胞(x) 试验物质测定值计算 实施例D用于抑制蛋白水解酶因子D的抑制剂的测试在补体系统的比较路线中，因子D执行一种中枢的功能。由于因子D的低血浆浓度，涉及经因子D的因子B的分裂的酶促步骤构成了补体活化的比较路线中的定速步骤。由于这些酶在比较路线中所起到的极限作用，因子D因此为用于抑制补体系统的一个靶。
商用的底物Z-Lys-SBzl*HCl通过酶因子D转化(文献Kam，C.M.et al.，J.Biol.Chem.262，1987，3444-3451)。裂解底物的检测受到与Ellmann’s试剂的反应的影响。形成的产品通过分光光度法检测。反应可以联机监控。允许酶反应动力学测定。材料化学药品因子D Calbiochem公司341273Ellmann’s试剂 SIGMA公司 D8130z-Lys-SBzl*HCl(底物) Bachem公司M 130050mg/ml(MeOH)NaCl Riedel-De-Haen公司13423Triton-X-100Aldrich公司 23，472-9三(羟甲基)-甲胺 默克公司二甲基甲酰胺(DMF)缓冲液50mM Tris150mM NaCl0.01％Triton-X-100pH 7.6储备溶液底物 20mM(8.46mg/ml＝16.92μl(50mg/ml)+83.1μl H2O)Ellmann’s试剂10mM(3.963mg/ml)在DMF中因子D 0.1mg/ml样品(抑制剂) 10-2M(在DMSO中)程序批料空白试验值 140μl缓冲液+4.5μl底物(0.6mM)+4.5μl Ellmann’s试剂(0.3mM)阳性对照140μl缓冲液+4.5μl底物(0.6mM)+4.5μl of Ellmann’s试剂(0.3mM)+5μl因子D样品测量140μl缓冲液+4.5μl底物(0.6mM)+4.5μl Ellmann’s试剂(0.3mM)+1.5μl样品(10-4M)+5μl因子D将批料一起吸取到微量滴定板中。将缓冲液，底物和Ellmann’s试剂(可能的抑制剂)混合后，通过向每个加入5微升因子D开始酶反应。在室温下孵化60分钟。测定在405nm下以3分钟间隔测定1小时评价结果用绘制的图表表示。每分钟吸收率的改变(delta OD/每分钟；斜率)与抑制剂的对比试验相关，因为可以从其中测定抑制剂的Ki值。在此试验中丝氨酸蛋白酶抑制剂FUT-175；Futhan；来自Torii公司；Japan，也可用作有效的抑制剂。实施例E通过溶血试验在比较路线中补体抑制的检测(文献Complement，Apractical Approach；Oxford University Press；1997，第20页及以下的)。试验类似于临床试验进行。试验可以通过辅助的活化作用修改，借助于，例如，酵母多糖或眼镜蛇毒因子。材料EGTA(亚乙基双(氧乙烯氮川)-四乙酸)Boehringer Mannheim公司 1093053MgCl2*6H2OMERCK公司5833.0250NaClMERCK公司1.06404.1000右旋葡萄糖 Cerestar公司佛罗拿 MERCK公司2760500Na佛罗拿MERCK公司500538VBS储备溶液(5x)明胶佛罗那缓冲液PD Dr.Kirschfink；University of Heidelberg，Inst.For Immunology；明胶MERCK公司1.04078.0500三(羟甲基)氨基甲烷 MERCK公司1.08382.0100CaCl2MERCK公司Art.2382人类血清可以从不同供应商(例如Sigma公司)购买或者从BASF子公司伤亡部门的试验项目中获得。
得到豚鼠血液并在柠檬酸溶液中稀释2∶8倍。使用没有明显差异的若干批次。储备溶液VBS储备溶液2.875g/l佛罗拿1.875g/l Na佛罗拿42.5g/l NaClGVBS 用水按照1∶5的比例稀释VBS储备溶液(Finn水溶液)+0.1％明胶，加热直到明胶溶解，然后冷却100mM EGTA 慢慢地在500毫升Finn水溶液中加入38.04毫克EGTA，用10M NaOH调到pH值7.5，直到溶解，而后配制到1升Mg-EGTA5毫升或100mM EGTA3.5毫升或100mM MgCl210.4毫升GVBS31.1毫升5％葡萄糖溶液盐水 0.9％NaCl水溶液(Finn水溶液)GTB0.15mM CaCl2141mM NaCl0.5mM MgCl2*6H2O10mM Tris0.1％明胶pH7.2-7.3程序1.细胞制备来自豚鼠血液的红细胞通过离心机用GTB洗涤若干次(5分钟；1000rpm)直到上清液澄清。细胞数调节到2×109细胞/毫升。2.程序每批在37℃搅动下孵化30分钟。然后用480微升冰冷的生理盐溶液停止孵化，和细胞通过离心机在5000rpm下分离5分钟。200微升上清液转移到微量滴定板中在405纳米下测定，用微量滴定板光度计加以评价。移液方案(数量以微升表述)
评价OD值用于评价。(1)背景；无血清细胞(3)100％溶解+因子D，有血清细胞(x)试验物质测定值计算
本发明涉及肽和仿肽类物质，它们的制备和它们用作补体抑制剂的用途。特别地，这些物质为具有脒基或胍基作为端基的物质。
本发明还涉及已知的包含脒的物质在补体抑制剂制备中的用途，具体地说为Cls和Clr抑制剂。
本发明还涉及包含脒或胍端基的已知的和新的物质在制备补体抑制剂中的用途，特别地为Cls和Clr抑制剂。
本发明尤其涉及通式I的化学上稳定的物质的用途，它们的互变异构体，药理学可接受的盐和用于制备治疗和预防病症的药物的前体药物，该病症可通过部分的或完全抑制，特别是选择的抑制Cls和/或Clr得到减轻或治愈。通式I具有以下结构
A-B-D-E-G-K-L(I)其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基；RA2-RA3一起形成一个3到7个碳原子的环)，RA4OCO2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4OCONRA2，NO2，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，RA1S，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，苯氧基，Br，F，四唑基，H2O3P，RA1-N(OH)-CO，RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CF3，CH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2，3，4或5；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以联结在一起；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， UB为＝CH-， VB为＝CH-， B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为所述的基团中的相同或不同的基团；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， A-B 可进一步的为 D为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别为苯基或萘基)，杂芳基(特别为吡啶基，噻吩基，咪唑基，或吲哚基)或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别为苯基或萘基)，杂芳基(特别为吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基或吲哚基)，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH，CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别为苯基或萘基)，杂芳基(特别为吡啶基，噻吩基，咪唑基，或吲哚基)或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)，CONRE6RE7(其中RE6和RE7为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为其中lG为2，3，4和5， 其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，NC1-3-烷基，CHOH，CHOC1-3-烷基，C(C1-3-烷基)2，CH(C1-3-烷基)，CHF，CHCl或CF2； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1，2，3或4；RG1为H，C1-C6-烷基或芳基；RG2为H，C1-C6-烷基或芳基；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或芳基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或芳基(特别为苯基或萘基)；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为0，1，2或3；QK为C2-6-烷基，其链可为直链或支链，且至多两个CH2基团可被O或S所代替；QK为 其中RK1为H，C1-3-烷基，OH，O-C1-3-烷基，F，Cl或Br；RK2为H，C1-3-烷基，O-C1-3-烷基，F，Cl或Br；XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， UK为＝CH-， VK为＝CH-， WK为 其中，在后一情况下，L不为胍基团；nK为0，1或2；pK为0，1或2；qK为1或2；L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
术语C1-x-烷基包括直到x个碳原子的全部直链和支链烷基。
术语C3-8-环烷基是指具有3到8个碳原子的饱和碳环基团。
术语芳基是指具有6到14个碳原子的碳环芳族化合物，特别是苯基，1-萘基或2-萘基。
术语杂芳基是指具有五或六元环和至少一个杂原子N，O或S的芳族化合物，特别是吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基或咪唑基；此外，两个芳香环可以稠合，例如吲哚，N-C1-3-烷基吲哚，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并咪唑，喹啉或异喹啉。
术语Cx-y-烷基芳基是指通过x，x+1，....y-1或y个碳原子的烷基与骨架连接的碳环芳族化合物。
此外本发明还涉及包含以下结构单元的化合物-G-K-L其中G，K和L具有上述的含义。优选，G-K-L具有以下所述的新化合物的含义。结构片段作为补体抑制剂的一部分是有用的，特别是作为Cls-和/或Clr-抑制剂。
此外本发明还涉及以下通式的中间体A-B-D-E-G-K-CN 其中A，B，D，E，G和K具有通式I的新化合物的含义。
新的中间体用于制备化合物I并且是用于丝氨酸蛋白酶抑制剂合成的构件。
通式I的化合物可以本身呈现或以其与生理学可接受的酸所成的盐的形式出现。这样的酸类的实例是盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，蚁酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，羟基丁二酸，硫酸，戊二酸，天冬氨酸，丙酮酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸并且N-乙酰甘氨酸。
通式I的新化合物是补体系统的竞争性抑制物，特别是Cls和Clr抑制剂。
新的化合物可以以通常的方式口服给药或胃肠外给药(皮下地，静脉内，肌肉的，腹膜内的或直肠给药)。本申请还可以通过鼻咽部位蒸气或喷雾的方式起作用。
剂量取决于病人的年龄，条件和体重以及所使用的方法。通常，活性物质的日剂量在口服的情况每人约10到2000毫克，在胃肠外给药的情况每人约1到200毫克。此剂量可以一天一次或分2到4个单剂以持续释放形式给与。
该化合物可以传统的固体或液体药物的应用形式使用，例如作为片剂，薄膜糖衣片剂，胶囊，粉末，颗粒，糖衣片剂，栓剂，溶液，油膏，乳剂或喷雾剂。这些是用传统方式制备的。这些活性物质可以用传统的药物赋形剂加工，例如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，扩散涂层，抗氧化剂和/或气雾剂基质(参照H.Sucker et al.PharmazeutischeTechnologie，Thiem-verlag，Stuttgart，1978)。因而得到的应用形式通常包含按重量计算0.1到99％量的活性化合物。
前体药物被理解为在体内(例如首先通过新陈代谢)转化为药理学活性的通式I化合物的化合物。
本发明还涉及下列新的化合物A-B-D-E-G-K-L以及包含这些化合物的药物。
而且，这些化合物尤其适合于作为有效的补体抑制剂。
在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CF3，CH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，或2；LB为
其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB5为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；TB为 CH2，O，S，NH，N-C1-6-烷基；RB1’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-，＝N-或 ZB为＝CH-，＝N-或 UB为＝CH-，或＝N-；VB为＝CH-，或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为所述的LB中的基团；MB为 单键，O，S，CH2， CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或
其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E 为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别为苯基或萘基)，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CF2，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1和RG2各为H；RG1和RG2也可以一起构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-G1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为G1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，
NO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CH3，CF3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2或3；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；
RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB1和RB2也可以键合到一起；RB2’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团； 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，qB为 1，2，或3，RB1为H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基；RB2’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或
C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB3为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， UB为＝CH-， VB为＝CH-， RB1和RB2也可以键合到一起；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；
RB9为H或C1-3-烷基；A-B为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；B-D 可为 E 为单键或 其中kE为0，1或2；lE为0，1或2；
mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，萘基，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RE1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1为HRG2为H；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4
为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CH3，CF3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2，3，4或5；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，F，Cl和Br的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；RB3为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-，＝N-或 ZB为＝CH-，＝N-或 UB为＝CH-或＝N-；VB为＝CH-或＝N-；B可进一步为 其中hB为0，1，2，3或4；(RB7为C1-6-烷基或C3-8-环烷基)A-B可为 B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B 可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2或3；RB9为H或C1-3-烷基；D 为一单键或NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，NRD1SO2；E 为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别是苯基或萘基)，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，或C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CHF，CF2，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1为HRG2为H；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；
RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为-H，-OH，-O-C1-6-烷基，-O-(CH2)0-3-苯基，-CO-C1-6-烷基，-CO2-C1-6-烷基或-CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为
H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，RB1为C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-或＝N-；ZB为＝CH-或＝N-；UB为＝CH-，或＝N-；VB为＝CH-，或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的基团；MB为单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-，-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E 为 其中kE为 0或1；lE为 0或1；mE为 0或1；nE为 0或1；pE为 0或1；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基(特别为苯基或萘基)，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH
或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2，3或4，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，CF2，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；RG1和RG2各为H；G进一步为 其中
rG为0或1；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O或S；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面特别优选的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为 0，1或2；mB为 0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0或1；pB为0或1；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为 H，C1-6-烷基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CH3；RB1和RB2也可以键合到一起；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的基团；MB为单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B 可进一步的为 D为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E为 其中mE为0或1；RE1为 H或C1-6-烷基；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基和F组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被S或CHCH3基团代替； 其中mG为1；nG为0；RG1和RG2各为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L 其中RL1为H，OH，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面特别优选的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3
为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0或1；pB为 0或1；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为 H，C1-6-烷基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O或S；YB为 ＝CH-或＝N-；ZB为 ＝CH-或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的基团-C≡C-， MB为 单键，O，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，或CH2-O；B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为1-芴基，1-金刚烷基-或1-金刚烷-CH2-A-B可为2-吡啶基-CH2-，2-苯并噻吩基-，3-苯并噻吩基-， D 为一单键或CO或SO2；E 为 其中RE1为 H或CH3；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，噻吩基，CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E 还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1和RG2各为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为，＝CH-或＝N-；L
其中RL1为H或OH。
此外本发明还涉及下面优选的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1或2；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0，1或2；pB为 0，1或2；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RE2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB1和RB2也可以键合到一起；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中
nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，RB1为 H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，芳基，杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H或C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；XB为O或S；YB为＝CH-或＝N-；ZB为＝CH-或＝N-；RB1和RB2也可以键合到一起；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B 可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；B-D可为 E为 其中kE为 0或1；mE为 0或1；nE为 0或1；pE为 0或1；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，萘基，吡啶基，噻吩基或具有一个稠合的苯环的C3-8-环烷基；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2，3或4，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0或1；RG1为H；RG2为H；G进一步为 其中qG为0或1；rG为0或1；RG3为H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为O或S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为 其中RL1为H，OH，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
此外本发明还涉及下面特别优选的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，
C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0或1；pB为0或1；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中nB为1；pB为0或1；RB1为 H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以键合到一起；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，
CO，SO2；A-B 可以为2-吡啶基-CH2，2-苯并噻吩基-， D 为一单键或CO或SO2；B-D可为 E 为 RE1为 H；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；E还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1为H；RG2为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为
其中RL1为H或OH。
本发明还涉及下面优选的通式A-B-D-E-G-K-L的新的化合物，其互变异构体，药理学可接受的盐和前体药物，以及包含这些化合物的药物。这些化合物是特别优选的补体抑制剂。在这里A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合；RB3为 H，C1-6-烷基，芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C1-3
-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；XB为 O或S；YB为 ＝CH-或＝N-；ZB为 ＝CH-或＝N-；UB为 ＝CH-或＝N-；VB为 ＝CH-或＝N-；B进一步为 其中qB为0，1或2(RB7为C1-6-烷基或C3-8-环烷基)A-B 可以为 D 为一单键；E 为 RE1为 H；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自O-C1-6-烷基和F组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；如果是不对称取代，结构单元E优选以R构象出现；E还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1为H；RG2为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为
XK为O或S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为 其中RL1为-H或-OH。
如果通式I的化合物的RL1不为氢，这些物质是前体药物，在体内条件下可形成游离的脒/胍化合物。如果通式I的化合物含有酯功能团，这些化合物可在体内起前体药物的作用，从其可形成相应的羧酸化合物。
除了实施例中的化合物，下面的化合物是特别优选的，可通过所述的制备方法制备。

236. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph237. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph238. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph239. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph240. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph241. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph242. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph243. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph244. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph245. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph246. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph247. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph248. 4-(2-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph249. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph250. 4-苯甲酰基苯甲酰基-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph251. 4-苯基苯甲酰基-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph252. 4-苯基苯乙酰基-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph253. C6H5-C-C-CO-Asp-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph254. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico255. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico256. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico257. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico258. C6H5-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico259. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph260. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph261. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph262. 4-苯甲酰基苯甲酰基-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph263. 4-苯基苯甲酰基-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph264. 4-苯基苯乙酰基-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph265. C6H5-C≡C-CO-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph266. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph267. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph268. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph269. 2-(苯甲硫基)-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph270. 3-苯基丙酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph271. 4-苯基丁酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph272. 5-苯基戊酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph273. 肉桂酰-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph274. 3-苄氧羰基丙酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph275. 4-甲氧羰基肉桂酰-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph276. 4-甲氧羰基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph277. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph278. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph279. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph280. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph281. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph282. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph283. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph284. 5-苯基乙炔基-烟酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph285. 4-苯基乙炔基-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph286. 3-苯基乙炔基-苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph287. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph288. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph289. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph290. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph291. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph292. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph293. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph294. C6H5-C≡C-CO-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph295. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph296. 4-苯基苯甲酰-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph297. 4-苯基苯乙酰-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph298. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph299. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph300. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph301 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph302. 3-苯甲酰基苯甲酰-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph303. 4-苯基苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph304. 4-苯基苯乙酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph305. 2-(苯甲硫基)-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph306. 3-苯基丙酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph307. 4-苯基丁酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph308. 5-苯基戊酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph309. (3-苯基)-丙烯酰-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph310. 3-苄氧羰基丙酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph311. 3-(4-甲氧羰基-苯基)-丙烯酰-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph312. 4-甲氧羰基苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph313. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph314. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph315. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph316. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph317. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph318. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph319. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph320. 5-苯基乙炔基-烟酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph321. 4-苯基乙炔基-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph322. 3-苯基乙炔基-苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph323. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph324. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph325. 5-苯基乙炔基-烟酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph326. 4-苯基乙炔基-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph327. 3-苯基乙炔基-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph328. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz329. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz330. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz331. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz332. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz333. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz334. 4-苯基苯甲酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz335. 4-苯基苯乙酰基-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz336. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz337. 4-苯甲酰基苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz338. 4-苯基苯甲酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz339. 4-苯基苯乙酰基-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz340. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph341. 4-苯甲酰基苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph342. 4-苯基苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph343. 4-苯基苯乙酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph344. 2-(苯甲硫基)-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph345. 3-苯基丙酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph346. 4-苯基丁酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph347. 5-苯基戊酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph348. (3-苯基)-丙烯酰-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph349. C6H5-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph350. 3-苄氧羰基丙酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph351. 3-(4-甲氧羰基-苯基)-丙酰基--Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph352. 4-甲氧羰基苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph353. 6-(乙酰氨基)-吡啶-3-羰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph354. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph355. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph356. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph357. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph358. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph359. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph360. 5-苯基乙炔基-烟酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph361. 4-苯基乙炔基-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph362. 3-苯基乙炔基-苯甲酰基-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph363. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph364. 4-苯基苯甲酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph365. 4-苯基苯乙酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph366. 3-苯基丙酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph367. 4-苯基丁酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph368. 5-苯基戊酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph369. 3-苄氧羰基丙酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph370. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph371. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph372. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph373. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph374. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph375. 3-苯甲酰基苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph376. 4-苯甲酰基苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph377. 4-苯基苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph378. 4-苯基苯乙酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph379. 3-苯基丙酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph380. 4-苯基丁酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph381. 5-苯基戊酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph382. C6H5-C≡C-CO-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph383. 3-苄氧羰基丙酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph384. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph385. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph386. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph387. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph388. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph389. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph390. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph391. 4-苯基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph392. 4-苯基苯乙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph393. 3-苯基丙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph394. 4-苯基丁酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph395. 5-苯基戊酰基-(D)-(N Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph396. C6H5-C≡C-CO-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph397. 3-苄氧羰基丙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph398. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph399. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph400. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph401. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph402. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph403. 3-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph404. 4-苯甲酰基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph405. 4-苯基苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph406. 4-苯基苯乙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph407. 3-苯基丙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph408. 4-苯基丁酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph409. 5-苯基戊酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph410. C6H5-C≡C-CO-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph411. 3-苄氧羰基丙酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph412. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph413. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph414. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph415. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph416. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph417. 3-苯甲酰基苯甲酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph418. 肉桂酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph419. C6H5-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph420. 3-苄氧羰基丙酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph421. 4-甲氧羰基肉桂酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph422. 4-甲氧羰基苯甲酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph423. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph424. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph425. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph426. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph427. 4-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph428. 3-(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph429. 4-(2’-氯-4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph430. 5-苯基乙炔基-烟酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph431. 4-苯基乙炔基-苯甲酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph432. 3-苯基乙炔基-苯甲酰基-β-aLa-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph433. 3-苯甲酰基苯甲酰-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph434. 4-苯基苯甲酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph435. 4-苯基苯乙酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph436. 2-(苯甲硫基)-苯甲酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph437. 3-苯基丙酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph438. 4-苯基丁酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph439. 5-苯基戊酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph440. 3-苯氧羰基丙酰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph441. 4-甲氧羰基肉桂酰-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph442. 4-甲氧羰基苯甲酰-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph443. 6-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph444. 3-(3’-吡啶基)-丙烯酰-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph445. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
624. 2，6-二三氟甲基-苯基-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph625. 3-吲哚基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph626. N-甲基-3-吲哚基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph627. 3-苯并噻吩基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph628. (5-羧基)-1R-茚满基-D-val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph629. (6-羧基)-1R-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph630. (4-羧基-2，6-二氯)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph631 (5-羧基)-1S-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph632. (6-羧基)-1S-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph633. (5-羧基)-1R-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph634. (6-羧基)-1R-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph635. (5-羧基)-1S-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph636. (6-羧基)-1S-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph637. (对甲基)-苄基-CO D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph638. (对乙基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph639. (对丙基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph640. (对丁基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph641. (对异丙基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph642. (对叔丁基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph643. (对戊基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph644. (对己基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph645. (对三氟甲基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph646. (邻甲基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph647. (邻三氟甲基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph648. (邻甲氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph649. (邻二甲基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph650. (邻二甲氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph651. (对甲氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph652. (对乙氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph653. (对丙氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph654. (对异丙氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph655. (对丁氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph656. (对叔丁氧基)-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph657. (p-CN)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph658. (对二甲基氨基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph659. (对甲氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph660. (对乙氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph661. (对丙氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph662. (对异丙氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph663. (对丁氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph664. (对叔丁氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph665. (对戊氧基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph666. (对三氟甲基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph667. (对乙基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph668. (对丙基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph669. (对丁基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph670. (对叔丁基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph671. (对戊基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph672. (对己基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph673. (对-MeSO2)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph674. (对硝基)-苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph675. (对羧基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph676. (对羧基)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph677. (对羧基)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph678. (对羧基)苄基-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph679. (对羧基)苄基-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph680. (对羧基)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph681. (对羧基)苄基-D-allo-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph682. (对羧基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph683. (对羧基)苄基-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph684. 2，6-二氯苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph685. 2，6-二氯苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph686. 2，6-二氯苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph687. 2，6-二氯苄基-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph688. 2，6-二氨苄基-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph689. 2，6-二氯苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph690. 2，6-二氯苄基-D-allo-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph691. 2，6-二氯苄基-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph692. 对苯甲酰基-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph693. (对苯基-NH-CO-NH)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph694. 2，4，6-三甲基-苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph695. 二苯甲基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph696. (对羧基)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph697. (对-COOMe)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph698. (对-COOEt)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph699. (对-COOPr)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph700. (对-COOiPr)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph701. (对-COOtBu)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph702. (对-COO环己基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph703. (对-COO环戊基)苄基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph704. (对-COOMe)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph705. (对-COOEt)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph706. (对-COOPr)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph707. (对-COOiPr)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph708. (对-COOtBu)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph709. (对-COO环己基)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph710. (对-COO环戊基)苄基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph711. (对-COOMe)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph712. (对-COOEt)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph713. (对-COOPr)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph714. (对-COOiPr)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph715. (对-COOtBu)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph716. (对-COO环己基)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph717. (对-COO环戊基)苄基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph718. (对-COOMe)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph719. (对-COOEt)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph720. (对-COOPr)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph721. (对-COOiPr)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph722. (对-COOtBu)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph723. (对-COO环己基)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph724. (对-COO环戊基)苄基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph725. (对-COOMe)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph726. (对-COOEt)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph727. (对-COOPr)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph728. (对-COOiPr)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph729. (对-COOtBu)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph730. (对-COO环己基)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph731. (对-COO环戊基)苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph732. (对-COOMe)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph733. (对-COOEt)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph734. (对-COOPr)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph735. (对-COOiPr)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph736. (对-COOtBu)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph737. (对-COO环己基)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph738. (对-COO环戊基)苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph739. (对-COOMe)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph740. (对-COOEt)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph741. (对-COOPr)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph742. (对-COOiPr)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph743. (对-COOtBu)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph744. (对-COO环己基)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph745. (对-COO环戊基)苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph746. (对-COOMe)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph747. (对-COOEt)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph748. (对-COOPr)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph749. (对-COOiPr)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph750. (对-COOtBu)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph751. (对-COO环己基)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph752. (对-COO环戊基)苯甲酰基-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph753. (对-COOMe)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph754. (对-COOEt)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph755. (对-COOPr)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph756. (对-COOiPr)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph757. (对-COOtBu)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph758. (对-COO环己基)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph759. (对-COO环戊基)苄基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph760. (对-COOMe)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph761. (对-COOEt)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph762. (对-COOPr)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph763. (对-COOiPr)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph764. (对-COOtBu)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph765. (对-COO环己基)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph766. (对-COO环戊基)苄基-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph767. (对-COOMe)苄基-CO D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph768. (对-COOEt)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph769. (对-COOPr)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph770. (对-COOiPr)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph771. (对-COOtBu)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph772. (对-COO环己基)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph773. (对-COO环戊基)苄基-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph774. (对-COOMe)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph775. (对-COOEt)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph776. (对-COOPr)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph777. (对-COOiPr)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph778. (对-COOtBu)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph779. (对-COO环己基)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph780. (对-COO环戊基)苄基-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph781. 5-EtOOC-1R-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph782. 6-EtOOC-1R-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph783. 5-EtOOC-1R-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph784. 6-EtOOC-1R-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)thioph785. 5-EtOOC-1S-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph786. 6-EtOoC-1S-茚满基-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph787. 5-EtOOC-1S-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph788. 6-EtOOC-1S-茚满基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph789. 4-(苄基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph790. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph791. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph792. 4-(异丙氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph793. 4-(苄基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph794. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph795. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph796. 4-(异丙氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph797. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph798. 4-(苄基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph799. 3-(苄基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph800. 3-(环己基甲基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph801. 3-(异丁基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph802. 3-(异丙氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph803. 3-(苄基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph804. 3-(环己基甲基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph805. 3-(异丁基氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph806. 3-(异丙氨基-甲基)-苯甲酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph807. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph808. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph809. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph810. 4-(异丙氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph811. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph812. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph813. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph814. 4-(异丙氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph815. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph816. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-ham)-thioph817. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph818. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph819. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph820. 4-(异丙氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph821. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph822. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph823. 4-(异丁基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph824. 4-(异丙氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph825. 4-(苄基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph826. 4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯乙酰基-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph827. 3-[4-(苄氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph828. 3-[4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph829. 3-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph830. 3-[4-(异丙氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph831. 3-[4-(苄氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph832. 3-[4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph833. 3-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph834. 3-[4-(异丙氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph835. 3-[4-(苄氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph836. 3-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph837. 3-[4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thioph838. 3-[4-(苄氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(2-am)-thioph839. 3-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(2-am)-thioph840. 3-[4-(环己基甲基氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Abu-Pyr-NHCH2-5-(2-am)-thioph841. 3-[4-(苄氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(2-am)-thioph842. 3-[4-(异丙氨基-甲基)-苯基]-丙酰基-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(2-am)-thioph略语表Abu 2-氨基丁酸AIBN偶氮二异丁腈Ac 乙酰基Acpc1-氨基环戊烷-1-羧酸Achc1-氨基环己烷-1-羧酸Aib 2-氨基异丁酸Ala 丙氨酸β-Ala β-丙氨酸(3-丙氨酸)am 脒基amb 脒基苄基4-amb 4-脒基苄基(对-脒基苄基)Arg精氨酸Asp天冬氨酸Aze氮杂环丁烷-2-羧酸Bn 苄基Boc叔丁氧羰基BU 丁基Cbz苄氧羰基Cha环己基丙氨酸Chea 环庚基丙氨酸Cheg 环庚基甘氨酸Chg环己基甘氨酸Cpa环戊基丙氨酸Cpg环戊基甘氨酸d 双峰Dab2，4-二氨基丁酸Dap2，3-二氨基丙酸TLC薄层色谱法DCC二环己基碳二亚胺Dcha 二环己基胺DCM二氯甲烷Dhi-I-COOH2，3-二氢-1H-异吲哚-1-羧酸DMF二甲基甲酰胺DIPEA 二异丙基乙胺EDCN’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺Et 乙基Eq 相等物Gly甘氨酸Glu谷氨酸fur 呋喃guan胍基ham 羟基脒基HCha 均环己基丙氨酸，2-氨基-4-环己基丁酸His 组氨酸HOBT羟基苯并三唑HOSucc 羟基琥珀酰亚胺HPLC高效液相色谱Hyp 羟脯氨酸Ind-2-COOH二氢吲哚-2-羧酸iPr 异丙基Leu 亮氨酸Soln溶液Lys 赖氨酸m 多重峰Me 甲基MPLC中压液相色谱MTBE甲基叔丁基醚NBS N-溴代琥珀酰亚胺Nva 正缬氨酸Ohi-2-COOH 八氢吲哚-2-羧酸Ohii-1-COOH八氢异吲哚-1-羧酸Orn 鸟氨酸Oxaz噁唑p-amb 对脒基苄基Ph 苯基Phe 苯基丙氨酸Phg 苯基甘氨酸Pic 2-哌啶酸pico 吡啶甲基PPA 丙基膦酸酐Pro 脯氨酸Py吡啶Pyr 3，4-脱氢脯氨酸q 四重峰RT室温RP-18 反相C-18s 单峰Sar 肌氨酸(N-甲基甘氨酸)sb宽的单峰t 三重峰t 叔tBu 叔丁基tert 叔TBAB 四丁铵溴化物TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸TFFA 三氟醋酐thiaz 噻唑Thz-2-COOH1，3-四氢噻唑-2-羧酸Thz-4-COOH1，3-四氢噻唑-4-羧酸thioph噻吩1-Tic 1-四氢异喹啉羧酸3-Tic 3-四氢异喹啉羧酸TOTU O-(氰基-乙氧羰基亚甲基)-氨基-〕-N，N，N’，N’-四甲基脲(tetramethyluronium)四氟硼酸盐z 苄氧羰基实验部分通式I的化合物可以按照反应路线I-III制备。
结构单元A-B-D，E，G和K优选分别合成，且以适当的保护形式使用(参照反应路线I-III，使用每种情况下相互垂直的和所使用的合成方法相适应的保护基(P或P*)。反应路线I (P＝保护基，(P)＝保护基或H)反应路线I描述了分子I的线性合成，通过除去P-K-L*的保护基(其中L*为CONH2，CSNH2，CN或C(＝NH)NH-COOR*；且R*为保护基或带有间隔团的聚合载体(固相合成))，将胺H-K-L*偶合到N-保护氨基酸P-G-OH上，得到P-G-K-L*，除去N末端保护基得到H-G-K-L*，与N-保护氨基酸P-E-OH偶合得到P-E-G-K-L*，除去保护基P得到H-E-K-L*，然后与无保护的或保护的(P)-A-B-D-U结构单元偶合或烷基化(其中U为离去基团)，或与(P)-A-B-D’-U还原性烷基化(其中U为醛或酮)，或与适宜的(P)-A-B-D″-C＝C衍生物迈克尔加成得到(P)-A-B-D-E-G-K-L*。如果L*为酰胺官能团，可以其相应的保护状态通过用三氟乙酸酐脱水转化成相应的腈官能团。用于结构类型I的化合物苯甲脒，吡啶甲基脒，噻吩基脒，呋喃基脒和噻唑基脒的脒合成是从相应的羧酰胺，腈，羧酸，硫代酰胺和羟基脒开始的，在许多专利申请中进行了描述(参照例如WO95/35309，WO96/178860，WO96/24609，WO96/25426，WO98/06741和WO98/09950)。然后除去仍然保留的任何保护基。如果L*为C(＝NH)NH-间隔团-聚合载体，这些化合物在最后一步从聚合载体处裂开，从而释放出活性物质。反应路线II 反应路线II描述了分子I通过H-E-P与适宜的无保护的或保护的(P*)-A-B-D结构单元[(P*)-A-B-D-U(其中U为离去基团)或(P*)-A-B-D’-U-(其中U为醛，酮)或(P*)-A-B-D″-C＝C衍生物]的偶合，烷基化，还原胺化或迈克尔加成的线性合成，得到(P*)-A-B-D-E-P。这些继之以消除C末端保护基得到(P*)-A-B-D-E-OH，与H-G-P偶合得到(P*)-A-B-D-E-G-P，进一步消除C末端保护基得到(P*)-A-B-D-E-G-OH-且与H-K-L**偶合(其中L**为CONH2，CSNH2，CN，NH-C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH-R**且R**为氢原子或保护基)得到(P*)-A-B-D-E-G-K-L**。中间体变成最终产品的转化按照与反应路线I类似的方法进行。如果A-B-D结构单元具有一个相应的固定官能团，例如羧基或氨基官能团，按照反应路线II的合成顺序也适于固相合成。反应路线III 反应路线III描述了通过会集合成制备化合物I的有效途径。适当保护的结构单元(P*)-A-B-D-E-OH和H-G-K-L*或H-G-K-L**彼此偶合，得到的中间体(P*)-A-B-D-E-G-K-L*和(P*)-A-B-D-E-G-K-L**分别按照反应路线I反应，得到最终产品。
所用的N末端保护基为Boc，Cbz或Fmoc，C末端保护基为甲基，叔丁基和苄基酯。脒保护基优选为BOC，Cbz和从其中衍生的基团，用于固相合成。如果中间体包含烯双键，氢解除去的保护基是不适合的。
用于引入和除去保护基所需的偶合反应和通常反应按照肽化学的标准条件进行(参照M.Bodanszky，A.Bodanszky＂The Practice ofPeptide Synthesis＂，2nd edition，Springer verlag Heidelberg，1994)。
Boc-保护基通过二氧六环/HCl或TFA/DCM除去，Cbz-保护基通过氢解或用HF除去，Fmoc保护基用哌啶除去。酯官能团的水解用LiOH在醇类溶剂或在二氧六环/水中进行。叔丁酯用TFA或二氧六环/HCl裂开。
反应用TLC监控，以下为通常使用的流动相A.DCM/MeOH 95∶5B.DCM/MeOH 9∶1C.DCM/MeOH 8∶2D.DCM/MeOH/50％浓度HOAc 40∶10∶5E.DCM/MeOH/50％浓度HOAc 35∶15∶5当提到通过柱色谱法分离时，是用硅胶进行分离的，使用上述的流动相。
反相HPLC分离用乙腈/水和HOAc缓冲液进行。
原料化合物可通过以下方法制备A-B-D结构单元适宜作为A-B-D结构单元的化合物大部分是市场上可买到的，例如a-溴乙酸叔丁基酯，甲磺酰氯，苯甲基磺酰氯，4-氯磺酰基苯甲酸，肉桂酸，氢化肉桂酸，5-溴戊酸，苯丙酸，4-苯丁酸，5-苯戊酸，4-苯基苯甲酸，4-联苯乙酸，等等。其中这些化合物具有众多的官能团，保护基可在指定的位置引入。为了与另一个结构单元适当化学键合，如有必要，官能团可转变为反应基团或离去基团(例如活性酯，混合酐，磺酰氯，等等)。
E结构单元的合成如下进行用作E结构单元的化合物，即甘氨酸，(D)-和(L)-丙氨酸，(D)-和(L)-缬氨酸，(D)-苯丙氨酸，(D)-环己基丙氨酸，(D)-环庚基甘氨酸，等等，为市场上可买到的，可用游离氨基酸，Boc-保护的化合物或相应的甲酯。
环庚基甘氨酸和环戊基甘氨酸通过环庚酮和环戊酮分别与异氰乙酸乙酯(ethyl isonitriloacetate)用已知的方法反应制备。(H.-J.Prtorius，J.Flossdorf，M.Kula，Chem.Ber.108，1985，3079 or U.Schllkopf and R.Meyer，Liebigs Ann.Chem.(1977)，1174)。
所述氨基酸根据需要按照通常已知的方法以N末端或者C末端保护基的形式提供。
G结构单元的合成如下进行用作G结构单元化合物，即(L)-脯氨酸，(L)-4，4-二氟脯氨酸，(L)-3-甲基脯氨酸，(L)-5-甲基-脯氨酸，(L)-3，4-去氢脯氨酸，(L)-八氢吲哚-2-羧酸，(L)-四氢噻唑-4-羧酸和(L)-氮杂环丁烷羧酸，为市场上可买到的，可用游离氨基酸，Boc-保护的化合物或相应的甲酯。(-)-四氢噻唑-2-羧酸甲基酯按照R.L.Johnson，E.E.Smissman，J.Med.Chem.21，(1978)165的方法制备。
K结构单元的合成如下进行对氰苄基胺此结构单元按照WO 95/35309中所述方法制备。3-(6-氰基)-吡啶甲基胺此结构单元按照WO 96/25426或WO 96/24609中所述方法制备。5-氨甲基-2-氰基噻吩此结构单元按照WO 95/23609中所述方法制备。5-氨甲基-3-氰基噻吩此结构单元按照WO 96/17860中所述方法制备。2-氨甲基-噻唑-4-硫酰胺按照如下方法制备G.Videnov，D.Kaier，C.Kempter and G.Jung，Angew.Chemie 108(1996)，1604，保护基从所述的N-Boc-保护化合物中用醚盐酸在二氯甲烷中除去。5-氨甲基-2-氰基呋喃此结构单元按照WO 96/17860中所述方法制备。5-氨甲基-3-氰基呋喃此结构单元按照WO 96/17860中所述方法制备。5-氨甲基-3-甲基噻吩-2-腈a)5-甲酰基-3-甲基噻吩-2-腈
112毫升(179mmol)正丁基锂在正己烷中的1.6摩尔浓度溶液在20分钟内加入到25.1毫升(179mmol)二异丙基胺在400毫升四氢呋喃中的冷却到-78℃的溶液中。溶液温度升至-35℃后，再一次冷却到-78℃，在此温度下慢慢地滴加加入20.0克(162mmol)2-氰基-3-甲基噻吩在80毫升四氢呋喃中的溶液。得到暗红色溶液。连续搅拌45分钟，慢慢地滴加63毫升(811mmol)二甲基甲酰胺，进一步搅拌30分钟。为便于操作，在-70℃下加入27克柠檬酸和160毫升水的溶液。在旋转蒸发器进行蒸发，加入540毫升饱和氯化钠溶液，并每次用250毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物用硫酸镁干燥。滤掉干燥剂后，溶剂在减压下从水泵蒸出，残余物用柱色谱纯化(流动相4/1己烷/乙酸乙酯)。得到23克(94％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝2.4(5，3H)，8.0(s，1H)，9.8(s，1H).b)5-羟甲基-3-甲基噻吩-2-腈在室温下向23克(152mmol)5-甲酰基-3-甲基噻吩-2-腈的溶液中每次少量地加入5.75g(152mmol.)硼氢化钠。搅拌5分钟，反应混合物从水泵中减压蒸除，残余物用乙酸乙酯处理，用5％浓度柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液提取，有机相用硫酸镁干燥，滤掉干燥剂，并在室温下在减压下从水泵中蒸出溶剂。得到24克标题化合物暗红色油，其中仍然包含溶剂，可不需进一步提纯用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝2.4(s，3H)，4.7(m，2H)，5.9(m，1H)，7.0(s，1H).c)5-溴甲基-3-甲基噻吩-2-腈向24克(152mmol)5-羟甲基-3-甲基噻吩-2-腈在180毫升四氢呋喃中的溶液中加入44克(167mmol)三苯基膦。然后加入55克(167mmol)四溴甲烷在100毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌90分钟。反应混合物在旋转蒸发器中从水泵减压蒸干，残余物用柱色谱纯化(流动相8∶2己烷，乙酸乙酯)。得到仍然包含少量溶剂的34克标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝2.4(s，3H)，5.0(s，2H)，7.3(s，1H).d)5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-3-甲基噻吩-2-腈向33.8克(152mmol)5-溴甲基-3-甲基噻吩-2-腈在255毫升四氢呋喃中的冷却到0℃的溶液中每次少量加入5.0克(167mmol)氢化钠(在矿物油中的80％浓度悬浮液)。然后滴加加入36.4克(167mmol)二叔丁基亚胺二羧酸酯在255毫升四氢呋喃中的溶液，温度不超过5℃。混合物允许升温至室温并搅拌过夜。进一步在35℃加热三小时至完全反应，之后混合物冷却到室温，慢慢地加入510毫升饱和氯化铵溶液。溶剂用水泵减压蒸出，残余物用乙酸乙酯提取若干次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中挥发。得到仍然包含二叔丁基亚胺二羧酸酯的57.6克油状残余物，所述残余物可以粗产品的形式用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，18H)，2.35(s，3H)，4.85(s，2H)，7.05(s，1H).e)5-氨甲基-3-甲基噻吩-2-腈盐酸盐将52.6克5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-3-甲基噻吩-2-腈(d步得到的粗产品，不超过139mmol)溶于950毫升乙酸乙酯，并冷却到0℃。溶液用氯化氢气体饱和，10分钟后分出白色沉淀。在室温下搅拌两小时，在30℃下搅拌一小时，得到的悬浮液然后在旋转蒸发器中蒸干，残余物用乙醚搅拌，并从溶剂中过滤出，固体残余物在室温减压下干燥。得到24.7克(94％)标题化合物白色粉末。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝2.4(s，3H)，4.25(s，2H)，7.3(s，1H)，8.8-9.0(bs，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)15.0(CH3)，36.4(CH2)，104.8(C-2)，113.8(CN)，131.5(C-4)，142.8(C-5)，149.6(C-3).5-氨甲基-3-氯噻吩-2-腈盐酸盐该化合物按照类似于5-氨甲基-3-甲基噻吩-2-腈的方法制备，所用的3-氯-2-氰基噻吩通过用三氟乙酸酐使3-氯噻吩-2-羧酰胺(可商购物质)脱水制备。5-氨甲基-4-甲基噻吩-3-硫酰胺a)2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯按照下面方法制备＂Organikum＂，19th edition，Dt.Verlag der Wissenschaften，Leipzig，Heidelberg，Berlin，1993，Chapter 6，pages 374-375，原料为130克(1.0摩尔)乙酰乙酸乙酯，66克(1.0摩尔)丙二腈，32克(1.0摩尔)硫和80克(0.92摩尔)吗啉。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.25(t，3H)，2.3(s，3H)，4.2(q，2H)，7.9(bs，2H).b)4-氰基-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯20.5克(97.5mmol)2-氨基-3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯在600毫升1∶1乙腈和二甲基甲酰胺混合物中的溶液冷却到5℃，滴加15.7克(146mmol)亚硝酸叔丁基酯，反应混合物升温，并开始大量放出气体。在室温下搅拌七小时，混合物在旋转蒸发器中减压蒸干，残余物用柱色谱纯化(流动相二氯甲烷)并得到9.1克(48％)目标化合物黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.3(t，3H)，2.55(s，3H)，4.3(q，2H)，8.8(s，1H).c)5-羟甲基-4-甲基噻吩-3-腈在0℃下向25.1克(129mmol)3-氰基-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯在400毫升四氢呋喃中的溶液中每次少量加入2.44克(64mmol)氢化锂铝。在室温下搅拌五小时，过剩的还原剂通过加入0.5N盐酸破坏，反应混合物在减压下用水泵蒸干，用水稀释并用乙酸乙酯提取三次。然后合并的有机相用0.5N盐酸洗涤一次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相用硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，溶剂在减压下从水泵在室温下蒸出。残余物用柱色谱纯化(流动相95∶5二氯甲烷/甲醇)并得到16.1克(83％)目标化合物浅黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝2.2(s，3H)，4.6(d，2H)，5.7(m，1H)，8.35(s，1H).d)5-溴甲基-4-甲基噻吩-3-腈在5℃下向16克(104mmol)5-羟甲基-4-甲基噻吩-3-腈在300毫升四氢呋喃中的溶液中加入30克(115mmol)三苯基膦。然后加入38克(115mmol)四溴甲烷在100毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发器中从水泵减压蒸干，残余物用柱色谱纯化(流动相1∶1石油醚∶二氯甲烷)。得到17克(76％)标题化合物黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ-2.25(s，3H)，5.0(s，2H)，8.5(s，1H).e)5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-4-甲基噻吩-3-腈向17.2克(79.5mmol)5-溴甲基-4-甲基噻吩-3-腈在250毫升四氢呋喃中的溶液中每次少量加入3.5g(103mmol)氢化钠(无油的)，冷却到0℃。然后滴加加入22.5克(103mmol)二叔丁基亚胺二羧酸酯在100毫升四氢呋喃中的溶液，温度不超过5℃。混合物允许升温至室温并搅拌两小时。慢慢地加入400毫升饱和氯化铵溶液。溶剂用水泵减压蒸出，残余物用少量水稀释并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和二氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸干。得到仍然包含二叔丁油亚胺二羧酸酯的28克油状物，所述油可以粗产品的形式用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.4(s，9H)，1.45(s，9H)，2.3(s，3H)，4.8(s，2H)，8.4(s，1H).f)5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-4-甲基噻吩-3-硫酰胺在室温下将从e步中获得的粗产品(最多79mmol)溶于280毫升吡啶和140毫升三乙胺中，并用硫化氢饱和。先前黄色的溶液变成绿色。在室温下搅拌过夜。为反应完全，进一步通入硫化氢15分钟，并在室温下进一步搅拌两小时。过量的硫化氢通过涤气塔借助于氮气排出。而后，反应混合物在旋转蒸发器中蒸干，乙酸乙酯中处理，用20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤若干次，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸干。得到27克浅黄色坚硬泡沫，所述泡沫可不经进一步提纯用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.4(s，18H)，2.15(s，3H)，4.8(s，2H)，7.5(s，1H)，9.3(bs，1H)，9.75(bs，1H).g)5-氨甲基-4-甲基噻吩-3-硫酰胺盐酸盐将27克5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-4-甲基噻吩-3-硫酰胺(f步得到的粗产品，不超过70mmol)溶于400毫升乙酸乙酯，并冷却到0℃。溶液用氯化氢气体饱和，10分钟后分出白色沉淀。在室温下搅拌两小时后，滤掉沉淀并用乙酸乙酯洗涤，固体残余物在室温减压下干燥。得到13.6克(87％)标题化合物白色粉末。
El-MSM+＝186.5-氨甲基-4-氯噻吩-3-硫酰胺a)5-甲酰基-4-氯噻吩-3-腈在室温下向53.0克(250mmol)2-氨基-4-氯-5-甲酰基噻吩-3-腈(该化合物的制备在专利DB 3738910中有描述)在600毫升1∶1乙腈和二甲基甲酰胺混合物中的溶液中，滴加35克(325mmol)亚硝酸叔丁基酯，反应混合物从20℃加热到37℃，并开始大量放出气体。混合物冷却至25℃并在室温下搅拌七小时，此黑色溶液在旋转蒸发器中减压蒸干，残余物用柱色谱纯化(流动相二氯甲烷)并得到29克(68％)目标化合物黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝9.1(s，1H)，10.0(s，1H).b)5-羟甲基-4-氯噻吩-3-腈在5℃下向28.5克(166mmol)5-甲酰基-4-氯噻吩-3-腈在400毫升无水甲醇中的溶液中每次少量加入6.3克(166mmol)硼氢化钠。反应混合物稍微升温得到暗红色溶液。观察到大量放出气体。十分钟后，反应混合物从水泵中减压蒸干，残余物用200毫升乙酸乙酯处理，溶液用200毫升的1M盐酸提取，有机相用每次250毫升水和饱和氯化钠溶液洗涤两次，并用硫酸镁干燥，滤掉干燥剂，并在室温下在减压下从水泵中蒸出溶剂。得到22克(76％)标题化合物暗红色油，可不需进一步提纯用于下面的反应。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝4.65(bs，1H)，5.95(t，2H)，8.6(s，1H).c)5-溴甲基-4-氯噻吩-3-腈在5℃下向21.7克(125mmol)5-羟甲基-4-氯噻吩-3-腈在250毫升四氢呋喃中的溶液中加入36.1克(137mmol)三苯基膦。然后加入45.6克(137mmol)四溴甲烷在100毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下放置过夜。滤掉沉淀，滤液在旋转蒸发器中从水泵减压蒸干，残余物用柱色谱纯化(流动相1∶1石油醚∶二氯甲烷)。得到26.0克(88％)标题化合物的油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝4.95(s，2H)，8.8(s，1H).d)5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-4-氯噻吩-3-腈向25.0克(106mmol)5-溴甲基-4-氯噻吩-3-腈在300毫升四氢呋喃中的溶液中每次少量加入6.9克(159mmol)氢化钠(无油的)，冷却到0℃。然后滴加加入34.4克(159mmol)二叔丁基亚胺二羧酸酯在100毫升四氢呋喃中的溶液，温度不超过5℃。混合物允许升温至室温并搅拌两小时。慢慢地加入300毫升饱和氯化铵溶液。溶剂在减压用水泵减压蒸出，残余物用少量水稀释并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸干。得到仍然包含二叔丁油亚胺二羧酸酯和溶剂的51.3克油状物，所述油残余物可以粗产品的形式用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.4(s，9H)，1.45(s，9H)，4.8(s，2H)，8.65(s，1H).e)5-N，N-双(叔丁氧羰基)氨甲基-4-甲基噻吩-3-硫酰胺在室温下将一部分从d步中获得的粗产品(39.4克，最多106mmol)溶于400毫升吡啶和40毫升三乙胺中，并用硫化氢饱和。先前黄色的溶液变成绿色。在室温下放置过夜。过量的硫化氢通过涤气塔借助于氮气排出。而后反应混合物倒入冰-冷的20％浓度的硫酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取三次。有机相用20％浓度的硫酸氢钠溶液洗涤若干次，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸干。得到49.0克包含溶剂的残余物，所述残余物可不经进一步提纯用于下面的反应。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.4，1.45(s，18H)，4.8(s，2H)，7.75(s，1H)，9.4(bs，1H)，10.0(bs，1H).f)5-氨甲基-4-氯噻吩-3-硫酰胺盐酸盐38.0克e步得到的粗产品，不超过93mmol，溶于400毫升乙酸乙酯并冷却到0℃。溶液用氯化氢气体饱和，10分钟后分出白色沉淀。由于反应不完全，加入200毫升乙酸乙酯，溶液用氯化氢气体饱和，并在室温下搅拌过夜。滤掉沉淀，用石油醚洗涤并在室温减压下干燥。得到21.1克标题化合物白色粉末，包含氯化铵杂质。
El-MSM+＝206.5-氨甲基-2-胍基噻唑双盐酸盐a)N-邻苯二甲酰-5-氨甲基-2-胍基噻唑31克(130mmol)N-邻苯二甲酰-3-氨基-2-氯丙醛(S.Marchais等人，Tetrahedron Letters 39(1998)，8085-8088)和15.4克(130mmol)脒硫脲在200毫升丁醇中的溶液在氮气氛下在110℃加热75分钟，而后反应混合物减压蒸干(1mbar，浴温能最高至50℃)，并向残余物中加入二氯甲烷和浓氨水。产品的一部分从水中沉淀出来。干燥和蒸干后，与从二氯甲烷相中获得的部分一起通过柱色谱纯化(硅胶；流动相二氯甲烷和含量从0增加到5％的甲醇)。然后从丙酮中结晶得到主要为纯品部分的12.3克标题化合物。b)5-氨甲基-2-胍基噻唑双盐酸盐在氮气氛下5克(16.6mmol)N-邻苯二甲酰-5-氨甲基-2-胍基噻唑和4.15克(83mmol)水合肼在100毫升甲醇中的溶液在室温下搅拌一小时，而后反应混合物减压蒸干(1mbar，浴温到50℃)，并向残余物中加入70毫升水和20％浓度盐酸直至pH值达到1，沉淀出邻苯二甲酰肼而后过滤。滤液减压蒸干，残余物用甲醇共蒸馏三次，在50℃减压下干燥，而后用乙醇重结晶。得到3.7克标题化合物。5-氨基-3-脒基-噻吩双盐酸盐该化合物的合成从5-氨甲基-3-氰基噻吩(WO 96/17860)开始，通过与(Boc)2O反应得到5-叔丁氧羰基-氨甲基-3-氰基噻吩，通过添加硫化氢将腈官能团转化成相应的硫酰胺，用碘代甲烷将硫酰胺官能团甲基化，与乙酸铵反应得到相应的脒，随后用盐酸和异丙醇除去保护基得到5-氨甲基-3-脒基噻吩双盐酸盐。3-脒基-5-[N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)乙基]-氨基甲基噻吩盐酸盐在DMF(15毫升)中加入3-脒基-5-氨基甲基噻吩双盐酸盐(1.3克，5.7mmol)，并加入N，N-二异丙基乙胺(0.884克，6.84mmol)。在室温下搅拌5分钟，而后加入2-乙酰基双甲酮(1.25克，6.84mmol)和原甲酸三甲酯(3.02克，28.49mmol)。在室温下搅拌2.5小时，而后减压除去DMF，残余物与DCM(5毫升)和石油醚(20毫升)充分地搅拌。将溶剂从略带黄色的产品中倾析出，固体残余物在40℃减压下干燥。产量1.84g(5.2mmol，91％).
1H-NMR(400MHz，[D6]DMSO，25℃，TMS)δ＝0.97(s，6H)；2.30(s，4H)；2.60(s，4H)；4.96(d，J＝7Hz，2H)；7.63(s，1H)；8.60(s，1H)；9.07(sbr，2H)；9.37(sbr，1H).结构单元的合成A-B-D-E-OH(以适当的保护形式)E结构单元部分转变为相应的苄基酯(或甲酯)并与适当地保护的A-B-D-U结构单元(U为离去基团)连接在一起。在化合物还具有游离的N-N官能团的情况下，此单元然后用Boc-基团保护，苄基酯基通过氢解除去(或相应的甲酯基团水解除去)，结构单元A-B-D-E-OH通过结晶，盐沉淀反应或柱色谱纯化。该途径在WO 98/06741中的实例tBuOOC-CH2-(Boc)(D)Cha-H中进行了描述。A-B-D-E-G-OH(以适当的保护形式)以适当保护形式的结构单元A-B-D-E-G-OH的制备如WO 98/06741中N-Boc-N-(叔丁氧羰基亚甲基)-(D)-环己基alanyl-3，4-脱氢脯氨酸的实例所述。H-G-K-CN结构单元H-G-K-CN的制备如WO 95/06741中脯氨酰-4-氰基苯甲酰胺，WO 98/06740中的3，4-脱氢脯氨酰-4-氰基苯甲酰胺，WO 98/06741中的3，4-脱氢脯氨酰-5-(2-氰基)-噻吩基甲基酰胺的实例所述。
在随后的实施例中，提到下列补体抑制剂实施例1CF3-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb.CH3COOH(WO 96/17860实施例13)实施例2正辛基-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb.CH3COOH(WO 96/17860实施例14)实施例33-Py-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb.CH3COOH(WO 96/17860实施例4)实施例4CH3-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-p-amb.CH3COOH(按照类似于WO 96/17860实施例1的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝476实施例5H-(D)Val-Pro-NH-p-amb.2HCl(WO 95/35309实施例151)实施例6Boc-(D)ASP(OBn)-Pro-NH-p-amb.CH3COOH(WO 95/35309，实施例179的中间体)FAB-MS(M+H+)＝552实施例72-C6H10-CH2-Gly-Pro-NH-p-amb·2HCl(按照类似于WO 95/35309实施例166的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝444实施例8C6H5-CH2-CH2-CO-Gly-Pro-NH-p-amb·HI(按照类似于WO 95/35309实施例6的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝436实施例9C6H5-(CH2)3-CO-Gly-Pro-NH-p-amb·HI(按照类似于WO 95/35309实施例6的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝450实施例10(D)(4-Me)Pic-Pro-NH-p-amb.2CH3COOH(按照类似于WO 95/35309实施例112的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝372实施例11H-(D)3-Tic-Pro-NH-p-amb·2CH3COOH(WO 95/35309实施例112)实施例12HO3S-(CH2)3-(D)Phe-Pro-NH-p-amb·HCl(该化合物的制备通过用下式化合物对H-(D)Phe-Pro-NH-CH2-pC6H4-CN烷基化进行 腈官能团通过氢化羟基脒中间体转变为脒基。)FAB-MS(M+H+)＝516实施例13CH3-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH(WO 96/24609实施例8)实施例14CH3-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH(WO 96/24609实施例6)实施例15C6H5-CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 96/24609实施例8的方法制备)
FAB-MS(M+H+)＝553实施例16HOOC-CH2-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(WO96/24609实施例10)实施例17CH3OOC-CH2-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(WO 96/24609，制备实施例10的中间体)FAB-MS(M+H+)＝523实施例18HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 96/25426实施例93的方法制备；在实施例95的合成中作为一个副产品描述(WO 96/25426))FAB-MS(M+H+)＝443实施例19HOOC-CH2-HCha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico(按照类似于WO 96/25426实施例93的方法制备；)FAB-MS(M+H+)＝471实施例20Boc-NH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOHa)N-(4-硝基苄基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酸甲基酯将2.6克(25mmol)三乙胺，2.6克(25mmol)N-甲基吗啉以及5.9克(25mmol)对硝基苄基磺酰氯(J.E.Macor et al.，THL 33(1992)，8011)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃下在搅拌下滴加加入到5.53克(25mmol)(D)-环己基丙氨酸甲基酯盐酸盐在150毫升二氯甲烷和10毫升乙腈中的溶液中。进一步搅拌30分钟，而后黄色的反应溶液用水，5％浓度柠檬酸溶液，5％浓度NaHCO3溶液和再一次用水洗涤，并用Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂。残余下10克略带黄色的油。b)N-(4-氨基苄基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酸甲基酯将上述油溶于250毫升甲醇，加入1.5克10％浓度的Pd/C，并在室温下用氢氢化。抽滤滤掉催化剂，减压蒸出甲醇，接近结束时开始结晶。通过溶于二氯甲烷和再一次蒸干从含甲醇的残余物中完全除去甲醇，而后用1∶4甲苯/正己烷分散，用抽滤滤出。分离得到8克标题化合物(90％理论量，基于D-环己基丙氨酸甲基酯盐酸盐)略带黄色的结晶，m.p.134-136℃，TLC(9∶1)CH2Cl2/丙酮。c)N-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酸甲基酯7.95克(22.45mmol)上述化合物和5.4克(24.7mmol)Boc2O在80毫升THF中的溶液在氮气下回流10小时。脱除溶剂后残留的暗褐色残余物用硅胶柱纯化(洗脱液50∶2.5 CH2Cl2/丙酮)。从用正己烷处理后的均匀馏分中分离出8.85克标题化合物(86.7％理论量)白色结晶(m.p.143-144℃，TLC47∶3 CH2Cl2/丙酮)d)N-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酸在5℃向8.85克(19.5mmol)上述酯在70毫升二氧六环中的溶液中滴加40毫升1N LiOH，在室温下连续搅拌20小时。根据TLC(9∶1 CH2Cl2/丙酮)进行酯监测仍然可检测出酯。滴加1N HCl pH值达到8后，将二氧六环完全蒸出，残余物用1升水稀释。水相加入KHSO4溶液调至pH值为2，用500毫升的乙酸乙酯层覆盖，搅拌2小时。分出有机相，用水洗涤，而后用Na2SO4干燥。蒸出溶剂后得到的残余物在升温下用1，2-二氯乙烷处理，除去微量的酯。抽滤过滤后用正己烷洗涤，分离出7.1克标题化合物白色结晶(m.p.186-187℃(分解)，TLC20∶5∶1 CH2Cl2/丙酮/乙酸)。e)BocNH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico在0℃向4.4克(10mmol)N-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酸和2.7克(10mmol)3，4-脱氢脯氨酰-(3-(6-氰基)吡啶甲基)酰胺(用Boc-3，4脱氢脯氨酰(3-(6-羧酰胺)吡啶甲基酰胺(WO 96 25426)通过用三氟乙酸酐脱水并随后除去Boc基团制备)在70毫升二氯甲烷中的悬浮液中，滴加加入5.8克二异丙基胺继之以11毫升(15mmol)50％浓度的丙烷磷酸酐在乙酸乙酯中的溶液，在0℃下搅拌3小时。
有机相用水，5％浓度NaHCO3溶液和5％浓度柠檬酸溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸干。残余油状物用柱色谱纯化(洗脱液45∶5∶4 CH2Cl2/丙酮/甲醇)。除去洗脱液的残余物用乙醚处理，转变为5克白色粉末，m.p.175-180℃(分解)。f)Boc-NH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH3.12克(4.8mmol)Boc-NH-p-C6H4-CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-cn)-pico和0.94克(5.8mmol)L-乙酰半胱氨酸在6毫升甲醇中的溶液在50℃下加热4小时，同时通入氨。
为除去氨，蒸出甲醇，残余物在50毫升甲醇中再次处理，并通过离子交换树脂(在聚合载体上的乙酸盐，Fluka 00402)转变为乙酸盐。除去甲醇后，残余物用柱色谱纯化(洗脱液43∶7∶1.5 CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸)。通过用乙酸乙酯处理纯乙酸盐，得到2.25克标题化合物略带黄色的粉末，FAB-MS668(M+H+)。实施例21H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-HCl实施例20的化合物1.7克(2.3mmol)溶于在二氧六环中的10毫升异丙醇和4.5毫升4N盐酸中，并在50℃下加热3小时。除去溶剂后，残余物用乙醚处理，并用抽滤滤出无定形的盐酸盐沉淀。在升温下将其溶于200毫升异丙醇以及少量水中，加入活性炭，溶液过滤并蒸发至约40毫升的体积。抽滤滤出化合物的盐酸盐沉淀，得到1.65克略带黄色的结晶；TLC43∶7∶2 CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸；FAB-MS(M+H+)＝568。实施例22Boc-NH-p-C6H4-CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-3(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于实施例20的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝654实施例23H2N-p-C6H4-CH2-SO2-(D)chg-Pyr-NH-CH2-3-(6-am)-pico-HCl(从实施例22开始，按照类似于实施例21的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝554实施例24HoOC-(CH2)5-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 95/35309实施例221的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝501实施例25C2H5OOC-(CH2)5-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 95/35309实施例221的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝529实施例26HOOC-(CH2)4-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 95/35309实施例221的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝487实施例27t-BuOOC-(CH2)3-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 95/35309实施例221步骤c的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝529实施例28(C6H5-CH2)2-Gly-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH(按照类似于WO 96/25426实施例33的方法制备，由(C6H5-CH2)2-Gly-OH和H-Pyr-NH-CH2-3-(6-CN-pico)开始)FAB-MS(M+H+)＝483实施例29HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph·CH3COOH(WO 98/06741实施例3)实施例30HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph-CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例1的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝479实施例31HOOC-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
(按照类似于WO 98/06741实施例3的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝436实施例32HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph·CH3COOH(WO 98/06741实施例1)实施例33HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-4-CO-NH-CH2-5-(2-am)-thioph·2HCl(按照类似于WO 98/06741实施例1的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝482实施例34HOOC-CH2-(D)Cha-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-fur·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例10的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝448实施例35HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz·2HCl(WO 98/06741实施例22)实施例36HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph·2HCl(按照类似于WO 98/06741实施例3的方法制备)FAB-MS(H+H+)＝482实施例37HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph·2HCl(按照类似于WO 98/06741实施例1的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝496实施例38HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH(WO98/06741实施例5)实施例39HOOC-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝436实施例40HOOC-CH2(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH(WO 98/06741实施例8)实施例41HOOC-CH2-Cheg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝462实施例42HOOC-CH2-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝434实施例43HOOC-CH2-(D)Chg-Pro-NH-CH2-5-(3-am)·thioph·2HCl(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝450实施例44HCOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur·CH3COOH(WO 98/0671实施例13)实施例45HOOC-CH2-(D)Chg-Thz-2-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph(按照类似于WO 98/06741实施例5的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝468实施例46HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-2-CO-NH-CH2-5(3-am)-thioph·2HCl(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝482实施例47
HOOC-CH2-(D)Cha-(L)Ohi-2-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·HCl(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝518实施例48HOOC-CH2-(D)Chg-(L)Ohi-2-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·HCl(按照类似于WO 98/06741实施例5的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝504实施例49HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Cl-3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例5的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝482实施例50HOOC-CH2(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(4-Cl-3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝496实施例51HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Me-3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例5的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝462实施例52HOOC-CH2-(D，L)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-Me-3-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例5的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝448实施例53HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5(3-Me-2-am)-thioph·CH3COOH(按照类似于WO 98/06741实施例8的方法制备)FAB-MS(M+H+)＝462实施例54N-(羟基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(2-胍基)噻唑基甲基]酰胺双盐酸盐a)N-(叔丁氧羰基-亚甲基)-(N-Boc)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(2-胍基)噻唑基甲基]酰胺7.28克(15.15mmol)N-(t-BuO2C-CH2)-(N-Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH，3.7克(15.15mmol)5-氨甲基-2-胍基噻唑双盐酸盐和7.8克(10.3毫升60.6mmol)二异丙基乙胺在90毫升二氯甲烷和6毫升DMF中处理，并每次少量加入6.46克(19.7mmol)TOTU，温度保持在20℃。90分钟后，(TLC检验显示转化完全)，反应混合物在温和的条件下减压蒸干，残余物用乙酸乙酯处理，溶液顺次用水，稀盐酸(pH值1.5)和饱和氯化钠溶液提取(三次)，有机相用硫酸镁干燥，并在减压下蒸干。粗产品(9.3克)用柱色谱纯化(硅胶；流动相，二氯甲烷和含量从0增加到5％的甲醇)。几乎为纯品的部分(3.2克)进一步用己烷-乙醚混合物结晶纯化，得到2.7克标题化合物。b)N-(羟基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(2-胍基)噻唑基甲基]酰胺双盐酸盐2.7克(4.03mmol)N-(叔丁氧羰基-亚甲基)-(N-Boc)-(D)-环己基-丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(2-胍基)噻唑基甲基]酰胺在190毫升二氯甲烷和50毫升5M盐酸乙醚溶液中在室温下搅拌17小时，分出沉淀。反应混合物减压蒸干，用二氯甲烷共蒸馏若干次，最后在1∶1乙醚/二氯甲烷中充分搅拌，得到2.2克标题化合物。
FAB-MS(M+H+)478。实施例55HOOC-p-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph该化合物从D-环己基丙氨酸甲基酯盐酸盐开始，按照类似于实施例56的方法制备。白色，无定形粉末，FAB-MS(M-H+)＝538.
中间体N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧基-羰基苄基)-D-环己胺以结晶形式得到，m.p.119℃。实施例56HOOC-p-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiopha)N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酸甲基酯10克(48.2mmol)D-环己基甘氨酸甲基酯盐酸盐，13.1克(38.3mmol)4-溴甲基-苯甲酸叔丁基酯(A.Rosowsky et al.J.Med.Chem.32(1989)，709)和15.6克(121mmol)二异丙基乙胺在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌16小时。
补充300毫升水后，用甲基叔丁醚(MTBE)提取，有机相用5％浓度棕檬酸液和水洗涤，用MgSO4干燥并蒸干。残余油状物用柱色谱纯化(洗脱液50∶1 CH2Cl2/MTBE)并得到11.5克(66％理论量)标题化合物无色的油。b)N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧羰基-苄基)-D-环己基甘氨酸甲基酯11.5克(31.8mmol)上述化合物，10.4克(47.7mmol)二碳酸二叔丁基酯和1.5毫升二异丙基乙胺的溶液在室温下在氮气下搅拌40小时。蒸出乙腈，残余物在MTBE中处理，溶液用5％浓度棕檬酸液和水洗涤，用MgSO4干燥并蒸干。用柱色谱法纯化后(洗脱液99∶2 CH2Cl2/丙酮)，残余物得到14克(95％理论量)标题化合物无色的油。c)N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酸向14克(30.3mmol)上述化合物在100毫升二氧六环中的溶液中在10℃下滴加60毫升1N氢氧化钠溶液，并在40℃下进行搅拌20小时。反应溶液pH值通过加入柠檬酸调到约8，蒸出二氧六环，水相用MTBE提取，进一步加入柠檬酸酸化，并用MTBE提取若干次。合并MTBE提取液，用MgSO4干燥，蒸出溶剂，残余物用水饱和的正己烷处理结晶。产量7.2克标题化合物(53％理论量)，m.p.154℃，Rf 0，39(95∶5 CH2Cl2/甲醇)。d)N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酰-3，4-脱氢脯氨酸在0℃下向4.1克(9mmol)上述化合物和1.5克(9mmol)3，4-脱氢脯氨酸甲基酯盐酸盐在40毫升CH2Cl2的悬浮液中，滴加加入5.3克(40.5mmol)二异丙基乙胺，继之以10毫升50％浓度丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液，并在0℃下搅拌2小时，及在室温下搅拌12小时。按照类似于实施例20步骤e)的方法进行。用柱色谱法纯化后(洗脱液50∶5 CH2Cl2/乙醚)，分离出2.1克(41.2％理论量)略带黄色的无定形粉末。酸的水解按照类似于步骤c)的方法进行，反应时间为3小时，反应温度为10℃。分离得到1.8克标题化合物白色无定形粉末，TLC 50∶1乙醚/冰乙酸。e)N-Boc-N-(t-BuOOC-p-C6H4CH2)-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph醋酸酯在0℃下向1.8克(3.3mmol)上述酸和0.75克(3.3mmol)5-氨甲基-3-脒基噻吩二盐酸盐的悬浮液中加入0.68克(6.6mmol)N-甲基吗啉。每次少量添加1.9克(5.8mmol)O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)得到一透明溶液，溶液搅拌3小时。黄色反应溶液在减压下在35到40℃下蒸干，残余物用二异丙基醚处理三次，并在甲醇中溶解后，通过离子交换树脂转变为乙酸盐(在聚合载体上的乙酸盐，Fluka 00402)。蒸干洗脱液后，粗的乙酸盐用柱色谱纯化(洗脱液40∶10∶0.5 CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸)。分离得到1.8克标题化合物白色无定形粉末，FAB-MS(M-H+)＝580。f)HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph1.8克上述脒化合物溶于12毫升冰醋酸中，加入12毫升4N HCl在二氧六环中的溶液和0.5毫升水，混合物在室温下放置2.5小时。
除去溶剂后，残余物用乙腈处理，分出二盐酸盐。此产物溶于水转化为一盐酸盐，用弱碱性离子交换剂调到pH值为4.5(3-X4树脂，BioRad)。水溶液用活性炭处理后冷冻干燥。得到1.0克标题化合物冷冻干燥产品，用异丙醇结晶转变为结晶状态，m.p.230-233℃(分解)，FAB-MS(M+H+)＝524。实施例57MeOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·HCl向1.1克(2mmol)实施例56所述的化合物在70毫升甲醇中的溶液中通入0.75克(20mmol)氯化氢，然后回流8小时。
冷却的溶液用弱碱性离子交换剂(3-X4树脂，BioRad)调到pH值为6，蒸出甲醇，得到的粘稠的油状残余物用乙腈处理，转化成可以抽滤滤出的略带黄色的一盐酸盐。在甲醇中溶解，用活性炭处理，通过蒸馏除去甲醇，最后加入乙腈，分离得到1.9克标题化合物白色结晶，m.p.215-220℃(分解)，FAB-MS(M+H+)＝538；TLC20∶5∶1 CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸。实施例58H2N-CO-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph·HCl0.6克上述化合物(实施例57)溶于40毫升甲醇中，该溶液在大约45℃下加热4天，期间通入氨。除去溶剂后，用柱色谱进行提纯(洗脱液35∶15∶2.5 CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸)。残余物溶于水，溶液用1N盐酸调到pH值为2并蒸干，残余物再次在水中处理，用弱的阳离子交换剂调到pH值为6，用活性炭处理后，冷冻干燥。得到0.28克标题化合物白色无定形粉末，FAB-MS(M-H+)＝523。实施例59HOOC-m-C6H4CH2-D(Chg)-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph该标题化合物从3-三溴甲基苯甲酸叔丁酯开始，按照类似于实施例56的方法得到。(N.Shirai et al.，J.Org.Chem.55，(1990)，2767).白色，无定形粉末，FAB-MS(M+H+)＝524。实施例60HOOC-p-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·HCl通过N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基丙氨酸(实施例55)与3，4-脱氢脯氨酰-(3-(6-氰基)吡啶甲基)酰胺(实施例20，步骤e)反应制备，然后形成脒(实施例20，步骤f)并除去保护基(实施例56，步骤f)。无色的，无定形粉末，FAB-MS(M+H+)＝533。实施例61HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·HCl
按照类似于实施例60方法的制备。原材料N-(叔丁氧羰基)-N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酸见实施例56式步骤a)至c)的描述。无色的，无定形粉末，FAB-MS(M+H+)＝519。实施例62N-(4-羟基羰基-苯基磺酰基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(3-脒基)噻唑基甲基]酰胺该化合物如下制备将H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph与Boc(D)Chg-OH偶合(PPA，二氯甲烷)，得到Boc(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph，除去保护基(HCl在异丙醇中)，而后与4-HOOC-C6H4-SO2Cl反应(二氯甲烷，DIPEA)得到4-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph。将腈官能团转变成脒官能团后，通过MPL色谱法提纯，得到标题化合物白色无定形粉末。
FAB-MS(M+H+)574。实施例63N-(3-羟基羰基-苯基磺酰基)-(D)-环己基甘氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-[5-(3-脒基)噻吩基甲基]酰胺该化合物如下制备H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph与Boc(D)Chg-OH偶合(PPA，二氯甲烷)得到Boc(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph，除去保护基(HCl在异丙醇中)，而后与3-HOOC-C6H4-SO2Cl反应(二氯甲烷，DIPEA)得到3-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph.将腈官能团转变成脒官能团后，通过MPL色谱法提纯，得到标题化合物白色无定形粉末。
FAB-MS(M+H+)574实施例64t-BuOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiop乙酸酯a)N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酸在10℃下向29克(80mmol)N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-环己基甘氨酸甲基酯(实施例56，步骤a)的溶液中滴加96.3毫升(96.3mmol)的1N氢氧化钠溶液，并在室温下搅拌48小时。进一步添加0.3当量的1N NaOH后，进一步在50℃下搅拌10小时。溶液的pH值通过加入5％浓度棕檬酸液调到约8，蒸出二氧六环，水相用MTBE提取，进一步加入棕檬酸酸化。沉淀酸用乙酸乙酯处理，水相用乙酸乙酯提取若干次，合并的乙酸乙酯提取液用MgSO4干燥，然后蒸出溶剂，最后酸结晶出来。产量17.5克白色结晶(63％理论量)，m.p.＞225℃(分解)。b)N-(叔丁氧羰基)-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基脒基)噻吩基甲基]酰胺向15.6克(224.5mmol)盐酸羟胺在300毫升乙醇中的悬浮液中加入8克浓氨水，搅拌30分钟，抽滤滤出NH4Cl沉淀，然后加入30克(90mmol)N-(叔丁氧羰基)-3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-氰基)噻吩基甲基]酰胺(WO 98/06741，实施例1和5)，并在室温下搅拌过夜。而后，没有原材料可检测出(TLC，流动相CH2Cl2/甲醇，9/1或CH2Cl2/甲醇/浓氨水，4.5/5/0.3)。
溶剂蒸出后，残余物在300毫升二氯甲烷中处理，溶液用水和NaHCO3水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸干后，得到31.5克(95.5％理论量)无定形残余物。RF 0.32(CH2Cl2/MeOH)/1，FAB-MS366(M+)。c)N-(叔丁氧羰基)-3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-羟基-脒基)噻吩基甲基]酰胺在氮气保护下将31.5克(86mmol)上述羟基脒化合物溶于300毫升冰醋酸中，在40到50℃下每次少量地加入17克锌粉(＜10微米)，在40℃搅拌6小时。而后，没有原材料可检测出(TLC，流动相CH2Cl2/甲醇，9/1)。抽滤除去固形物，用冰醋酸洗涤，基本上蒸出乙酸，向后者加入甲苯。残余物在350毫升水中处理，用1N氢氧化钠溶液调到pH值为7，并用180毫升MTBE一次提取。加入200毫升CH2Cl2后，水相调到pH值12，分出CH2Cl2相然后再次提取，合并CH2Cl2相，用Na2SO4干燥。蒸馏后，残余28.4克(94％理论量)无定形残余物，RF 0.35(CH2Cl2/甲醇/50％浓度乙酸，12/3/1)，FAB-MS350(M+)。c)3，4-脱氢脯氨酸-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐28.4克(81mmol)上述脒悬浮在450毫升异丙醇中，搅拌下加入1215毫升4N HCl在二氧六环的溶液，迅速得到一澄清溶液，从该溶液中二盐酸盐慢慢沉淀出来。反应混合物在室温下搅拌3小时，抽滤滤出结晶并用冷异丙醇充分洗涤，最后用MTBE洗涤。溶剂蒸干后，得到19.5克(74.4％理论量)吸湿的二盐酸盐。RF 0.53(CH2Cl2/MeOH/H2O/CF3COOH，24/9/1/0.5)，FAB-MS250(M+)，m.p.220-223℃(分解)。d)t-BuOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph乙酸酯N-(4-叔丁氧羰基)-D-环己基甘氨酸(步骤a)和3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺按照类似于实施例56步骤e的方法偶合，得到最终产品。白色，无定形粉末，FAB-MS579(M+).实施例65HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCla)N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-缬氨酸甲基酯由D-缬氨酸甲基酯盐酸盐和4-溴甲基苯甲酸叔丁酯按照类似于实施例56，步骤a的方法制备。色谱提纯后得到收率74％的化合物，FAB-MS321(M+)。b)N-(4-叔丁氧羰基苄基)-D-缬氨酸按照类似于实施例64步骤a的方法进行水解。白色结晶，m.p.224-226℃(分解)，FAB-MS307(M+)。c)t-BuOOC-p-C6H4CH2(D)Val-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph乙酸酯N-(4-叔丁氧羰基)-D-缬氨酸和3，4-脱氢脯氨酰[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺(实施例64，步骤c)按照类似于实施例56步骤e的方法偶合用柱色谱法纯化后(洗脱液CH2Cl2/MeOH/50％浓度CH3COOH，20/5/1)，分离得到3.1克白色无定形粉末，FAB-MS539(M+)。d)HOOC-p-C6H4CH2-(d)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl叔丁基酯按照类似于实施例56步骤f的方法进行水解。冷冻干燥后，分离得到1.6克冷冻干燥产品。FAB-MS483(M+)。
下面的化合物按照类似于实施例56和64的方法得到实施例66
HOOC-m-C6H4CH2-(d)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl白色，无定形粉末，FAB-MS483(M+)。实施例67HOOC-p-C6H4CH2-(D)tBu-Ala-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph乙酸酯白色无定形粉末，FAB-MS511(M+)。实施例68HOOC-p-C6H4CH2-(D)tBu-Gly-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph HCl白色无定形粉末，FAB-MS497(M+)。实施例69HOOC-p-C6H4CH2-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl白色无定形粉末，FAB-MS441(M+)。实施例70HOOC-m-C6H4CH2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl白色无定形粉末，FAB-MS441(M+)。实施例71H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)CHa-Pyr-NH-CH2-(3-am)-thioph HClN-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基丁氧羰基)-D-环己基丙氨酸(制备实施例20，步骤d)和3，4-脱氢脯氨酰[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐(实施例64，步骤c)按照类似于实施例56步骤c的方法偶合，然后按照类似于实施例21的方法除去叔丁氧羰基保护基。白色，无定形粉末，FAB-MS572(M+)。实施例72H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-(3-am)-thioph HCl按照类似于实施例20和21的方法制备。得到中间体N-(4-硝基苄基磺酰基)-和N-(4-氨基苄基磺酰基)-(D)-环己基甘氨酸甲基酯略带黄色的结晶，m.p.分别为137℃和181℃。白色，无定形粉末，FAB-MS558(M+)。实施例73
H2N-p-C6H4CH2-(D)val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 2HCl按照类似于实施例20和21的方法制备。
中间体N-(4-硝基苄基磺酰基)-(D)-缬氨酸甲基酯，略带黄色的结晶，m.p.98-100℃，FAB-MS330(M+)；N-(4-氨基苄基磺酰基)-(D)-缬氨酸甲基酯，略带黄色的结晶，m.p.96-98℃，FAB-MS300(M+)；N-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基)-D-缬氨酸甲基酯白色结晶，m.p.150-152℃，(异丙醇)；N-(4-叔丁氧羰基氨基苄基磺酰基)-D-缬氨酸，无色结晶，m.p.177-180℃(分解)，FAB-MS386(M+)。
最终产品以冷冻干燥产品分离得到，FAB-MS558(M+)。实施例74H2N-SO2-p-C6H4CH2-(D)chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCla)N-(4-磺酰氨基苄基)-D-环己基甘氨酸甲基酯在室温下向5.2克(25mmol)D-环己基甘氨酸甲基酯盐酸盐和5.5克(22mmol)4-溴甲基苯磺酰胺(F.Amer.Chem.Soc.79(1957)，4232)在30毫升DMF中的溶液中滴加7.3克二异丙基乙胺，温度升至26℃。无色溶液在室温下放置过夜。而后，没有原材料可检测出。(TLC，CH2Cl2/乙醚，5/2)。用100毫升冰水稀释后，抽滤滤出白色沉淀，用水洗涤并溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯相用氯化钠溶液洗涤若干次，而后用Na2SO4干燥，并蒸出溶剂。残余物用50毫升异丙醇重结晶。得到4.8克(64％理论量)白色结晶，m.p.113-114℃，FAB-MS340(M+)。b)N-(4-磺酰氨基苄基)-D-环己基甘氨酸将4.0克(11.8mmol)上述酯悬浮在50毫升水中，通过加入35毫升1N NaOH使其进入溶液中，在室温下放置过夜。滴加10％浓度盐酸到pH值为5，分出细小的沉淀。通过短暂加热至80℃，缓慢冷却至室温，并在冰浴中冷却搅拌30分钟，可以得到容易通过抽滤滤出的结构。抽滤滤出沉淀后，用冷水洗涤游离的氯化物，然后用50毫升丙酮处理，再次抽滤过滤，而后用丙酮/乙醚混合物洗涤若干次并干燥。得到3.6克(93.5％理论量)白色粉末，所述粉末极微溶。c)H2N-SO2-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophHCl最终产品按照类似于实施例56，步骤e的方法偶合。得到1克冷冻干燥产品，FAB MS558(M+)。实施例75HO3S-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph4-溴甲基苯磺酸(F.Med.Chem.33(1990)，2437)与D-环己基甘氨酸甲基酯盐酸盐按照类似于实施例74的方法反应，水解反应产物，然后与3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐偶合。白色无定形粉末，FAB-MS559(M+)。实施例76HO-p-C6H4CH2-(D)chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 2HCla)N-(4-叔丁氧苄基)-D-环己基甘氨酸甲基酯在温和加热下，将5.2克(25mmol)D-环己基甘氨酸甲基酯盐酸盐溶于200毫升甲苯，加入2.6克(25.7mmol)三乙胺并搅拌1小时。抽滤滤出盐酸三乙胺并用甲苯洗涤，而后滤液蒸干至70毫升，加入4.5克(25mmol)对叔丁氧基苯甲醛和0.1毫升冰醋酸，在分水器下回流2.5小时。减压蒸出甲苯，残余物溶于50毫升甲醇，加入1.5克(25mmol)冰醋酸，并在5℃下每次少量引入0.9克氰基硼氢化钠(TLC检测CH2Cl2/E2O，25/1)。蒸出甲醇，向残余物中加入过量5％浓度NaHCO3并用乙醚提取。乙醚相用氯化钠溶液洗涤后，用Na2SO4干燥并蒸出乙醚，油状残余物用柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/E2O，25/1)。
产量4.3克(51％理论量)，无色油；FAB-MS333(M+)。
类似于实施例74，水解上述酯，与3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐偶合，并通过盐酸除去叔丁基基团。白色，无定形粉末，FAB-MS495(M+)。实施例77
HO-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 2HCl按照类似于实施例76方法的制备。白色，无定形粉末，FAB-MS455(M+)。实施例78HOCH2-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl从4-(羟甲基)苄基氯(J.Org.Chem.61(1996)，449)开始，按照类似于实施例76方法的制备。白色，无定形粉末，FAB-MS469(M+)。实施例79O2N-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl按照类似于实施例76方法的制备。
略带黄色的，无定形粉末，FAB-MS484(M+)。实施例80HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl4-(叔丁氧羰基)苄基磺酰氯向15克(55mol)4-溴甲基苯甲酸叔丁酯和6.95克(55mol)亚硫酸钠在28.5毫升水和13.5毫升DMF中的悬浮液中加入0.4克Adogen后，在80-90℃下搅拌加热4小时。冷却到室温后，加入100毫升水，用每次100毫升MTBE提取两次，向水相加入250毫升甲醇，抽滤滤出沉淀的盐，并用油泵减压蒸干滤液。残余物用200毫升甲醇处理，抽滤滤出不溶性固体组分，并蒸出甲醇，重复加入乙醇/甲苯后结束。残余物(16.1克)悬浮在200毫升CH2Cl2中，加入0.8克四乙基苄基氯化铵，在0℃下滴加加入15乙二酰氯并回流30分钟。抽滤滤出不溶解物质，CH2Cl2相用5％浓度NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸馏。用正己烷处理，分离得到6.6克几乎为白色的结晶，m.p.82-83℃(分解)。
类似于实施例76，用D-缬氨酸甲基酯盐酸盐反应，水解得到酸，然后与3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐偶合，并除去叔丁酯基。
白色，无定形粉末，FAB-MS.547(M+)。实施例81
HOOC-p-C6H4CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HCl按照类似于实施例80和76方法的制备。
白色，无定形粉末，FAB-MS587(M+)。实施例82反式HOOC-4-环己基甲基-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph 2HCla)反式4-[N-(邻硝基苯基磺酰基)]氨基甲基环己烷-羧酸在4℃(冰浴)下，向包含90毫升1N NaOH和90毫升二氧六环的两相体系中的14.13克(0.09mol)反式4-(氨甲基)环己烷羧酸的溶液中，同时地滴加加入29.9克(0.135摩尔)邻硝基苯磺酰氯在150毫升二氧六环中的溶液和150毫升1N NaOH。稍微放热的反应减弱后，在室温下搅拌30分钟，抽滤滤出析出的沉淀，用少量冰水洗涤，滤液减压蒸干，盐进一步沉淀出来。合并的盐用乙醚处理，悬浮在水中，用1MKHSO4溶液酸化并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用氯化钠溶液洗涤若干次，而后用Na2SO4干燥，并减压蒸出溶剂。
残余物用乙腈重结晶。产量27.4g(89％理论量)，m.p.179℃。
b)反式4-[N-(邻硝基苯基磺酰基)]氨基甲基环己烷羧酸叔丁酯向20.4克(60mmol)上述化合物和0.1毫升DMF在350毫升CH2Cl2中的溶液中滴加加入11.3克(90mmol)乙二酰氯，然后将混合物加热直至气体释放结束。蒸出二氯甲烷后-最后加入甲苯-残余物溶于20毫升二氯甲烷，并在冰冷却下滴加加入到6.1克(83mmol)叔丁醇和9.4克(119mmol)吡啶在60毫升CH2Cl2中的溶液中。反应混合物在室温下放置24小时，然后用1N KHSO4溶液，水和NaHCO3溶液洗涤，并用Na2SO4干燥，蒸出溶剂。残余物用环己烷/乙酸乙酯(95/5)重结晶，得到9.3克略带黄色的结晶，m.p.114℃。c)反式4-[N-(邻硝基苯基磺酰基)-N(甲氧基羰基甲基)]氨基甲基环己烷羧酸叔丁酯2.68克(6.7mmol)上述化合物，1.23克(7.6mmol)溴乙酸甲酯在50毫升DMF中的溶液加入1.85g(13.4mmol)K2CO3粉末，在室温下搅拌过夜(TLC乙酸乙酯/正己烷，1/1)。反应混合物加入100毫升水，用乙酸乙酯提取若干次，合并的乙酸乙酯提取液氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸出溶剂。用柱色谱法提纯后(洗脱液乙酸乙酯/正己烷，1/1)，用乙醚/正己烷结晶，得到2.6克(82.3％理论量)带黄色的结晶，m.p.123-124℃。d)反式4-[N-(邻硝基苯基磺酰基)-N-(羟基羰甲基)]氨基甲基环己烷羧酸叔丁酯上述化合物的甲酯基团按照类似于实施例20步骤d的方法水解。粘稠的黄色油，FAB-MS456(M+)，TLC乙酸乙酯/正己烷/冰醋酸，34/15/1.5。e)反式t-BuOOC-4-环己基甲基-(o-NO2-C6U4SO2)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph上述酸与3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-氰基)噻吩基甲基]酰胺盐酸盐按照类似于实施例20，步骤e的方法偶合。无定形的，带黄色的残余物，FAB-MS671(M+)，TLCCH2Cl2/丙酮/甲醇，45/5/1。f)反式t-BuOOC-4-环己基甲基-Gly-Pyr-NH-CH2-5(3-N)-thioph3.5克(5.5mmol)上述化合物和0.7克(6.35mmol)苯硫酚在10毫升DMF中的溶液加入2.5(18.1mmol)K2CO3粉末，在室温下搅拌过夜。黄色反应混合物加入100毫升冰水，用4×35毫升乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸出溶剂，得到粘稠的黄色油，用柱色谱法提纯(洗脱液CH2Cl2/甲醇，50/4)。得到2.3克带黄色的无定形残余物，FAB-MS486(M+)。g)反式HOOC-4-环己基甲基-Gly-Pyr-NH-5(3-am)-thioph 2HCl按照类似于实施例64步骤b和c的方法进行脒的合成。用4N盐酸在二氧六环中进行叔丁基酯的水解。得到1.1克冷冻干燥产品，FAB-MS447(M+)，TLCCH2Cl2/MeOH/50％浓度冰醋酸，35/15/6。实施例83反式HOOC-4-环己基甲基-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
2HCl搅拌下在-8℃向1.72克(10mmol)S-六氢扁桃酸甲酯溶液中滴加加入1.9毫升(11mmol)三氟甲磺酸酐，而后滴加1.2克(11mmol)2，6-二甲基吡啶。在0℃下搅拌20分钟后(TLCEt2O/正己烷，3/2)，滴加加入5.3克(24.9mmol)反式4-(氨甲基)环己烷羧酸叔丁酯和2.6克(20mmol)二异丙基乙胺在20毫升CH2Cl2中的溶液，在0℃下进一步搅拌2小时并在室温下搅拌过夜(TLCCH2Cl2/乙醚，25/3)。
反应溶液用水洗涤，用10毫升1N盐酸洗涤两次并用5％浓度NaHCO3溶液洗涤，并用Na2SO4干燥，蒸出溶剂，残余物用柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/乙醚，10/1)。分离得到2.7克略带黄色的油，按照类似于实施例56，步骤c的方法水解，得到酸，而后与3，4-脱氢脯氨酰-[2-(4-脒基)噻吩基甲基]酰胺二盐酸盐按照类似于步骤e的方法偶合。用4N盐酸在二氧六环中水解叔丁基酯基，残余物冷冻干燥，得到略带黄色的无定形粉末，FAB-MS529(M+)，TLCCH2CI2/MeOH/50％浓度冰醋酸，35/15/3。实施例844-苯甲酰基苯甲酰-Ala-Pro-5-(3-am)-thiopha)3克(1.62mmol)对硝基苯基碳酸酯王氏树脂(Novabiochem，置换0.54mmol/g)悬浮在20毫升DMF中，与1.15克(3.24mmol)4-脒基-2-[N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己基亚基)乙基]氨基甲基噻吩盐酸盐和4.48毫升(32.4mmol)三乙胺在室温下摇动4天。抽滤滤出固体，用DMF，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。然后树脂用0.5MNH40Ac溶液在甲醇(3×10分钟)中处理，用甲醇，DMF和CH2Cl2洗涤，并在室温下减压干燥。为除去Dde保护基，树脂用20毫升2％浓度水合肼在DMF中的溶液在室温下处理分钟。抽滤滤出固体并用DMF洗涤。重复两次去保护。而后，残余物用DMF，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤，并在室温下减压干燥(得到2.84克)。b)在室温下向0.044mmol a)步中的树脂，0.088mmol Fmoc-Pro-OH和0.088mmol N，N，-二异丙基乙胺在1.5毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.088mmol 2(1H-苯并噻唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌2小时。抽滤滤出固体，并用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用2毫升10％(1，8-二氮杂双环-[5.4.0.]十一-7-烯)，2％哌啶和88％二甲基甲酰胺除去Fmoc保护基(3分钟)。而后，抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。c)b)步中的树脂悬浮于0.088mmol Fmoc-Ala-OH和0.088mmol N，N，-二异丙基乙胺在1.5毫升二甲基甲酰胺中，加入0.088mmol 2(1H-苯并噻唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌2小时。而后，抽滤滤出固体，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用2毫升10％(1，8-二氮杂双环-[5.4.0〕.]十一-7-烯)，2％哌啶和88％二甲基甲酰胺除去Fmoc保护基(3分钟)。而后，抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。d)步骤c)中的树脂悬浮在0.088mmol 4-苯甲酰苯甲酸在1毫升CH2Cl2的溶液中，加入0.088mmol二异丙基碳酰亚胺在0.5毫升CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌2小时，而后，抽滤滤出固体，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用95∶5三氟乙酸/水处理从载体上除去产品(1小时/室温)。
产量13mg。
HPLC-MSM+H+532(计算532)。
下面的实施例按照类似于实施例84的方法制备，其中，例如，树脂的还原胺化与例如4-对羧基苯甲醛或其它醛在标准大气条件下用氰基硼氢钠在1％ AcOH/DMF中进行，来代替最后的偶合。实施例853-苯甲酰基苯甲酰-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+518实施例864-苯甲酰基苯甲酰-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
ESI-MS[M+H]+518实施例874-苯基苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+490实施例884-苯基苯乙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+504实施例892-(苯甲硫基)-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+536实施例903-苯基丙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+442实施例914-苯基丁酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+456实施例925-苯基戊酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+470实施例93肉桂酰-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+440实施例94C6H5-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+438实施例959-芴酮-4-羰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+516实施例96
3-苄氧羰基丙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+500实施例974-甲氧羰基肉桂酰-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+498实施例984-甲氧羰基苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+472实施例992-(4’-氯-3’-硝基苯甲酰基)-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+597实施例1006-(乙酰氨基)-吡啶基-3-羰基-Gly-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+472实施例1013-(3’-吡啶基)-丙烯酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+441实施例1024-乙酰氨基苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+471实施例1034(4’-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+521实施例1044(2’-氯-4-氨基苯氧基)-苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+555实施例105
4-氨基苯甲酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+486实施例106(4-氨基苯基)乙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+443实施例107(4-氨基苯基硫)-乙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)thiophESI-MS[M+H]+475实施例1082-(吡啶-3-基)-乙酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+429实施例1093-(4’-氨基苯甲酰基)-丁酰基-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+499实施例1104-苯甲酰基苯甲酰-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+560实施例1114-苯基苯乙酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+546实施例1124-苯基苯乙酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+518实施例1134-苯甲酰基苯甲酰-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+532实施例1144-苯甲酰基苯甲酰-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
ESI-MS[M+H]+532实施例1152-(苯甲硫基)-苯甲酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+550实施例1165-苯基戊酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+512实施例1175-苯基戊酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+484实施例1185-苯基戊酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+484实施例1193-苯基异丙酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+484实施例1204-苯基丁酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+498实施例1214-苯基丁酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+470实施例1224-苯基苯甲酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+532实施例1234-苯基苯甲酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+504实施例1244-苯基苯甲酰基-val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+532实施例1253-苯基丙酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+456实施例1262-(苯甲硫基)-苯甲酰基-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+578实施例1275-苯基戊酰基-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+512实施例1284-苯基苯乙酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+518实施例1294-苯基苯甲酰基-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+504实施例1304-苯基苯乙酰基-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+546实施例1314-苯基苯乙酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+518实施例1323-苯基丙酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+456实施例133
3-苯基丙酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+456实施例1344-苯基丁酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+470实施例1355-苯基戊酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+484实施例1364-苯甲酰基苯甲酰-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+560实施例1374-苯基苯甲酰基-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+504实施例1383-苯基丙酰基-val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+484实施例1394-苯基丁酰基-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+498实施例1402-(苯甲硫基)-苯甲酰基-val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+578实施例1412-(苯甲硫基)-苯甲酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+550实施例1424-苯甲酰基苯甲酰-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+530实施例1434-苯甲酰基苯甲酰-(D)-val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+558实施例1444-苯甲酰基苯甲酰-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+530实施例145C6H5-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+436实施例146C6H5-CmC-CO-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+450实施例147C6H5-C≡C-CO-(D)-val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+478实施例148C6H5-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+450实施例1494-苯基丁酰基-Ala-Pro-NH-CH2-5(3-am)-thiophESI-MS[M+H]+470实施例150MeOC(O)-(CH2)5-NHC(O)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiopha)0.044mmol实施例84/部分b)中的树脂，悬浮在0.088mmol Fmoc-Gly-OH和0.088mmol N，N，-二异丙基乙胺在1.5毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.088mmol 2(1H-苯并噻唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌2小时。抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用2毫升10％(1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯)，2％哌啶和88％二甲基甲酰胺的溶液除去Fmoc保护基(3分钟)。而后，抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。b)树脂悬浮在1毫升CH2Cl2的溶液中，加入0.088mmol 6-异氰酰已酸甲酯在0.5毫升CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌2小时，而后，抽滤滤出固体，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用95∶5三氟乙酸/水处理从载体上除去产品(1小时/室温)。产量18m。HPLC-MSM+H+481(计算481)。实施例151苯磺酰-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph0.01mmol实施例150/部分a)中的树脂悬浮在0.2毫升1∶1CH2Cl2/DMF中，加入10.4μl(0.06mmol)N，N-二异丙基乙胺，而后加入2.5μl(0.02mmol)苯磺酰氯在200μl 1∶1CH2Cl2/DMF中的溶液。在室温下搅拌2小时，而后抽滤滤出固体，用二甲基甲酰胺，CH2Cl2，甲醇和CH2Cl2洗涤。用95∶5三氟乙酸/水处理，从载体上除去产品(1小时/室温)。产量4.6mg.。HPLC-MSM+H+450(计算450)。实施例1523-[4-(2，5-二氯苄氧基)苯基]丙酰基(-D-val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiopha)0.2mmol 3-(4-羟苯基)丙酸2-氯三苯甲基树脂悬浮在262毫克(1mmol)三苯基膦在2毫升THF中的溶液中。加入2mmol 2，5二氯苄醇在2毫升THF中的溶液后，搅拌下在30分钟内每次少量地加入408μl(2mmol)二异丙基氮杂二羧酸酯在200μl THF中的溶液。保温20小时后，抽滤滤出树脂，并用THF洗涤。然后重复步骤a)。b)为便于操作，抽滤滤出树脂，并用THF洗涤，而后用甲醇和二氯甲烷洗涤。于45分钟内将产品用三氟乙醇，乙酸和二氯甲烷(1∶1∶3)从底物上除去。减压蒸干后，残余物溶于乙酸并冷冻干燥。产量31mg。参考文献Krchnak，V.，Flegelova，Z.，Weichsel，A.S.，and Lebl，M.(1995).Tetrahedron Lett.，36，6193.c)酸组分与TBTU在聚合物结合的H-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph上的偶合，如实施例84所述。用三氟乙酸-水(95∶5)(在室温下1小时)消除后，得到产品。(ESI-MS[M+H]+656)。下面的化合物按照类似于上述实施例的方法制备
一些新化合物的Cls和ClR抑制值见下面表。表
实施例367的化合物是特别优选的具有活性的补体抑制剂。
权利要求
1.通式I的化合物，它们的互变异构体，药理学可接受的盐或前体药物的用途，用于制备治疗和预防病症的药物，该病症可通过部分的或完全抑制Cls或Clr得到减轻或治愈，通式I具有以下结构A-B-D-E-G-K-L (I)其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基；RA2-RA3一起形成一个3到7个碳原子的环)，RA4OCO2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基，RA4OCONRA2，NO2，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，RA1S，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，苯氧基，Br，F，四唑基，H2O3P，RA1-N(OH)-CO，RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CF3，CH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2，3，4或5；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以联结在一起；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， UB为＝CH-， VB为＝CH-， B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为所述的基团中的相同或不同的基团；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， A-B 可进一步的为 D为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，杂芳基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，杂芳基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl，Br CH(CH3)OH和CH(CF3)2组成的一组的取代基；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，杂芳基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)，CONRE6RE7(其中RE6和RE7为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，NC1-3-烷基，CHOH，CHOC1-3-烷基，C(C1-3-烷基)2，CH(C1-3-烷基)，CHF，CHCl或CF2； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1，2，3或4；RG1为H，C1-C6-烷基或芳基；RG2为H，C1-C6-烷基或芳基；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或芳基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或芳基(特别为苯基或萘基)；K为NH-(CH2)nK-QK其中nK为0，1，2或3；QK为C2-6-烷基，其链可为直链或支链，且至多两个CH2基团可被O或S所代替；QK为 其中RK1为H，C1-3-烷基，OH，O-C1-3-烷基，F，Cl或Br；RK2为H，C1-3-烷基，O-C1-3-烷基，F，Cl或Br；XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， UK为＝CH-， VK为＝CH-， WK为 其中，在后一情况下，L不为胍基团；nK为0，1或2；pK为0，1或2；qK为1或2；L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
2.如权利要求1所述的通式I的化合物在制备用于治疗或预防下面的病症的药物中的用途，●局部缺血后再灌注损伤；缺血性的条件，例如在借助于心肺机操作期间；通常用于避免严重出血的，其中血管是被夹紧的操作；心肌梗塞；血栓栓子的脑梗塞；肺动脉血栓形成，等等。；●高急性器官排斥；特别是异种移植术；●器官衰竭，例如多重的器官衰竭或ARDS(成人呼吸困难综合征)；●外伤导致的病症(头盖外伤)或多发性损伤，例如热损伤(烧伤)；●过敏性休克；●败血症；“血管泄漏综合症”在败血症和用生物制剂处理后的情况下，例如白细胞介素-2或移植术后；●阿尔茨海默氏病及其它炎症性的神经系统紊乱，例如肌无力graevis，多发性硬化症，脑狼疮，急性感染性多发性神经炎；脑膜炎；脑炎；●系统性红斑狼疮(SLE)；●类风湿性关节炎及其它炎症性的类风湿病的病症群的病症，例如，白塞氏(Behcet’s)综合征；幼年型类风湿性关节炎；●各种的起源的肾发炎，例如肾小球肾炎，狼疮肾炎；●胰腺炎；●哮喘；慢性支气管炎；●在透渗析期间肾衰竭并发症；●血管炎；甲状腺炎；●溃疡性结肠炎及其它胃肠道的炎症性的病症；●自身免疫疾病；●自发性流产。
3.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CF3，CH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB5为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；TB为 CH2，O，S，NH，N-C1-6-烷基；RB1’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， 或＝N-； 或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB中所述的基团；MB为单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B 可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E 为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CF2，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1和RG2各为H；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
4.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，NO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CH3，CF3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2或3；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1，或2，pB为0，1，或2，qB为1，2，或3，RB1为C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB1和RB2也可以键合到一起；RB2’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团； 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，qB为 1，2，或3，RB1为H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基；RB2’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB3为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， UB为＝CH-， VB为＝CH-， RB1和RB2也可以键合到一起；MB为单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 rB为0，1，2，或3；RB9为H或C1-3-烷基；A-B可为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；B-D可为 E 为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，萘基，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1为HRG2为H；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-G1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-5-烷基芳基。
5.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，OCH3，CH3，CF3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，2，3，4或5；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，F，Cl和Br的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；RB3为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；TB为 CH2，O，S，NH或N-C1-6-烷基；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-， ZB为＝CH-， UB为＝CH-或＝N-；VB为＝CH-或＝N-；B可进一步为 其中hB为1，2，3或4；(RB7为C1-6-烷基或C3-8-环烷基)A-B可为 B 可以进一步的为-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-，-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B 可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2或3；RB9为H或C1-3-烷基；D 为一单键或NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，或NRD1SO2；E 为单键或 其中kE为 0，1或2；lE为 0，1或2；mE为 0，1，2或3；nE为 0，1或2；pE为 0，1或2；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，或C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE3下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；RE2进一步为 CORE5(其中RE5为OH，O-C1-6-烷基或OC1-3-烷基芳基)；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2，3，4和5，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，NH，CHF，CF2，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；pG为1或3；RG1为HRG2为H；RG1和RG2可以一起进一步构成CH＝CH-CH＝CH链；G进一步为 其中qG为0，1或2；rG为0，1或2；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O，S，NH或N-C1-6-烷基；YK为＝CH-， ZK为＝CH-，＝C-C1-6-烷基，＝N-或＝C-Cl；L 其中RL1为-H，-OH，-O-C1-6-烷基，-O-(CH2)0-3-苯基，-CO-C1-6-烷基，-CO2-C1-6-烷基或-CO2-C1-3-烷基芳基。
6.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1，2或3；mB为0，1，或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，RB1为C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1’为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基或C0-3-烷基-C3-8-环烷基；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O，S，NH或N-C1-6-烷基；YB为＝CH-或＝N-；ZB为＝CH-或＝N-；UB为＝CH-，或＝N-；VB为＝CH-，或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的基团；MB为单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-，-1-金刚烷基-，-2-金刚烷基-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B 可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E 为 其中kE为0或1；lE为 0或1；mE为 0或1；nE为 0或1；pE为 0或1；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，芳基，吡啶基，噻吩基或具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基；RE1进一步的为RE4OCO-CH2-(其中RE4为H，C1-12-烷基或C1-3-烷基芳基)；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基，O-C1-6-烷基，F，Cl和Br组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；RE2和RB1可进一步一起构成一个具有(CH2)0-4，CH＝CH，CH2-CH＝CH或CH＝CH-CH2基团的桥；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；E 还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2，3或4，其中环上的CH2基团可以被下面基团代替O，S，CF2，CHF，或CH(C1-3-烷基)； 其中mG为0，1或2；nG为0，1或2；RG1和RG2各为H；G进一步为 其中rG为0或1；RG3为H，C1-C6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-C6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1或2；QK为 XK为O或S；YK为＝CH-， ZK为＝CH-， L 其中RL1为H，OH，O-C1-6-烷基，O-(CH2)0-3-苯基，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
7.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1或2；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0或1；pB为 0或1；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为 H，C1-6-烷基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以键合到一起；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的基团；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CH＝CH或C≡C；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 其中rB为0，1，2，或3；且RB9为H或C1-3-烷基；A-B可进一步的为 D 为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；E 为 其中mE为 0，1，2或3；RE1为 H或C1-6-烷基；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自C1-6-烷基和F组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为其中lG为2或3， 其中环上的CH2基团可以被S或CHCH3基团代替； 其中mG为1；nG为0；RG1和RG2各为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L 其中RL1为H，OH，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-3-烷基芳基。
8.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C3-8环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA4CONRA2，RA1O，RA2RA3N，HO-SO2，苯氧基，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0或1；pB为 0或1；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB3为 H，C1-6-烷基；RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以键合到一起；XB为 O或S；YB为＝CH-或＝N-；ZB为＝CH-或＝N-；B进一步为-(CH2)lB-LB-MB-LB-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB，各自独立的，为LB下面所述的-C≡C-的基团； MB为 单键，O，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，或CH2-O；B可进一步为 其中hB为1，2，3或4(RB7为C1-6烷基或C3-8-环烷基)B还可进一步为1-芴基，1-金刚烷基-或1-金刚烷-CH2-A-B可为2-吡啶基-CH2-，2-苯并噻吩基-，3-苯并噻吩基-， D 为一单键或CO或SO2；E 为 其中RE1为 H或CH3；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，噻吩基，CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；E 还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1和RG2各为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L 其中RL1为H或OH。
9.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，或RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0，1或2；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为0，1或2；pB为0，1或2；RB1为 C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基RB1和RB2也可以键合到一起；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中nB为 0，1，或2，pB为 0，1，或2，RB1为 H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，芳基，杂芳基，RB5OCO(其中RB5为H或C1-6-烷基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；XB为O或S；YB为＝CH-或＝N-；ZB为＝CH-或＝N-；RB1和RB2也可以键合到一起；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2，CH＝CH或C≡C；B可进一步为 其中XB1为一个键，O，S，或 rB为0，1，2，或3；RB9为H或C1-3-烷基；A-B 可为 D为一单键或CO，OCO，NRD1-CO(其中RD1为H，C1-4-烷基或C0-3-烷基芳基)，SO2或NRD1SO2；B-D可为 E为 其中kE为0或1；mE为 0或1；nE为0或1；pE为0或1；RE1为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，萘基，吡啶基，噻吩基或具有一个稠合的苯环的C3-8-环烷基；RE2为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；RE2和RE3下所述基团也可以通过一个键相互连接；E还可以为D-Asp，D-Glu，D-Lys，D-Orn，D-His，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为其中lG为2，3或4， 其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0或1；RG1为H；RG2为H；G进一步为 其中qG为0或1；rG为0或1；RG3为H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基；RG4为H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或苯基；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为O或S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为 其中RL1为H，OH，CO-C1-6-烷基，CO2-C1-6-烷基或CO2-C1-5-烷基芳基。
10.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONRA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合，其中苯基环可以被直到2个选自CH3，CF3，Br，Cl和F的一组的相同或不同的基团取代或可以被R8OOC-(其中R8为H或C1-3-烷基)取代；其中nB为 0或1；pB为 0或1；B 可以进一步的为-1-金刚烷基-CH2-，-2-金刚烷基-CH2-， B进一步为-(CH2)lB-LB1-MB-LB2-(CH2)mB，其中lB和mB具有上述的含义，且两个基团LB1和LB2，各自独立的，为下面的基团 其中，在上述的每个环系中，苯环可被稠合；其中nB为1；pB为0或1；RB1为 H(仅对于LB2)，C1-6-烷基(仅对于LB2)，C0-3-烷基芳基，C0-3-烷基杂芳基，C0-3-烷基-C3-8-环烷基，OH或OCH3；RB2为 H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RB3为 H，C1-6-烷基，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；RB1和RB2也可以键合到一起；MB为 单键，O，S，CH2，CH2-CH2，CH2-O，O-CH2，CH2-S，S-CH2，CO，SO2；A-B 可以为2-吡啶基-CH2，2-苯并噻唑基-， D 为一单键或CO或SO2；B-D可为 E 为 RE1为 H；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；E还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G为 其中lG为2或3，其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1为H；RG2为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为 其中RL1为H或OH。
11.通式I的化合物，其互变异构体，药学可接受的盐和前体药物，其中A为H，C1-6-烷基，C1-6-烷基-SO2，RA1OCO(其中RA1为H，C1-12-烷基，C3-8-环烷基，C1-3-烷基-C3-8环烷基或C1-3-烷基芳基)，RA2RA3NCO(其中RA2为H，C1-6-烷基，C0-3-烷基芳基或C0-3-烷基杂芳基；RA3为H，C1-6-烷基或C0-3-烷基芳基)；RA4OCONRA2，RA4CONRA2(其中RA4为C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RA1O，苯氧基，RA2RA3N，HO-SO2，RA2RA3N-SO2，Cl，Br，F，四唑基，H2O3P，NO2，RA1-N(OH)-CO，或RA1RA2NCONA3，其中芳基在所有情况下可以被至多2个选自F，Cl，Br，CF3，CH3，OCH3和NO2组成的一组的相同的或不同的基团取代；B为-(CH2)lB-LB-(CH2)mB其中lB为0或1；mB为0，1或2；LB为 其中，在每个上述的环系中，苯基环可以被稠合；RB3为 H，C1-6-烷基，芳基，RB5OCO(其中RB5为H，C1-6-烷基或C1-3-烷基芳基)，RB6-O(其中RB6为H，或C1-6-烷基)，F，Cl，Br，NO2或CF3；RB4为 H，C1-6-烷基，RB6-O，Cl，Br，F，或CF3；XB为 O或S；YB为 ＝CH-或＝N-；ZB为 ＝CH-或＝N-；UB为 ＝CH-或＝N-；VB为 ＝CH-或＝N-；B进一步为 其中qB为0，1或2(RB7为C1-6-烷基或C3-8-环烷基)A-B 可以为 D为一单键；E为 RE1为 H；RE2为 H，C1-6-烷基或C3-8-环烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，具有一稠和的苯基环的C3-8-环烷基，上述基团可能带有至多三个相同或不同的选自O-C1-6-烷基和F组成的一组的取代基，或为CH(CH3)OH或CH(CF3)2；RE3为 H；RE1和RE2下所述基团可以通过一个键相互连接；E 还可以为D-Lys，D-Orn，D-Dab，D-Dap或D-Arg；G 为其中lG为2或3， 其中环上的CH2基团可以被CHCH3代替； 其中mG为1；nG为0；RG1为H；RG2为H；K 为NH-(CH2)nK-QK其中nK为1；QK为 XK为O或S；YK为＝CH-，或＝N-；ZK为＝CH-，或＝N-；L为 其中RL1为-H或-OH。
12.一种包含权利要求3-11中任一项所述的通式I的化合物以及常规载体和赋形剂的药物。
13.权利要求3-11中任一项中的通式I的化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，该疾病可通过部分或全部抑制Cls或Clr得到减轻或治愈。
14.权利要求3-11中任一项的通式I的化合物在制备治疗或预防下述疾病的药物中的用途●局部缺血后再灌注损伤；缺血性的条件，例如在借助于心肺机操作期间；通常用于避免严重出血的，其中血管是被夹紧的操作；心肌梗塞；血栓栓子的脑梗塞；肺动脉血栓形成，等等。；●高急性器官排斥；特别是异种移植术；●器官衰竭，例如多重的器官衰竭或ARDS(成人呼吸困难综合征)；●外伤导致的病症(头盖外伤)或多发性损伤，例如热损伤(烧伤)；●过敏性休克；●败血症；“血管泄漏综合症”在败血症和用生物制剂后处理的情况下，例如白细胞介素-2或移植术后；●阿尔茨海默氏病及其它炎症性的神经系统紊乱，例如肌无力graevis，多发性硬化症，脑狼疮，急性感染性多发性神经炎；脑膜炎；脑炎；●系统性红斑狼疮(SLE)；●类风湿性关节炎及其它炎症性的类风湿病的病症群的病症，例如，白塞氏(Behcet’s)综合征；幼年型类风湿性关节炎；●各种的起源的肾发炎，例如肾小球肾炎，狼疮肾炎；●胰腺炎；●哮喘；慢性支气管炎；●在透渗析期间肾衰竭并发症；●血管炎；甲状腺炎；●溃疡性结肠炎及其它胃肠道的炎症性的病症；●自身免疫疾病；●自发性早产。
15.权利要求3-11中任一项的通式I的化合物，其中L为-CN，
16.结构单元为-G-K-L的化合物在制备部分或全部抑制Cls或Clr的药物中的用途，其中G，K，L具有权利要求3-11所述的含义。
全文摘要
描述了肽物质,它们的制备和它们作为补体抑制剂的用途。这些优选为具有胍或脒基团端基的物质。特别描述了补体蛋白酶Cls和Clr抑制剂。
文档编号A61P29/00GK1351609SQ00807468
公开日2002年5月29日 申请日期2000年3月28日 优先权日1999年4月9日
发明者H·希兰, M·史密德特, H·马克, W·塞兹, A·豪普特, J－C·采彻尔, A·克林 申请人:巴斯福股份公司