专利名称：芦荟提取物及其在制备治疗便秘药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明的目的是提供芦荟提取物及其在制备治疗便秘药物中的用途。
背景技术：
便秘为临床常见疾病，尤其以中老年人多见。便秘会给病人造成不同程度的痛苦，对于心脏病、高血压等疾病患者，甚至可成为心绞痛、心肌梗塞、中风等的诱因。目前，有许多治疗便秘的药物，这些药物有些具有副作用，而有些的疗效尚需改进，因此开发疗效优异、无副作用的治疗便秘的药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供芦荟提取物及其在制备治疗便秘药物中的用途。
所述芦荟例如可以是库拉索芦荟、中国芦荟，木立芦荟等，或者它们的混合物。
本发明的芦荟提取物为以芦荟叶或芦荟茎叶为原料，经榨汁和任意后续处理获得的物质。所述任意后续处理例如包括浓缩、干燥、加入一些添加剂(如甜味剂、香味剂、澄清剂、去涩剂、赋型剂、稀释剂等)、灭菌等工序。因此，本发明的芦荟提取物的制备方法不是特别限制的，可以采用现有技术公开的所有方法，只要不明显影响本发明提取物治疗便秘的疗效。
在本发明的芦荟提取物中，芦荟甙的含量优选在5％以上，优选10％以上，更优选15％以上。
例如，一种优选的方法包括采集鲜芦荟，清洗，压榨，低温浓缩，低温减压烘干，粉碎，装入胶囊，制成胶囊制剂。低温浓缩例如可以在30-60℃之间，优选40-50℃的温度进行1小时到72小时，优选4-10小时。低温减压烘干例如可以在真空下在90℃以下，优选60-80℃的温度下进行至干燥为止。
本发明药物的用量根据病人年龄、体重、病情轻重、医生的临床经验等因素来选择。作为指导，本发明药物的用量通常为0.2-2.0g/日，分2-3次口服。
实施例实施例1采集鲜库拉索芦荟，清洗，压榨，在大约45℃下浓缩10小时，再在60℃和减压下烘干，再粉碎，过筛，装入胶囊，获得胶囊制剂，又称之为舒秘胶囊。
实施例2采集鲜中国芦荟，清洗，压榨，在大约50℃下浓缩6小时，再在50℃和减压下烘干，再粉碎，过筛，装入胶囊，获得胶囊制剂，又称之为舒秘胶囊。
芦荟提取物的临床疗效试验对象与方法一、病例选择标准1、病例选择1.1诊断标准1.1.1西医诊断标准(按照《实用内科学》(第11版)功能性便秘的罗马标准II)在过去的12个月内，至少有12周(不必连续)发生以下两项或两项以上的情况(1)1/4以上的排便有紧迫感；(2)1/4以上排便干结或坚硬；(3)1/4以上排便时有排便不尽感；(4)1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻/阻塞感；(5)1/4以上排便者要额外帮助(如手指抠挖、盆底按摩)；(6)每周排便＜3次；没有排便稀溏现象，且不足以诊断IBS(肠易激综合症)。
除外器质性疾病所致的便秘。
1.1.2中医诊断标准(参照《中药新药治疗便秘的临床研究指导原则》拟定)(1)排便时间延长，每周排便＜3次。
(2)便质干结，甚则如羊屎或团块，排便费力，或大便并非干结而排出困难者。
1.1.3中医辨证分型标准，根据本发明的处方组成及拟定功能主治，选择热秘证作为观察证候。
热秘症排便费力，便质不一定干结，排便次数少，手足心热，头晕心烦，脘腹胀，口渴，舌红苔薄黄，脉弦滑。
主症(1)排便次数减少或便质干结或排便费力。
(2)口渴或脘腹胀。
次症(1)手足心热(2)心烦(3)头晕舌象舌红苔薄黄脉象脉弦滑具备主症(1)(2)两项兼具次症1项并有相应的舌象、脉象即可诊断为功能性便秘热秘证。
二、一般资料2.1遵循随机、对照、盲法原则，选择门诊合格受试对象161例，随机分为治疗组121例；对照组40例。
2.2资料疗前可比性分析2.2.1两组疗前年龄比较表1 两组疗前年龄比较(岁)
t＝1.60 P＞0.2 两组疗前年龄比较，无显著统计学差异2.2.2两组疗前性别比较表2 两组疗前性别比较
X2＝0.915 P＞0.2 两组疗前性别比较，无显著统计学差异2.2.3两组疗前病程比较表3 两组疗前近期病程比较(月)
t＝1.877 P＞0.05 两组疗前年龄比较，无显著统计学差异2.2.4两组疗前病情比较
u＝0.1300 P＞0.2 两组疗前病情比较，无显著统计学差异2.2.5两组疗前中医证候(症状)比较表5 两组疗前便质干结比较
u＝0.4886 P＞0.2 两组疗前便质干结比较，无显著统计学差异表6 两组疗前排便费力比较
u＝0.3523 P＞0.2 两组疗前排便干结比较，无显著统计学差异表7 两组疗前排便次数比较
u＝0.3127 P＞0.2 两组疗前排便次数比较，无显著统计学差异表8 两组疗前排便紧迫感比较
u＝0.0105 P＞0.2 两组疗前排便紧迫感比较，无显著统计学差异表9 两组疗前排便不尽感比较
u＝0.6936 P＞0.2 两组疗前排便不尽感比较，无显著统计学差异表10 两组疗前直肠肛门的梗阻/阻塞感比较
u＝0.6936 P＞0.2 两组疗前直肠肛门的梗阻/阻塞感比较，无显著统计学差异表11 两组疗前头晕比较
u＝0.6936 P＞0.2 两组疗前头晕比较，无显著统计学差异表12 两组疗前脘腹胀比较
u＝0.6936 P＞0.2 两组疗前脘腹胀比较，无显著统计学差异表13 两组疗前手足心热比较
u＝0.6936 P＞0.2 两组疗前手足心热比较，无显著统计学差异表14 两组疗前舌脉象比较
X2舌质＝0.129 X2舌苔＝1.011 X2脉象＝0.069 P均＞0.2 两组疗前年龄比较，无显著统计学差异2.2.6两组疗前中医证候积分比较表15 两组疗前中医证候积分比较(X±S)
两组中医证候积分比较，无显著统计学差异三、试验方案3.1功能性便秘症状计分方法(1)排便紧迫感无 0分轻微 1分明显 2分难忍 3分(2)便质干结便质正常 0分干燥或先干后软 2分便质干结 4分干结如羊屎或团块 6分(3)排便不尽感无 0分轻微 1分明显 2分难忍 3分(4)直肠肛门的梗阻/阻塞感无 0分轻微 1分明显 2分难忍 3分(5)排便费力自然排便，不费力 0分用力方能排便 2分努挣方能排便 4分排便要额外帮助(如手指抠挖、盆底按摩) 6分(6)排便次数少≥3次/周0分＜3次/周2分≥4天1次4分≥5天1次6分3.2中医证候计分法3.3主症(1)排便次数少≥3次/周0分＜3次/周2分≥4天1次4分≥5天1次6分(2)便质干结便质正常0分干燥或先干后软 2分便质干结4分干结如羊屎或团块6分(3)排便费力自然排便，不费力0分用力方能排便2分努挣方能排便4分排便要额外帮助(如手指抠挖、盆底按摩)6分(4)口渴无 0分活动后口渴 2分稍动则口渴 4分不动则口渴。
6分(5)脘腹胀 无 0分进食后脘胀 2分进食后脘、腹胀 4分持续脘腹胀，伴胸闷 6分3.4次症(1)手足心热无 0分手足心热1分手足心热，喜露衣被外2分手足握凉则舒3分(2)心烦无 0分偶尔发生1分时有发生2分经常发生3分(3)头晕无 0分偶尔发生1分时有发生，头晕沉2分经常发生或头晕目眩 3分(4)舌象淡红0分舌红1分(5)脉象和缓0分脉弦滑 1分。
3.5病情分级标准3.5.1功能性便秘病情分级轻度≤9分中度10-18分重度＞18分3.5.2中医证候分级标准轻度＜14分中度14-28分重度＞28分3.6纳入病例标准(1)符合功能性便秘西医诊断目前症状持续在4周以上者；(2)符合中医热秘证辩证标准；(3)签署知情同意书者；(4)年龄18-70岁之间。
3.7排除病例标准(1)经结肠镜或下消化道造影检查证实由直肠、结肠器质性病变(如肿瘤、克隆氏病、结肠息肉、肠结核等)所致肠道狭窄引起者；(2)长期使用导泻药物所致的便秘及结肠黑变病；(3)年龄在18岁以下或70岁以上者；(4)有严重心、肝、肾和造血系统等原发疾病，精神病患者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)参加其他临床药物试验者；(7)已知对该类药物过敏者及过敏体质者。
3.8病例剔除标准(1)未按规定服药，服药依从性差(试验用药依从性＜80％)，中途停药、换药、加药，或合并使用本方案禁止使用的中西药物，致使影响了疗效或安全性判定者；(2)纳入后发现不符合纳入标准。
3.9试验设计3.9.1设计类型采用随机、平行对照的设计方法。
3.9.1.1样本数及分组本试验选161例合格病例作为受试对象，随机分为试验组与对照组，两组病例数比例为3∶1。
3.9.1.2随机化方法随机化的实施采用SAS软件，由SAS语句编程一次完成随机分组。
3.10试验病例来源采用3∶1比例进行临床试验，试验组与对照组共观察161例，临床试验中应严格按方案规定的各项标准选择病例。对于门诊病例应保持与患者经常性联系，严格掌握可控因素，如临床症状与体征变化、是否服用其他治疗药物以及在受试过程中是否由其他外界因素导致病情加重等均应详细了解，并予以记录。
3.11试验用药3.11.1对照药物选择选择功能主治相同的芦荟药材做对照。
3.11.2受试药物本发明舒秘胶囊(0.3g/粒)，由山西德元堂药业有限公司提供；3.11.3对照药物芦荟原药材5g/日，(干燥，粉碎，过100目筛)。
3.12给药方案3.12.1试验组舒秘胶囊2粒/次，每日1次，每晚睡前服用，(舒秘胶囊每粒含芦荟甙50.0mg)。
3.12.2对照组芦荟原药材粉6g/次，每日1次，每晚睡前冲服。
3.12.3疗程21天。
3.12.4合并用药(1)除试验用药外，观察期间禁止使用其它影响大便的中西药物。
(2)允许合并的用药合并其它疾病所必须继续服用的药物，可维持不变。
(3)合并疾病所必须继续服用的药物，或其它治疗，必须在病例报告表中记录药名、(或其它疗法名)、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。
对合并症的治疗必须注意试验组与对照组在合并用药种类与剂量方面的均衡性。
3.14观察项目与指标诊断性检查结肠镜或下消化道造影除外其它病变。
3.15安全性观测3.15.1一般体检项目身高、体重、体温、脉搏、呼吸、血压、心率。
3.15.2血、尿、便常规(含大便潜血)化验分别于试验前及试验后检查。
3.15.3心电图，肝(ALT、AST)、肾功能(BUN、Cr)检查分别与试验于试验前及结束后7天之内检查。
3.15.4不良反应所出现的症状、体征观察。
3.16疗效性观测(1)排便间隔时间、便质、排便费力等情况；(2)中医证候相关症状、舌象及脉象的变化等；(3)大便常规(含潜血)。
3.17观测时点(1)相关体征和症状用药前剂用药后每1周及治疗结束后各记录一次。
(2)安全性指标观测治疗前后各作一次，应在用药前1周内及停药后1周内检查，并应密切观察不良反应的出现，并做好记录。
结果4.疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗便秘临床研究指导原则”的标准制定。
4.1功能性便秘疗效判定标准(1)临床痊愈大便正常，便秘积分减少≥95％；(2)显效大便次数减少2个级差，由+++—→+，便秘积分减少≥70％＜95％；(3)有效大便次数减少1个级差，由+++—→++，便秘积分减少≥30％＜70％；(4)无效便次及其它症状均无改善，便秘积分减少＜30％。
4.2中医证候疗效判定标准临床痊愈积分值减少≥95％；显效积分值减少≥70％，＜95％；有效积分值减少≥30％，＜70％；无效积分值减少＜30％。
4.3单项症状疗效评定标准临床痊愈症状消失显效症状明显好转，由+++—→+有效症状好转，由+++—→++，或++—→+无效症状无改变，或减轻不明显4.4统计分析4.4.1统计分析计划统计分析将采用SAS 6.12统计分析软件进行计算。
所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA)进行比较。
不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。两组治疗前后的变化采用X2检验秩和检验。
(1)脱落分析两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较将采用x2检验。失访病例和患者自行停止试验病例应作入脱落分析；(2)基础值的均衡性分析采用方差分析或者x2检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以衡量两组均衡性如何(3)有效性分析中医证候比较采用秩和检验；(4)安全性分析x2检验采用比较两组不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。
4.2两组中医综合疗效分析表16 两组中医证候疗效比较
u＝1.0312 P＞0.05 两组总有效率比较无显著统计学差异X2＝1.603P＞0.05 两组愈显率比较无显著统计学差异4.3两组西医综合疗效分析表17 两组西医综合疗效比较
u＝0.6824 P＞0.05 两组总有效率比较无显著统计学差异X2＝1.627P＞0.05 两组愈显率比较无显著统计学差异4.4两组主症疗效分析4.4.1两组便质干结症状疗效分析表18 两组便质干结症状疗效比较
u＝1.150 P＞0.05 两组总有效率比较无显著统计学差异X2＝1.624P＞0.05 两组愈显率比较无显著统计学差异4.4.2两组排便次数症状疗效分析表19 两组排便次数症状疗效分析
u＝0.6815 P＞0.05 两组总有效率比较无显著统计学差异X2＝0.988P＞0.05 两组愈显率比较无显著统计学差异4.4.3两组疗后便质干结起效时间比较表20 两组疗后便质干结起效时间比较
两组疗后便质干结起效时间比较，无显著统计学差异4.4.4两组疗后排便次数起效时间比较表21 两组疗后排便次数起效时间比较
两组疗后排便次数起效时间比较，无显著统计学差异4.4.5两组主要症状治疗前后改善的比较表22 两组治疗前后对便质干结症状改善的比较
u＝0.6577 P＜0.05 两组疗后对便质干结症状改善组间比较无显著统计差异表23 两组疗前后对排便费力症状改善的比较
u＝0.135 P＞0.05 两组疗后对排便费力症状改善组间比较无显著统计差异表24 两组治疗前后对排便紧迫感症状改善的比较
u＝0.3542 P＞0.05 两组疗后对排便紧迫感症状改善组间比较无显著统计差异表25 两组治疗前后对排便不尽感症状改善的比较
u＝0.8592 P＞0.05 两组疗后对排便不尽感症状改善组间比较无显著统计差异表26 两组治疗前后对舌质改善的比较
X2＝0.021 P＞0.05 两组疗后对舌质改善组间比较无显著统计差异表27 两组治疗前后对舌苔改善的比较
X2＝0.288 P＞0.05 两组疗后对舌苔改善组间比较无显著统计差异表28 两组治疗前后对脉象改善的比较
X2＝0.127 P＞0.05 两组疗后对脉象改善组间比较无显著统计差异表29 两组中医症状积分改善比较(X±S)
*t＝1.011 P＞0.05 疗后积分组间比较，无显著统计学差异4.4.6治疗组疗效与年龄的相关分析表30 治疗组疗效与年龄的相关分析
R1＝0.1211 X2＝1.7623 X20.05(5)＝11.07 P＞0.05无显著统计学差异4.4.7治疗组疗效与性别的相关分析表31 治疗组疗效与性别的相关分析
u＝0.2443 P＞0.05 无显著的统计学差异4.4.8治疗组疗效与病程的相关分析表32 治疗组疗效与病程的相关分析
R1＝0.22316 X2＝13.6552 X20.05(5)＝11.07 P＜0.05有显著统计学差异4.4.9治疗组疗效与病情的相关分析表33 治疗组疗效与病情的相关分析
R1＝0.2322 X2＝11.6625 X20.05(5)＝9.49 P＜0.05有显著统计学差异4.4.10安全性检测4.4.11治疗组各项安全性检测情况分析表34 治疗组各项安全性检测情况分析
安全性检测指标均无异常新病例发生。
4.4.12不良反应检测此次临床观察治疗组舒秘胶囊未发现全身皮肤粘膜及胃肠道不良反应，对照组芦荟原药材生粉冲服有8例患者出现轻微恶心与胃部不适感。
讨论与结论5.1临床研究的安全性检测，治疗组未发现对心、肝、肾、尿、便常规毒副作用及皮肤粘膜不良反应，表明本品有较好的安全性。
5.2根据舒秘胶囊的功能主治，此次试验选中医辨证属热秘证之功能性便秘作为观察对象，试验方法采用随机、对照试验法，治疗组与对照组在年龄、性别、病程、病情、中医证候、舌象、脉象、理化检查等方面具有均衡可比性。
5.3西医综合疗效显示，治疗组痊愈率45.0％；显效率26.5％；有效率15.7％；愈显率71.9％；总有效率87.6％，对照组痊愈率42.5％；显效率25.0％；有效率20.0％；愈显率67.5％；总有效率87.5％，经统计学处理，有显著性差异(P＜0.05)。
5.4便质干结、排便次数单项症状疗效显示，便质干结治疗组痊愈率45.5％；显效率28.1％；有效率19.0％；愈显率73.6％；总有效率92.6％，对照组痊愈率42.5％；显效率25.0％；有效率22.5％；愈显率67.5％；总有效率90.0％，经统计学处理，有显著性差异(P＞0.05)。排便次数治疗组痊愈率47.9％；显效率28.9％；有效率15.7％；愈显率76.9％；总有效率92.5％，对照组痊愈率42.5％；显效率25.0％；有效率27.5％；愈显率67.5％；总有效率95.0％，经统计学处理，有显著性差异(P＜0.05)。
5.5中医证候疗效显示，治疗组痊愈率45.0％；显效率28.9％；有效率17.4％；愈显率74.4％；总有效率91.7％，对照组痊愈率42.5％；显效率27.5％；有效率20.0％；愈显率70.0％；总有效率90.0％；经统计学处理，有显著性差异(P＜0.05)。
5.6统计资料显示，疗效与病程、病情有相关性。
5.7结论认为芦荟提取物治疗功能性便秘(热秘证)，临床疗效与芦荟原药材比较无显著统计学差异，无毒副作用；但芦荟原药材服用后有轻微的恶心与胃部不适感。
权利要求
1.芦荟提取物在制备治疗便秘药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中芦荟提取物是以芦荟叶或芦荟茎叶为原料，经榨汁和任意后续处理获得的物质。
3.根据权利要求1的用途，其中芦荟提取物中芦荟甙含量在5％以上，优选10％以上，尤其15％以上。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述芦荟例如可以是库拉索芦荟、中国芦荟，木立芦荟等，或者它们的混合物。
5.根据权利要求1或2的用途，其中便秘属于中医辨证的热秘。
6.根据权利要求5的用途，其中热秘的判定标准为主症(1)排便次数减少或便质干结或排便费力。(2)口渴或脘腹胀。次症(1)手足心热(2)心烦(3)头晕舌象舌红苔薄黄脉象脉弦滑具备主症(1)(2)两项兼具次症1项并有相应的舌象、脉象即可诊断为功能性便秘热秘证。
7.根据权利要求1的用途，其中芦荟提取物通过以下方法获得采集鲜芦荟，清洗，压榨，低温浓缩，低温减压烘干，粉碎，装入胶囊，制成胶囊。
8.根据权利要求5的用途，其中低温浓缩在30-60℃，优选40-50℃之间的温度进行1小时到72小时，优选3-10小时。
9.根据权利要求5的用途，其中低温减压烘干在真空下在90℃以下，优选60-80℃的温度下进行至干燥为止。
全文摘要
本发明涉及芦荟提取物及其在制备治疗便秘，尤其中医辨证属热秘的药物中的用途，其中芦荟提取物是以芦荟叶或芦荟茎叶为原料，经榨汁和任意后续处理获得的物质。
文档编号A61P1/10GK1509748SQ0215857
公开日2004年7月7日 申请日期2002年12月26日 优先权日2002年12月26日
发明者彭建华, 程辉 申请人:彭建华, 程辉