专利名称：一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂的制作方法
丙硫苯咪唑亚砜(albendazole sulfoxide或albendazole oxide)是一种苯并咪唑类药物，它的前体是丙硫苯咪唑(Albendazole)。丙硫苯咪唑在一定的条件下经氧化后即可转化为丙硫苯咪唑亚砜。丙硫苯咪唑是一种高效、广谱的驱蠕虫药物，它对线虫、吸虫、绦虫均有高度活性，但是该化合物本身驱虫活性很弱，需在肝脏代谢转化为丙硫苯咪唑亚砜才具有高活性，就是说丙硫苯咪唑高活性杀虫作用，是由其氧化产物丙硫苯咪唑亚砜来完成的。由于丙硫苯咪唑须经肝脏代谢为亚砜才能发挥其驱虫活性，为此丙硫苯咪唑仅能制成口服(内服)剂型(片剂、粉剂、悬浮剂和糊剂)，不能制造成非肠道给药剂型(如注射剂、浇泼剂、擦剂等)。丙硫苯咪唑内服剂型持效期短(一般仅为24-36小时)，不易制造出长效制剂，因此，为了达到其驱虫效果，往往需两次或两次以上重复给药。丙硫苯咪唑在体外经化学方法氧化为丙硫苯咪唑亚砜后，即可直接发挥药效，从而可制作成注射剂。经药代动力学研究表明，绵羊口服丙硫苯咪唑口服液或丙硫苯咪唑亚砜口服液后，其血药峰值为400～600ng/ml，持效期为18-24小时；绵羊口服丙硫苯咪唑片剂、粉剂、糊剂或悬浮剂，其血药峰值为200～400ng/ml；而以同样剂量皮下注射丙硫苯咪唑亚砜时其血药峰值为1100～1300ng/ml，并且制成注射用缓释剂时其持效期可在20天以上。大量临床应用表明丙硫苯咪唑类药物的杀虫效力与接触时间长短有关，口服丙硫苯咪唑多次给药比一次给药更有效(默克兽医手册，第1208页)，为此，积极开发含丙硫苯咪唑亚砜的长效注射剂，具有重要的应用价值。
本发明是含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类化合物(盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐和含2-6个碳的有机酸盐)的兽用注射剂，分为四种类型一种是以植物油或其它液体分散介质(主要是油脂类的化合物)为基础所配制的油剂注射液，具有速效和长效作用；另一种是以水或其它有机溶剂为分散介质制备的真溶液型注射剂，在疾病的急性期效果很好；第三种是混悬及溶悬型注射剂，是一种长效注射剂，作为治疗与预防用药效果优良；第四种是乳胶型注射剂，是本发明的兽用新剂型，为一种皮下埋植的速效兼长效制剂，给药方便，效果优良，是兽用长效抗寄生虫埋植剂的发展方向，从给药方便性和对组织的刺激性等方面考虑，乳胶型皮下注射埋植剂优于固体埋植剂。该四种类型注射剂配方中均可加入一种或一种以上其它驱虫药，制成复方制剂，其复方制剂杀虫谱更广，具有明显的协同作用(见表1)，对抗寄生虫药物产生单一抗药性的寄生虫尤其有效。
本发明的制剂配方组成是丙硫苯咪唑亚砜(或其盐类)1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，三氯叔丁醇0-1％(V/V)，抗氧化剂0-1％(W/V)，其余为水或植物油或其它分散介质。
所述的其它驱虫药包括左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。
所述的抗氧化剂包括亚甲蓝、硫脲、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、季戊四醇邻苯二甲酸酯、没食子酸的酯类化合物，包括没食子酸乙酯、没食子酸十二酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯。
所述的植物油包括玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄榄油。配方中加入的植物油可单独使用，也可与一种或一种以上的其它分散介质混合使用。
所述的其它分散介质包括乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯，如甘油单酯类化合物(甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯)、甘油二酯类化合物(如Imwitor，它是辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯)、甘油三酯类化合物(如Miglyol 810、812、818，它是辛酸、癸酸和亚麻酸的甘油三酯)、丙二醇的单和二脂肪酸酯类化合物(丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇辛酸酯、Miglyol 840，它是丙二醇辛酸/癸酸二酯)、脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物(脱水山梨糖醇单月桂基酯、脱水山梨糖醇单棕榈基酯、脱水山梨糖酯硬脂酰三酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯)、季戊四醇脂肪酸酯类和聚亚烷基二醇醚类化合物(季戊四醇二油酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、季戊四醇硬酯酸酯、季戊四醇单硬酯酸酯、季戊四醇月桂酸酯、季戊四醇聚乙二醇醚)。以上液体分散介质在配方中可单独使用，也可两种或两种以上的分散介质组成复合介质使用，也可与植物油或水混合使用。
下面进一步用实例来说明本发明中制剂的制备。
实例1本实例是制备含丙硫苯咪唑亚砜20％的注射剂盐酸丙硫苯咪唑亚砜 20％(W/V)1，2-丙二醇20％(V/V)聚乙二醇-200 40％(V/V)水 39％(V/V)三氯叔丁醇 1％(V/V)用法用量羊、牛皮下注射1ml/40kg b.w.。
实例2本实例是制备含磷酸丙硫苯咪唑亚砜5％、盐酸左旋咪唑7％的注射剂磷酸丙硫苯咪唑亚砜 5％(W/V)盐酸左旋咪唑 7％(W/V)1，2-丙二醇15％(V/V)甲醛缩甘油 15％(V/V)聚乙二醇-200 40％(V/V)苯甲酸苄酯 30％(V/V)用法用量牛、羊皮下注射1ml/10kg b.w.。
实例3本实例是制备含丙酸丙硫苯咪唑亚砜5％、氯氰碘柳胺钠3％的注射剂丙酸丙硫苯咪唑亚砜 5％(W/V)氯氰碘柳胺钠 3％(W/V)二甲基乙酰胺 20％(V/V)甲醛缩甘油 30％(V/V)
聚乙二醇-200 27％(V/V)苯甲酸苄酯 20％(V/V)苯甲醇 3％(V/V)用法用量牛、羊每10kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。
实例4本实例是制备含磷酸丙硫苯咪唑亚砜5％、伊维菌素0.4％的注射剂磷酸丙硫苯咪唑亚砜 5％(W/V)伊维菌素 0.4％(W/V)注射用玉米油 60％(V/V)苯甲酸苄酯 30％(V/V)苯甲醇 10％(V/V)用法用量猪1ml/15-20kg b.w.，皮下注射。
实例5本实例是制备含乙酸丙硫苯咪唑亚砜6.6％、伊维菌素0.3％、氯氰碘柳胺5％的注射液乙酸丙硫苯咪唑亚砜 6.6％(W/V)伊维菌素 0.3％(W/V)氯氰碘柳胺 5％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)苯甲酸苄酯 30％(V/V)聚乙二醇-200 50％(V/V)用法用量牛每20kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。
实例6本实例是制备含盐酸丙硫咪唑亚砜6％、伊维菌素0.3％的注射液盐酸丙硫咪唑亚砜 6％(W/V)伊维菌素 0.3％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)
苯乙醇 30％(V/V)苯甲酸苄酯 50％(V/V)实例7本实例是制备含乙酸丙硫咪唑亚砜4.5％、阿维菌素0.4％的注射液乙酸丙硫咪唑亚砜 4.5％(W/V)阿维菌素 0.4％(W/V)苯甲醇 20％(V/V)苯甲酸苄酯 30％(V/V)大豆油 50％(V/V)实例8本实例是制备含盐酸丙硫咪唑亚砜10％的油剂盐酸丙硫咪唑亚砜 10％(W/V)异丁醇 10％(V/V)苯甲醇 10％(V/V)芝麻油 40％(V/V)Miglyol 81230％(V/V)实例9本实例是制备含丁酸丙硫咪唑亚砜2.5％、伊维菌素0.2％、氯氰碘柳胺钠2％的油剂注射液丁酸丙硫咪唑亚砜 2.5％(W/V)伊维菌素 0.2％(W/V)氯氰碘柳胺钠 2％(W/V)1，2-丙二醇10％(V/V)蓖麻油 40％(V/V)Miglyol 84035％(V/V)亚丙基碳酸酯 10％(V/V)苯甲醇 5％(V/V)用法用量绵羊每10kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。
权利要求
1.一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类化合物的兽用抗寄生虫新制剂，其特征在于将丙硫苯咪唑亚砜配制成速效或长效注射剂，注射剂配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药，组成复方注射剂。
2.含活性成份为丙硫苯咪唑亚砜的兽用抗寄生虫注射剂，其特征在于配方组成为丙硫苯咪唑亚砜或其盐类1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，必要时配方中应加入0.01-1％(W/V)的抗氧化剂和0.1-10％(W/V)的助悬剂，其余为分散介质。
3.按权利要求1-2所述的复方注射剂，其特征在于配方中加入的其它驱虫药包括左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。
4.按权利要求1-3所述的注射剂，其特征在于配方是以植物油为主要分散介质，配制成具有速效和长效作用的油剂注射液，所述的植物油包括玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄榄油。配方中加入的植物油可与其它分散介质组成共溶剂使用。
5.按权利要求1-2所述的注射剂，其特征在于组成配方的分散介质包括水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、氮酮、吡咯烷酮类化合物、液体石蜡油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。以上分散介质在配方中可两种或两种以上组成共溶剂或复合分散媒，也可与植物油组成复合介质使用。
6.按权利要求1-2所述的含丙硫苯咪唑亚砜等成份的注射剂，其制备方法是将活性成份先用一定量的溶剂或共溶剂溶解，之后，加入水或植物油或其它分散介质至终体积得真溶液型注射剂；或将溶解的丙硫苯咪唑亚砜盐类化合物用表面活性剂包裹，加入分散介质得乳胶型长效注射剂；或将活性成份分散于含有助悬剂的特定介质中，之后加入水或植物油或其它分散介质至终体积，得混悬或溶悬注射剂。
7.按权利要求1-2所述，其特征在于本发明的注射剂尚可作为口服制剂，内服给药，在驱杀胃肠道寄生虫时效果很好。
全文摘要
本发明是一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂,配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药(左旋咪唑或其盐类化合物、三氯苯哒唑、氯氰碘柳胺或其钠盐、碘醚柳胺、阿维菌素、伊维菌素、爱普瑞菌素、道拉菌素、莫西菌素)组成复方注射剂,具体配方组成为:丙硫苯咪唑亚砜(或其盐类)1－25%(W/V),其它驱虫药0－20%(W/V),抗氧化剂0－1%(V/V),其余为水或植物油或其它液体分散介质。本发明的突出特点是:1.含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂,吸收快,并且其有效成份生物利用度远高于口服制剂;2.注射剂易于制成长效制剂,可减少用药次数,降低使用成本;3.复方制剂驱虫谱更广,增效显著,对抗性寄生虫防治十分有效。
文档编号A61K31/4164GK1383821SQ01109659
公开日2002年12月11日 申请日期2001年3月16日 优先权日2001年3月16日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 薛彦 申请人:王玉万