专利名称：焦虑症的治疗的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学和中枢神经系统药物领域，并提供了一种治疗焦虑症的方法。
在美国，焦虑症代表了一类最常见的精神病。焦虑症包括恐慌症、迫观念与行为症、外伤后紧张恐惧症、特殊恐怖症、社会恐怖症和泛化性焦虑症。所有这些病症的特征在于忧虑、害怕感和不明原因的烦闷。如果不对这些病症进行治疗，它们将降低患者的生活质量和生产率。仅在美国，超过2300万人患有焦虑症。这些病症的社会损失是惊人的，估计1990年仅美国的直接和间接损失就达466亿美元。
目前可用于治疗焦虑症的方法包括行为疗法、认识疗法和松弛技术。这些方法通常花费相当的时间以获得其预期效果。为提高康复率，这些方法可以与多种药物中的一种联合使用。目前使用的药物包括苯并二氮杂类、β-阻滞剂、丁螺环酮、单胺氧化酶抑制剂、血清素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药，所有这些都具有与其应用有关的副作用(liabilities)。苯并二氮杂类可能会形成用药惯性并产生睡意；如果患者具有某些预先存在的医学病症，如哮喘、充血性心衰、糖尿病、血管疾病、甲状腺机能亢进或心绞痛，则不能使用β-阻滞剂；据知，丁螺环酮在其产生有益作用之前具有长期的感应期；服用单胺氧化酶抑制剂的患者应严格控制饮食并可能存在药物相互作用、血压降低、中度体重增加、性反应减弱和失眠；血清素再摄取抑制剂可引起恶心、神经过敏和延迟射精；而三环类抗抑郁药可引起口干、便秘、视力模糊、排尿困难、眩晕、血压降低和中度体重增加。因此需要避免或消除目前治疗方法的副作用的治疗焦虑症的新方法。
本发明提供一种治疗焦虑症的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物施用有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
本发明还提供一种预防焦虑症的方法，该方法包括给对所述病症敏感的哺乳动物施用有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
本发明提供一种治疗或预防焦虑症的方法，该方法依赖于一种新的作用机理。该方法包括给患有焦虑症或者对焦虑症敏感的哺乳动物施用是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物。这种作用机理在哺乳动物中起作用，优选的哺乳动物是人。
本发明的另一个实施方案包括施用表现出选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂活性的组合物。该组合物可以由一种或多种药物组成，所述药物单独或者一起是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
本发明还提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂制备用于治疗或预防焦虑症的药物的应用。
本发明还提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂制备用于治疗或预防伴随病态注意力缺乏性活动过度症的焦虑症的药物的应用。
包括下面详细讨论的那些在内的许多化合物都是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且毫无疑问将来还会识别更多的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在本发明的实践中，预期包括在Wong等人，DrugDevelopment Research，6，397(1985)描述的实验方案中表现出1000nM或更低的50％有效抑制浓度的再摄取抑制剂。用于本发明方法的去甲肾上腺素再摄取抑制剂的特征在于，相对于它们作为针对其它受体的直接激动剂或拮抗剂的能力而言，它们对于神经递质再摄取的抑制具有选择性。用于本发明方法的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括，但不限于托莫西汀，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，通常以盐酸盐形式给药。托莫西汀最早公开于美国专利4314081。此处使用的术语“托莫西汀”是指该分子的任何酸加成盐或游离碱。参加，例如Gehlert等人，Neurosicience Letters，157，203-206(1993)，其中讨论了托莫西汀作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性；式I化合物或其可药用盐
其中X是C1-C4烷硫基，并且Y是C1-C2烷基。式I化合物记载于Gehlert，Robertson和Wong的美国专利5281624以及Gehlert等人，LifeSciences，55(22)，1915-1920，(1995)中。其中教导了所述化合物是大脑中去甲肾上腺素再摄取的抑制剂。还解释到，所述化合物以立体异构体形式存在，因此它们不仅包括外消旋体，还包括分离的异构体单体以及异构体单体的混合物。例如，式I化合物包括下列实例N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺苯甲酸盐；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)丙胺盐酸盐；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙胺；N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺丙二酸盐；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)丙胺萘-2-磺酸盐；(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺；以及瑞波西汀(EdronaxTM)，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基苄基]吗啉，通常以外消旋体形式给药。其最早由美国专利4229449教导，该专利描述了其用于治疗抑郁症的功效。瑞波西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。此处使用的术语“瑞波西汀”是指以外消旋体或两种对映体之一的形式存在的该分子的任何酸加成盐或游离碱。
虽然所有表现出去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物均可用于本发明，但某些化合物是优选的。去甲肾上腺素再摄取抑制剂优选是相对于其它神经递质而言，对去甲肾上腺素具有选择性的那些。去甲肾上腺素再摄取抑制剂特别优选选自托莫西汀、瑞波西汀或(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺。对于本发明的方法而言，使用托莫西汀盐酸盐是最优选的本发明实施方案。
专业读者应该清楚，应用于本发明的大多数或者所有化合物都能形成盐，并且经常是因为药物的盐形式与游离碱相比更易结晶和纯化，因此常使用药物的盐形式。在所有情况下，以盐形式应用上述药物均在本说明书考虑之内，并且经常是优选的，所有化合物的可药用盐均包括在它们的名称之内。
用于本发明的许多化合物是胺，因此可与任何的许多无机酸或有机酸反应形成可药用酸加成盐。由于本发明的一些游离胺化合物室温下通常是油状的，因此为便于操作和给药，优选将游离胺转化为它们的可药用酸加成盐。常用于形成这类盐的酸是无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，这类可药用盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥坡酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、偏桃酸盐等。优选的可药用盐是与氢氯酸形成的那些盐。
在最后的分析中，本发明中使用的药物剂量由医师根据药物的使用知识、经临床试验测定的联合使用的药物的特性和患者的特征，包括医师治疗患者的非针对性疾病来确定。此处给出一般性的剂量范围和一些优选的剂量。
托莫西汀约5mg/天至约200mg/天；优选约60mg/天至约150mg/天；更优选约60mg/天至约130mg/天；并且更优选约60mg/天至约120mg/天；式I化合物约0.01mg/kg至约20mg/kg；优选的日剂量为约0.05mg/kg至约10mg/kg；理想地是约0.1mg/kg至约5mg/kg；瑞波西汀约1-约30mg，1-4次/天；优选约5-约30mg，1次/天。
本发明涉及的所有化合物均可口服使用，并且通常是口服给药，因此口服给药是优选的。但口服给药不是唯一的途径，甚至不是唯一优选的途径。例如，对于容易忘记或者急于服药的患者，透皮给药可能非常令人满意。在特定情况下，式I化合物也可以通过经皮、静脉内、肌内、鼻内或者直肠内途径给药。给药的途径可以以任何方式改变，但这种改变受到药物物理性质、患者和护理者的方便性以及其它相关情况的限制(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
药物组合物以药物领域公知的方式进行制备。载体或赋形剂可以是可用作活性成分的载体或介质的固体的、半固体的、或者液体的物质。适宜的载体或赋形剂是本领域公知的。药物组合物可适合于口服、吸入、非胃肠或者局部使用，或者可以以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液、混悬剂等形式对患者给药。
本发明的化合物可以与惰性稀释剂或胶囊一起或者压缩成片经口服给药。为进行口服治疗性给药，可将化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式使用。这些制剂应包含至少4％的本发明化合物，但活性成分的量也可以根据特定的形式发生变化，一般为单位重量的4-70％。因此存在于组合物中的化合物的量是能获得适宜剂量的量。本发明的优选的组合物和制剂由本领域专业技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可包含一种或多种下列助剂粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如胶态二氧化硅；并且可加入甜味剂，如蔗糖或糖精或者调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可包含液体载体，如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可包含调节剂量单位物理形式的其它各种物质，例如包衣剂。因此，片剂或丸剂可用蔗糖、虫胶或其它包衣剂包衣。除本发明化合物外，糖浆可包含作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、颜料、着色剂和调味剂。用于制备这些各类组合物的物质应是药学纯的并且在用量下是无毒的。
用于给药R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐(托莫西汀)的制剂包含R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐与稀释剂和润滑剂的无水混合物。淀粉，如预明胶化的玉米淀粉是一种适合在硬明胶胶囊中使用的润滑剂。制备包含约0.4-26％R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐、约73-99％淀粉和约0.2-1.0％硅油的适宜制剂。下列片剂举例说明了特别优选的制剂
为进行非胃肠治疗性给药，可将本发明化合物掺入到溶液或混悬液中。这些制剂通常包含至少0.1％的本发明化合物，但该量也可在制剂重量的0.1至约90％范围内发生变化。存在于这类组合物中的式I化合物的量是能获得这类适宜剂量的量。溶液或混悬液还可包含一种或多种下列助剂无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节渗透压的物质，如氯化钠或葡萄糖。非胃肠制剂可封装在安瓿、一次性注射器或者由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。优选的组合物和制剂由本领域专业技术人员确定。
本发明的化合物还可经局部给药，当经局部给药时，载体适合地是包括溶液、软膏或凝胶基质。基质，例如可包含一种或多种下列成分矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(如水和乙醇)以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可包含一定浓度，如约0.1-约10％ w/v(每单位体积的重量)的式I化合物或其药用盐。
去甲肾上腺素再摄取的抑制本发明化合物抑制去甲肾上腺素再摄取的能力可通过前述Wong等人的通用方法来测定。
将重150-250克的雄性Sprague-Dawley大鼠斩首处死并立即除去大脑。在9体积包含0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介质中匀化大脑皮质。在差速离心(1000×g下10分钟和17,000×g下28分钟)后，分离突触体粗制品。将最终的沉淀物悬浮于同样的介质中并保持在冰中直至使用当天。
如下测定3H-去甲肾上腺素的突触体摄取。将皮质突触体在1mlKrebs-碳酸氢盐介质中于37℃下保温5分钟，所述介质还含有10mM葡萄糖、0.1mM异烟酰异丙肼、1mM抗坏血酸、0.17mM EDTA和50nM3H-去甲肾上腺素。该反应混合物立即用2mL冰冷的Krebs-碳酸氢盐缓冲液稀释并在真空下滤过细胞捕获器(Brandel，Gaithersburg，MD)。滤器用约5mL冰冷的0.9％盐水冲洗两次并通过液体闪烁记述评价3H-去甲肾上腺素的摄取。在4℃下累计的3H-去甲肾上腺素被认为是本底，所有的测定值减去该本底。通过线性回归分析确定抑制50％3H-去甲肾上腺素累计所需的测试化合物的浓度(IC50值)。
焦虑症是一类不同性质的疾病。下面描述最常见类型的焦虑症。
恐慌症恐慌症的特征是突发的强烈不安、害怕或恐怖。恐慌症的发作是无正当理由的并且可持续不连续的一段时间。在这些病症发作期间，被害者通常不经历呼吸短促、心悸、胸部疼痛或不适、窒息或透不过气来的感觉以及害怕失去控制。
泛化性焦虑症泛化性焦虑症的特征在于持续至少6个月并伴有过度焦虑和忧虑。它与物理性焦虑症状有关，例如肌肉疼痛、疲劳、睡眠困难、出汗、眩晕和恶心。
特殊恐怖症特殊恐怖症是一种与特定的事物或情况有关的、导致回避这种事物或情况的持久、强烈和失去理性的害怕感。
社会恐怖症社会恐怖症持久害怕一种或多种情况，在这些情况下与人接触可能会被他人反感(scutiny)以及这个人害怕他或她会以羞辱人的方式行事。社会恐怖症可以包括极端害羞。
强迫观念与行为症强迫观念与行为症的特征是产生焦虑和强迫行为的强迫性观念，所述强迫行为用于中和焦虑。常见的强迫观念包括害怕污物、细菌或污染，或者害怕伤害某人；常见的强迫行为包括过分清洁、仔细计算、仔细检查、囤积(hoarding)。
外伤后紧张恐惧症外伤后紧张恐惧症的特征是伴随症状感增强并回避与外伤有关的刺激的极端外伤事件的再次经历。个体可以被这种经历预先占据，以致无法正常生活。
上述疾病以及本发明方法考虑的其它焦虑症按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(4th Version，AmericanPsychiatric Association(DSM)出版)进行分类。在这种情况下，为方便读者，下面给出DSM编码。
不具有广场恐怖症的恐慌症 DSM 300.01具有广场恐怖症的恐慌症DSM 300.21不具有历史恐慌症的广场恐怖症 DSM 300.22特殊恐怖症DSM 300.29社会恐怖症DSM 300.23强迫观念与行为症 DSM 300.3外伤后紧张恐惧症 DSM 309.81应急紧张症(Acute Stress Disorder) DSM 308.3泛化性焦虑症 DSM 300.02由一般医学适应症导致的焦虑症 DSM 293.84由物质引发的焦虑症酒精 DSM 291.89安非他明(或安非他明样物质)DSM 292.89咖啡因DSM 292.89大麻 DSM 292.89
可卡因DSM 292.89迷幻剂DSM 292.89吸入药DSM 292.89苯环己哌啶(或苯环己哌啶样物质)DSM 292.89镇静剂、催眠药或抗焦虑药 DSM 292.89其它[未知]物质DSM 292.89未特别说明的焦虑症DSM 300.00单独的焦虑症 DSM 309.21性内转障碍(Aexual Adversion Disorder) DSM 302.79任何这些病症，如何是单独存在或者组合存在于动物个体，都可以采用本发明的方法进行治疗或预防。强迫观念与行为症的治疗是本发明的优选的实施方案。
焦虑症患者一般还伴随患有注意力缺乏性活动过度症。无论是否存在伴随疾病的症状，患者都将得益于去甲肾上腺素再摄取抑制剂的使用，由此缓解焦虑症的症状。此外，患焦虑症和注意力缺乏性活动过度症的患者将通过本发明的方法而受益，由此缓解所述两种疾病的症状。因此，本发明的另一个实施方案是治疗伴随注意力缺乏性活动过度症的焦虑症的方法，该方法包括给需要治疗焦虑症和注意力缺乏性活动过度症的患者施用有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
本发明的方法可有效治疗儿童、青春期和成人患者，不同年龄的患者的症状和治疗方式的细节上没有明显差异。对于本发明的目的而言，一般认为，儿童是低于青春期年龄的患者，青春期是青春期年龄至约18岁的患者，成人是18岁或18岁以上的患者。
实施例1一女性患者表现为长期咬指甲。该患者用60mg托莫西汀盐酸盐进行治疗，连续治疗13天，每天两次。在最后评估时，证实该患者有明显改善，除一个手指外均出现健康的指甲。在使用托莫西汀盐酸盐治疗结束时，该患者长期咬指甲的行为又重新开始了。
权利要求
1.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于制备治疗焦虑症的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自托莫西汀、瑞波西汀和式I化合物或其可药用盐 其中X是C1-C4烷硫基，并且Y是C1-C2烷基。
3.权利要求2的用途，其中选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂是托莫西汀。
4.权利要求2的用途，其中选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂是托莫西汀盐酸盐。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中治疗的是强迫观念与行为症。
6.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于制备治疗伴随注意缺乏性活动过度症的焦虑症的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂是托莫西汀。
8.权利要求7的用途，其中选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂是托莫西汀盐酸盐。
全文摘要
使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗焦虑症，尤其是强迫观念与行为症。
文档编号A61K31/00GK1822825SQ01818927
公开日2006年8月23日 申请日期2001年11月6日 优先权日2000年11月15日
发明者H·R·托马森, D·米歇尔森 申请人:伊莱利利公司