专利名称：过敏性眼疾病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对过敏性结膜炎、春季粘膜炎、春季角结膜炎等治疗有效的新的过敏性眼疾病治疗剂。更详细地，本发明涉及一种含有对磷酸二脂酶(PDE)IV(以下，在本说明书中有缩写为“PDE IV”的时候)有阻断作用的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或光学异构体、或它们药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物中的任一化合物的过敏性眼疾病治疗剂。
背景技术：
过敏性结膜炎由于花粉、粉尘等的抗原通过以抗体为媒介，结合到结膜上的肥大细胞而发病。被抗原活化的肥大细胞，由于游离组胺等的化学介质，导致结膜充血、血管透过性亢进、白血球(嗜酸细胞、嗜中性细胞)的游走，重症的时候，会导致组织障害。(Abelson，M.B.et al.SurvOphthalmol 38，p.115-132，1993)。
过去对这种过敏性结膜炎的治疗，用抑制游离组胺的运动的抗组胺药、抑制组胺等的化学介质游离的色甘酸钠、肾上腺皮质甾体等。
但是，对抗组胺药以及色甘酸钠不能期待抑制游走的嗜中性细胞以及嗜酸细胞的活化的作用，而且由于肾上腺皮质甾体有发生绿内障、白内障、感染等副作用的危险，有使用的限制(Friedlaender M.H.Ann AllergyAsthma & Immunol.75，p.212-222，1995)。
由于这些背景，希望开发有明确抗炎症作用的非甾体性的过敏性结膜炎的治疗剂。
近年来，明白了嗜中性细胞、嗜酸细胞、肥大细胞等的炎症性细胞的活性，被作为细胞内第二信使的环腺苷一磷酸(cAMP)所控制(Bourne H.R.et al，Science，184，p.19-28，1974)。由此，考虑到使细胞内的cAMP浓度上升的药剂将抑制炎症，现在正在积极地进行研究。
磷酸二脂酶(PDE)IV阻断剂也是其中一种，被期待通过阻断在炎症性细胞中较多的cAMP分解酶PDE IV，提高细胞内的cAMP浓度来抑制炎症性细胞的活化，表现抗炎作用(Torphy，T.J.et al，Drug NewsPerspect，6，p.203-214，1993，Torphy，T.J.and Undem B.J.Thorax 46，p.512-523，1991)。
PDE IV阻断剂的大多数，作为适用于哮喘、特应性皮炎、风湿病等过敏性疾病的药物的开发正处在进展中，散见在一部分化合物中使用了过敏性结膜炎的模型的报道(Revel，L.et al、Eur J Pharmacol.229，p.45-53，1992，Newsholme，S.J.and Schwartz，L.Inflammation 17，p.25-31，1993)。
发明的公开本发明者们，发现有PDE IV阻断作用的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物可改善过敏性眼疾病，以至完成了本发明。
即，按照本发明，提供含有式(I)所示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或光学异构体、或它们的药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物中的任一化合物组成的过敏性眼疾病治疗剂，特别优选提供过敏性结膜炎治疗剂 [式中，R1表示可有取代基的C1～C8的烷基(条件是，没有取代基的甲基除外)、C3～C7的环烷基、C6～C10的双环烷基、3-四氢呋喃基或茚满基，R2表示C1～C4的烷基，R3表示氢原子、可有取代基的C1～C5烷基、C3～C7的环烷基或酰基，R4表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、卤素原子，式(II)表示的基团 (式中，R9以及R10各自独立地表示C1～C5的烷基)，或式(III)表示的基团 (式中，n表示2～6的整数，但只有一个CH2基能被选自氧原子、氮原子或硫原子中的1个杂原子置换)。R5、R6、R7以及R8各自独立地表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、可有取代基的苯基，X表示-(CR11R12)n-(式中，R11以及R12各自独立地表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、可有取代基的苯基，n表示0～2的整数，n是0时，意味着与X邻接的羰基碳原子与另一碳原子直接结合形成5员环)或-NR13-(式中，R13表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基)]。
实施发明的方案以下详细地说明本发明。另外，在本说明书和权利要求书的记载中，单数形除非由前后记载可明确为单数的，也包含复数形。
本发明的过敏性眼疾病治疗剂，是含有上述通式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或光学异构体、或它们的药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物中的任一化合物。
作为上述通式(I)的化合物的R1，可列举C1～C3的直链或支链烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、正辛基等)，这些可具有取代基(卤素原子；羟基；硝基；氰基；氨基；羧基；苯基、甲苯基、萘基等的芳基；吡啶基、噻唑基、噻嗯基、呋喃基、喹啉基等的芳香杂环基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基；卤代烷基；氨基甲酰基；烷氧基；烷基羰基)。
作为有取代基的C1～C8的烷基，可列举例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-苯基环丙基甲基、苄基、苯乙基、4-氟苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、2-茚满基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基、2-(苄氧基)乙基、2-(苯乙基氧)乙基、2-(甲氧基)乙基、3-(甲氧基)丙基、4-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)乙基、3-(乙氧基)丙基、2-(丁氧基)乙基、2-(环丙基甲基氧)乙基、2-(环戊基氧)乙基、2-(2-茚满基)乙基等。但是，R1中不包括没有取代基的甲基。
进一步作为R1，可列举C3～C7环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)、C6～C10的双环烷基[(1RS，2RS，4SR)双环[2.2.1]庚-2-基、(1R，2R，4S)双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，4R)双环[2.2.1]庚-2-基等]、3-四氢呋喃基或茚满基。
作为R1，优选可列举C4～C6的烷基；C4～C7的环烷基；C6～C8的双环烷基；具有苯基、萘基、茚满基或可有取代基的C3～C7的环烷基作为取代基的C1～C5的烷基；3-四氢呋喃基；或是茚满基。进一步优选，可列举，环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-(2-茚满基)乙基、(1RS，2RS，4SR)双环[2.2.1]庚-2-基、(1R，2R，4S)双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，2S，4R)双环[2.2.1 ]庚-2-基或2-茚满基。
作为上述式(I)的化合物的R2，可列举C1～C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)，优选可列举甲基或乙基，更优选可列举甲基。
作为上述式(I)的化合物的R3，可列举氢原子、C1～C5的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等)，这些可有取代基(卤素原子；羟基；硝基；氰基；氨基；羧基；环烷基；卤代烷基；氨基甲酰基；烷氧基；烷基羰基；苯基、甲苯基、萘基等的芳基；含有选自氧原子、氮原子、硫原子的1个或其以上杂原子的芳香杂环(吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基等)等)。作为有取代基的C1～C5的烷基，可列举例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻唑基甲基、噻嗯基甲基、2-喹啉基甲基等。
作为R3，可列举C3～C7的环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)或酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)。
作为R3，优选可列举氢原子；C1～C5的烷基；可含有C3～C7的环烷基或芳基或是含有选自氧原子、氮原子、硫原子的1个或其以上的杂原子的芳香杂环基作为取代基的C1～C2的烷基。更优选可列举氢原子、甲基、丙基、戊基、环戊基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苄基、2-喹啉基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基或乙酰基。
作为上述式(I)的化合物的R4，可列举氢原子、C1～C5的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)，这些可有取代基(卤素原子；羟基；硝基；氰基；氨基；羧基；环烷基；卤代烷基；氨基甲酰基；烷氧基；烷基羰基；苯基、甲苯基、萘基等的芳基；含有选自氧原子、氮原子、硫原子的1个或其以上杂原子的芳香杂环基(吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基等)等)。进一步，作为R4，可列举卤原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、下述式(II)的基团
或下述式(III)的基团。
作为上述式(II)的R9和R10，各自独立地，可列举C1～C5的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)，作为上述通式(II)基团的具体例子，可以列举1-氮杂环丁烷基甲基、1-吡咯烷基甲基、1-哌啶基甲基、1-高哌啶基甲基、1-哌嗪基甲基、吗啉基甲基等。
上述式(III)的n表示2～6的整数，且一个CH2基可用选自氧原子、氮原子、和硫原子的1个杂原子置换。
作为R4，优选可列举氢原子、卤素原子、C1～C3的烷基、二甲氨基甲基、吗啉基甲基或苄基。
作为上述式(I)的R5、R6、R7以及R8，各自独立地，可列举氢原子、C1～C5的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)或苯基等，C1～C5的烷基以及苯基可有取代基(卤素原子；羟基；硝基；氰基；氨基；羧基；环烷基；卤代烷基；氨基甲酰基；烷氧基；烷基羰基；苯基、甲苯基、萘基等的芳基；含有选自氧原子、氮原子、硫原子的1个或其以上杂原子的芳香杂环基(吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基等)等)。作为R5、R6、R7以及R8，优选可以列举氢原子或甲基。
上述式(I)的X表示-(CR11R12)n-(式中，R11以及R12各自独立地表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、可有取代基的苯基，n表示0～2的整数，n是0时，意味着与X邻接的羰基的碳原子与另一碳原子直接结合形成5员环)或-NR13-[式中，R13可以列举有氢原子、C1～C5的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)，可以有取代基(卤素原子；羟基；硝基；氰基；氨基；羧基；环烷基；卤代烷基；氨基甲酰基；烷氧基；烷基羰基；苯基、甲苯基、萘基等的芳基；含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的1个或其以上杂原子的芳香杂环基(吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基等)等)，作为有取代基的烷基的例子，可列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻唑基甲基。作为X，优选可列举，作为-(CR11R12)n-，n为0或1(式中，n为1的时候，作为R11以及R12，优选各自独立地为氢原子、甲基)的情况，或作为-NR13-，R13为氢原子、C1～C3的烷基或是苄基的情况。
作为上述式(I)表示的化合物的具体例子，可列举3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环己烯-1酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-5，5-二甲基-2-环己烯-1酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-5-甲基-2-环己烯-1酮、2-氯-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1酮、2-溴-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(4-甲氧基-3-苯乙基氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(4-甲氧基-3-苯乙基氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-(3-苄基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环己烯-1-酮、4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-2-酮、1-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-2-酮、4-[3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-1，2，5，6-四氢吡啶-2-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-二甲基氨基甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-(4-吗啉基甲基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-甲基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-甲基苯胺基)-2-环己烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-(N-乙酰基-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(N-苄基-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-乙基-2-环戊烯-1-酮、2-乙基-3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、2-苄基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[2-(2-茚满基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[2-(2-茚满基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-(2，3，4，5-四氢呋喃-3基氧基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-(2，3，4，5-四氢呋喃-3-基氧基)苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-6，6-二甲基-2-环己烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-5-苯基-2-环己烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-[2-(1-萘基)乙氧基]苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-[2-(1-萘基)乙氧基]苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-乙基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基-N-甲基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-[(1-苯基环丙基)甲氧基]苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[4-甲氧基-3-[(1-苯基环丙基)甲氧基]苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环丁基甲氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环丁基甲氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[2-(2-茚满基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-(3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-(N-苄基-3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环己烯-1-酮、3-[3-环己基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-丙基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-(N-环戊基-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-戊基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-甲基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[N-苄基-3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环己烯-1-酮、2-苄基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环己烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-甲基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(N-苄基-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-甲基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[N-苄基-3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[N-苄基-3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[N-苄基-3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环己烯-1-酮、(-)-3-[3-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、(+)-3-[3-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮等。
上述式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物，可按照例如特开平11-189577号公报中记载的方法制造。
另外，上述式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物有不对称碳原子，因而存在光学异构体。这些光学活性纯的化合物，可用高效液相色谱(HPLC)将按照上述公报中记载的方法制造的外消旋体分离为光学活性体而得到，根据需要，通过用各种溶剂对得到的光学活性体进行重结晶，可得到更高纯度的光学活性体。这些光学活性体也包括在本发明的过敏性眼疾病治疗剂的成分中。
另外，上述式(I)的化合物以及它的立体异构体或是光学异构体的盐也包括在本发明的过敏性眼疾病治疗剂的成分中。作为其盐，优选药理学上允许的盐，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等的有机酸盐。
进而，在本发明的过敏性眼疾病治疗剂的含有成分中，也包含上述式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或是光学活性体，或它们的盐的水合物或是溶剂化物。作为溶剂化物的溶剂，可列举甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等。
通过将上述式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或是光学活性体，或它们药理上允许的盐，或它们的水合物或是溶剂化物，单独使用或是与药学上可用的载体混合，并制备成适当的给药单位形式，可制造本发明的过敏性眼疾病治疗剂。其组成，可根据化合物的溶解度、化学性质、给药途径、给药方法等决定。
作为给药形式，在局部给药时可列举滴眼剂、眼用软膏剂等，在全身给药时可列举片剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、注射剂等。本发明的过敏性眼疾病治疗剂，特别优选以滴眼剂的形式使用。
本发明的过敏性眼疾病治疗剂，可使用上述式(I)表示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或是光学活性体或它们药理学上允许的盐或它们的水合物或是溶剂化物、和药学上可用的载体，通过本领域技术人员已知的任意方法制造。
进而，若希望或必要，可以添加适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂、增粘剂、助溶剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂等在制剂化中通常使用的各种添加剂。
例如，口服给药的时候，可以使用乳糖、结晶纤维素、葡萄糖、玉米淀粉、蔗糖、山梨糖醇、赤藓醇等赋形剂，羧甲基纤维素钙、羟基丙基纤维素等崩解剂，硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硬化油等润滑剂，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶等润湿剂，其他的根据需要的表面活性剂、矫味剂等，制备成所需的给药剂型。
另外，非口服给药的时候，可使用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、琼脂、西黄蓍胶等的稀释剂，根据需要使用助溶剂(聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酸脂80、聚氧化乙烯单硬脂酸酯等)，防腐剂(氯丁醇、脱氢乙酸钠、洁而灭、氯化十六烷基吡啶、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯类、苄乙铵等)，缓冲剂(硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等)，稳定剂(乙二胺四乙酸钠、亚硫酸氢钠等)，pH调节剂(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸、柠檬酸、磷酸等)，等渗剂(氯化钠、氯化钾、甘油、多元醇、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖等)，止痛剂等。
眼用软膏剂的场合，可使用通常使用的基质(眼科用白色凡士林、プラスチベ一ス、プロペト等)，作为添加剂，可列举液体石蜡。
本发明中使用的上述式(I)的化合物，在滴眼剂时，通常使用0.01～3.0w/v％的浓度，在眼软膏剂时，通常使用0.01～10.0w/v％的浓度。另外，作为全身给药的制剂使用时，它的给药量，口服给药时，一般一日量为0.01～1000mg，优选0.01～100mg，但是更优选给药量根据年龄、病情、症状、有无协同给药等情况适当增减。
本发明的过敏性眼疾病治疗剂的用法·用量，虽然根据年龄、病情、症状等变动，但在滴眼剂的时候，通常1天1～6次，1次1～2滴滴眼。眼膏剂的时候，通常1天1～2次，在结膜囊内适量涂布。口服给药的时候，1天分1～数次服用。另外，注射剂的时候，1天分1～数次给药。
实施例以下，通过实施例和试验例对本发明进行具体的说明，但本发明并不仅限于以下的实施例和试验例。
参考例1光学异构体的制造方法将按照特开平11-189577号公报中记载的方法制造的外消旋体(±)-3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮1.8g溶解在移动相1.8L后，一次将约70mg的样品溶液注入色谱柱，进行HPLC。
色谱柱CHIRALCEL OD(10cmΦ×50cm)移动相n-己烯/异丙醇/二乙胺＝90/10/0.1流量190mL/分减压浓缩第一峰和第二峰的各自分馏液，向得到的油状的残渣中添加乙醇和n-己烷后，再减压浓缩，得到粉末状的光学活性体。通过重复以上的操作，从(±)-3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮1.8g得到两种光学活性体(-)-体与(+)-各自0.7g、0.64g。另外，关于光学活性体的结构，通过与外消旋体的1H-NMR比较确认。
(-)-体保留时间86～98分，色谱柱温40℃[a]20D-19°(c＝1.00，EtOH)1H-NMR(400MHz，CDCL3)δ(ppm)
1.12-1.18(2H，m)、1.21-1.23(1H，m)、1.48-1.54(1H，m)、1.56-1.64(2H，m)、1.68(3H，s)、1.72-1.80(2H，m)、2.35(1H，m)、2.39-2.41(2H，m)、2.51(1H，d，J＝4.39Hz)、2.55-2.56(2H，m)、3.85(3H，s)、4.16-4.17(1H，m)、6.41(1H，broads)、6.65(1H，d，J＝2.44Hz)、6.69(1H，dd，J＝8.79，2.44Hz)、6.83(1H，d，J＝8.79Hz)(+)-体保留时间103～121分，色谱柱温40℃[a]20D+19°(c＝1.00，EtOH)(±)-体的1H-NMR(400MHz，CDCL3)δ(ppm)1.12-1.18(2H，m)、1.21-1.23(1H，m)、1.48-1.54(1H，m)、1.56-1.64(2H，m)、1.68(3H，s)、1.72-1.80(2H，m)、2.35(1H，m)、2.39-2.41(2H，m)、2.51(1H，d，J＝4.39Hz)、2.55-2.56(2H，m)、3.85(3H，s)、4.16-4.17(1H，m)、6.47(1H，broad s)、6.65(1H，d，J＝2.44Hz)、6.69(1H，dd，J＝8.79，2.44Hz)、6.83(1H，d，J＝8.79Hz)实施例1滴眼剂的制造向灭菌纯化水中添加甲基纤维素0.3g、洁而灭液微量、磷酸二氢钠0.2g、氢氧化钠适量，溶解后，进行除尘·除菌滤过。使无尘·无菌的3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮0.5g悬浊在此液中，加入灭菌纯化水至全量100ml。将得到的悬浊液一定容量充填至洗净·干燥·灭菌后的滴眼容器中，装上喷嘴、盖盖，制成滴眼剂。
实施例2眼软膏剂的制造取3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮0.5g、精制羊毛脂10.0g、眼科用白色凡士林80.0g以及液体石蜡0.5g，制成全量100g，根据眼科软膏制法制造。
试验例1对过敏性结膜炎模型的改善作用实验中使用Wister系的大鼠(日本クレア)。在1mL的生理盐水中悬浊卵白蛋白(OA、シグマ社制)100μg和10mg氢氧化铝(Alum、PIERCE社制)，经腹腔内给药致敏大鼠。用致敏日起第三周以后的大鼠，通过用生理盐水调制为30mg/mL的浓度的OA 10μL滴眼引起过敏性结膜炎。药物以1.0w/v％的浓度悬浊在生理盐溶液中，在用OA引起结膜炎的10分钟前滴眼(作为阳性对照药，苯海拉明以0.3w/v％的浓度悬浊在生理盐溶液中，在用OA引起结膜炎的10分钟前滴眼)。
药物的效果，在OA滴眼后20分钟观察，测定用后肢搔眼睑行的次数(发痒-搔痒应答可以被认为是搔痒的指标)，根据下式求搔痒症的抑制率。
对照组；对预先致敏的大鼠用在用OA引起结膜炎的10分钟前用生理食盐水滴眼。
空白组对预先没有致敏的大鼠用生理食盐水滴眼。
计算公式 表I中，表示使用作为试验物质的3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮(化合物1)、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮(化合物2)、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-乙基-2-环戊烯-1-酮(化合物3)、(-)-3-[3-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮(化合物4)、(+)-3-[3-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮(化合物5)时的结果。
表I对过敏性结膜炎模型的改善作用
从上述结果可看到，用上述的化合物1～5的1.0w/v％滴眼，与作为阳性对照药的苯海拉明有同等或是更好的发痒-搔痒应答的抑制效果，可以认为能抑制过敏性结膜炎模型中出现的浮肿以及眼发痒。
另外，在用生理盐水滴眼的空白组没看到浮肿，4例中有1例观察到1次发痒-搔痒应答。这可认为是由于滴眼的物理刺激所引发的。在用OA滴眼的对照组中，全部例子都可看到轻度至中度的浮肿和发痒-搔痒应答，可以认为导致了急性过敏性结膜炎。
工业上的利用可能性本发明的过敏性眼疾病治疗剂，通过含有有着与现有的过敏性眼疾病治疗剂不同的作用(PDE IV阻断作用)的化合物，而表现对过敏性结膜炎良好的改善效果，因此作为新型的过敏性眼疾病治疗剂是极其有用的。
权利要求
1.一种过敏性眼疾病治疗剂，含有式(I)所示的3-苯胺基-2-环烯酮衍生物，它的立体异构体或光学异构体或它们的药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物组成， [式中，R1表示可含取代基的C1～C8的烷基(条件是没有取代基的甲基除外)、C3～C7的环烷基、C6～C10的双环烷基、3-四氢呋喃基或茚满基，R2表示C1～C4的烷基，R3表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、C3～C7的环烷基或酰基，R4表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、卤素原子，式(II)表示的基团 (式中，R9和R10各自独立地表示C1～C5的烷基)，或式(III)表示的基团 (式中，n表示2～6的整数，但只有一个CH2基能被选自氧原子、氮原子和硫原子的1个杂原子置换)，R5、R6、R7以及R8各自独立地表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、可有取代基的苯基，X表示-(CR11R12)n-(式中，R11以及R12各自独立地表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基、可有取代基的苯基，n表示0～2的整数，n是0时，意味着与X邻接的羰基碳原子与另一碳原子直接结合形成5员环)或-NR13-(式中，R13表示氢原子、可有取代基的C1～C5的烷基)]。
2.如权利要求1中记载的含有衍生物、它的立体异构体或光学异构体或它们的药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物构成的一种过敏性眼疾病治疗剂，其中在式(I)中，R1表示丁基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、(1-苯基环丙基)甲基、苄基、苯乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-茚满基)乙基、双环[2.2.1]庚-2-基、3-四氢呋喃基或2-茚满基，R2表示甲基、R3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-喹啉基甲基、环戊基或乙酰基，R4表示氢原子、卤素原子、甲基、乙基、二甲氨基甲基、吗啉基甲基或苄基，R5、R6、R7和R8，各自独立地表示氢原子或甲基，X表示-(CR11R12)n-(式中，R11以及R12各自独立地表示氢原子或甲基，n表示0或1)或-NR13-(式中，R13表示氢原子、C1～C3的烷基或苄基)。
3.如权利要求1中记载的含有3-苯胺基-2-环烯酮衍生物、它的立体异构体或光学异构体或它们的药理学上允许的盐、或它们的水合物或溶剂化物组成的过敏性眼疾病治疗剂，其中3-苯胺基-2-环烯酮衍生物是3-(3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、1-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-1，2，5，6-四氢吡啶-2-酮、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-甲基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-乙基-2-环戊烯-1-酮、3-(N-苄基-3-环己基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环己基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-(N-环戊基-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯胺基)-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-环戊基氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[N-苄基-3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[3-(2-茚满基氧基)-4-甲氧基-N-(2-萘基甲基)苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[N-苄基-3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环戊烯-1-酮、3-[N-苄基-3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-环己烯-1-酮、3-[3-[(1RS，2RS，4SR)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺基]-2-环己烯-1-酮、(-)-3-[3-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮、或(+)-3-[3-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-甲氧基苯胺基]-2-甲基-2-环戊烯-1-酮。
4.如权利要求1～3的任一项中记载的过敏性眼疾病治疗剂，其中，过敏性眼疾病是过敏性结膜炎。
5.如权利要求1～4的任一项中记载的过敏性眼疾病治疗剂，其中，给药剂型是局部给药剂型。
6.如权利要求5记载的过敏性眼疾病治疗剂，给药剂型是滴眼剂。
全文摘要
一种过敏性眼疾病治疗剂，含有式(I)所示的3－苯胺基－2－环烯酮衍生物，式(I)[式中，R
文档编号A61P27/00GK1525854SQ0281374
公开日2004年9月1日 申请日期2002年7月8日 优先权日2001年7月11日
发明者稻真嗣, 高滨茜 申请人:日研化学株式会社