专利名称：花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的预防或治疗用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以南瓜子以及红花2种生药作为有效成分的预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的组合物，健康食品或功能性食品。
背景技术：
近几年，以杉花粉、美洲豚草、鸭茅(カモガャ)、梯牧草以及桦树等植物的花粉为过敏原而引起花粉病的患者急速增长。花粉病是因花粉的侵入，组胺和白三烯等化学传递物质和各种酶从肥大细胞和嗜碱性粒细胞游离出来，使鼻和眼睛出现症状，产生过敏性结膜炎、过敏性鼻炎(鼻涕、鼻塞、喷嚏)等病症。
又，不仅因为花粉，由室内尘埃和螨虫等为过敏原引起的过敏性鼻炎(THEMERCK MANUAL 16th、326-327页)、特应性皮炎(THE MERCK MANUAL16th、2409-2410页)、哮喘(THE MERCK MANUAL 16th、652页)、荨麻疹(THEMERCK MANUAL 16th、322-323页)等也有逐渐增加的趋势。
作为目前的治疗对策，包括用抗过敏药作预防性治疗，利用以镇静作用等副作用少的新一代抗组胺剂为首的各种化学传递物质拮抗剂、化学传递物质游离抑制剂这样的内服药，以及药效快的类固醇剂和速效且作用强的抗组胺滴鼻药的对症疗法和减轻变态反应疗法等。但是，作为预防性治疗取得满足疗效的中草药或抗过敏药并未出现，而且，在对症疗法中所使用的抗组胺剂和类固醇制剂因屡屡出现副作用而成为问题。在治疗中，也有患者的满意度显著下降的现状的报道。另一方面，减轻变态反应疗法也重新被认识，对其认识也越来越明朗化。
另有报道揭示，对于南瓜子、红花、车前及金银花，例如，将南瓜子、车前、金银花中的一种以上(特别是三种生药)添加于饲料中，在防止寄生虫、细菌以及病毒的自然感染，强化生物体防御力的同时，能够改善肉质和蛋质。另外揭示，配有南瓜子、车前、金银花、红花4种生药的饲料的产蛋鸡的健康状态、生存率、蛋质均有提高，故具有抗白细胞原虫病效果和鹌鹑的抗纽卡斯尔病效果，对肠内球虫病和葡萄球菌数也具有抑制效果(例如，参照专利文献1)。
另外，揭示了从日本南瓜等瓜科植物制造干扰素诱发剂的方法(例如，参照专利文献2)。从红花萃取的干扰素诱发剂具有抗病毒活性以及抗肿瘤活性(例如，参照专利文献3)。又，从金银花或车前等萃取干扰素诱发剂，可用于人以及动物的病毒感染的预防和治疗(例如，参照专利文献4)。由南瓜子与红花2种生药配制成巨噬细胞活化剂(例如，参照专利文献5)。由南瓜子、红花、车前以及金银花4种生药配制成嗜中性粒细胞活化剂(例如，参照专利文献6)。
上述文献对于作为本发明的有效成分的生药组合，虽然揭示了其干扰素诱发作用、巨噬细胞活化作用、嗜中性粒细胞活化作用或IgE抗体产生抑制作用等，但对于人的疾病的预防或治疗效果既没有提及也没有暗示。
专利文献1美国专利5,882,672号说明书专利文献2美国专利4,421,746号说明书专利文献3美国专利4,456,597号说明书专利文献4美国专利4,469,685号说明书专利文献5日本专利特开平11-116498号公报专利文献6日本专利特开2000-281584号公报发明的揭示本发明者以从植物性生药，尤其是从南瓜子、红花、车前以及金银花等生药挖掘更具体的用途为目的，进行了深入的研究。结果发现，对于患有花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹患者，使用本发明的生药组合，至少南瓜子以及红花的组合，可显著改善疾病症状或预防症状产生。而且，本发明的生药组合极其安全，经过6年的长期服用也无任何副作用产生，因此，不仅作为治疗药也可作为预防药或健康食品或功能性食品长期服用。
即，本发明的生药组合是南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药的组合。
本发明如下所述。
1.一种组合物，用于预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹，该组合物以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
2.前述1所述的组合物，该组合物用于预防或治疗过敏性鼻炎、哮喘或荨麻疹。
3.前述1或2所述的预防或治疗用组合物，以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
4.从季前开始给常年犯花粉病的哺乳类服用的花粉病的预防用组合物，所述组合物为南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药。
5.前述4所述的预防用组合物，该组合物以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
6.前述4或5所述的花粉病的预防用组合物，所述哺乳类为人。
7.预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的组合物的配制方法，将南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药作为有效成分。
8.从季前开始给常年犯花粉病的患者服用的花粉病的预防用组合物的配制方法，所述组合物为南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药。
9.健康食品或功能性食品，这类食品用于预防花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹，或改善·减轻其症状，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
10.前述9所述的健康食品或功能性食品，该食品以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
11.前述9或10所述的组合物，该组合物用于预防过敏性鼻炎、哮喘或荨麻疹，或改善·减轻其症状。
12.健康食品或功能性食品，这类食品用于预防花粉病的发病，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
13.前述12所述的健康食品或功能性食品，该食品以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
14.一种动物用健康食品或动物用功能性食品，这类食品用于预防花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹，或改善·减轻其症状，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
15.前述1-14中任一项所述的组合物、健康食品或功能性食品，其配比为南瓜子20-60重量％及红花10-40重量％的2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药5-50重量％。
16.前述15所述的组合物、健康食品或功能性食品，其配比为南瓜子30-50重量％、红花10-30重量％、车前5-30重量％以及金银花5-30重量％。
17.一种预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的方法，给患者服用有效量的南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药。
18.一种预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的方法，给患者服用有效量的南瓜子、红花、车前以及金银花。
19.前述17或18所述的预防或治疗方法，该方法应用于预防或治疗过敏性鼻炎、哮喘或荨麻疹。
20.作为有效成分的南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药在制备花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的预防或治疗剂中的应用。
21.前述20所述的用途，制备的预防或治疗剂用于预防或治疗过敏性鼻炎，哮喘或荨麻疹。
22.前述20或21所述的用途，制备的预防或治疗剂以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
本发明不仅可用于已知的花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹，与它们以外的其它疾病的治疗药并用也不会产生不良影响，因此可以考虑辅助性地与现行治疗药并用。
以下，更详细地说明本发明。
首先，阐述本发明中所使用的生药。
南瓜子为瓜科的植物南瓜(日文名日本南瓜Cucurbita moschata Duch.)的种子，本发明包括可达成本发明目的的其亲缘植物种子。南瓜子可使用生的，但干燥的南瓜子作为医药品、健康食品利于保存，仅使用种皮也可以。其成分包含南瓜子氨酸、蛋白质、维生素A、B1、B2、C及胡萝卜素等。
红花(Carthamus tinctorius L.)为菊花科植物的管状花的干燥物。其成分包含红花甙、红花黄素、木聚糖、甾醇。用于妇女病、寒症以及更年期障碍等血液循环障碍的治疗。
车前(Plantago asiatica L.)使用车前科植物中成熟的种子(车前子)或全草(车前草)。其成分包括多糖类、Plantenolic acid、琥珀酸、腺嘌呤、桃叶珊瑚苷及车前甙和维生素A及B1等。入药时，作为人的消炎、利尿及止泻药使用。
金银花(Lonicera japonica THUNB.)使用忍冬科的花或花蕾(金银花)、叶、茎或全草(忍冬)。其成分包括蜡样物质、肌醇、鞣酸、皂苷以及忍冬苷等。入药时，作为解热、解毒、利尿及消炎药使用。
甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)为豆科植物的根以及根茎干燥物。其主成分为甘草甜素。入药时，作为缓和、缓解、镇咳、镇痛及祛痰药使用。
薏苡仁(Coix lachryma-jobi L.var.ma-yuen Stapf.)使用稻科的种仁。其成分包括脂肪油，油中主要含有薏苡仁酯、薏苡醇、氨基酸、维生素B1以及糖质。入药时，作为癌细胞抑制、解热、镇痛、镇静及降血糖药使用。
干姜(Zingiber officinale Rose.)使用姜科植物的干燥根茎。在生干姜的阶段其生药名为生姜，虽然使用生姜效果是同样的，但作为干燥品的干姜作为医药品和健康食品利于保存。其成分包括精油和姜醇。入药时，用于血液循环的改善、血压上升、血管运动中枢的兴奋及交感神经的兴奋等。
姜黄(Curcuma longa L.)使用姜科植物的根茎。其成分包括姜黄素以及精油(主成分为姜黄酮)等。入药时，作为利胆、降压、抗菌及镇痛药使用。
莪术(Curcuma zedoaria(Berg.))使用姜科植物的根茎。其成分包括姜黄素以及精油(主成分为セキテルペン类)等。入药时，作为抗肿瘤、抗菌及健胃药使用。
艾蒿(Artemisia argyi Levl.et Vant.)使用菊科植物的干燥叶(艾蒿)。其成分包括精油(主成分为桉树脑(cineol)、苧酮及倍伴萜烯类)、维生素A、B、C及D。入药时，有抗菌、缩短出血和凝血时间、镇咳、祛痰、消炎及增强食欲等作用。
所谓患者指哺乳类，较好的是指人或猿猴，狗及猫等同群动物(companionanimals)。
在本发明中将生药作为原料使用时，使用其生鲜、阴干或干燥物，以细小断或粉末使用。又，这些生药可作为水或有机溶剂的萃取浸膏使用。即，可以原料、溶剂制剂、粉剂、成型剂或浸提剂等使用。作为有机溶剂可使用乙醇或丙酮，它们也可与水或2种以上的有机溶剂混合使用。所谓萃取就是在生药中加入数倍量的溶剂，在常温乃至加温下进行萃取或浸提。可以配制各生药的单独萃取浸膏，也可以对预先混合多种生药的原料进行萃取获得浸膏。
上述生药的原料或水或有机溶剂萃取浸膏，可直接或以公知的方法以各种形式作为健康食品、功能性食品(supplement)或医药品被使用。
例如，医药品或功能性食品(supplement)由通常的制剂方法作为口服用片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或糖浆剂被提供。为了形成制剂，可根据所需添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、缓冲剂、矫味剂或稳定剂等。可与至少一种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅铝酸镁混合。根据常法，组合物中还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁、淀粉或滑石粉等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂可根据需要用蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
又，在不影响作为本发明有效成分的生药的基础上可掺合咖啡因、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、生物素、肉毒碱、泛酸、烟酸或其衍生物等水溶性维生素，维生素A、维生素E或其衍生物等脂溶性维生素，牛磺酸或精氨酸等氨基酸等。又，可辅助性地重新配制东洋草药(甘草、银杏、蒲公英、菊花、人参或桂皮等)或西洋草药(塞润榈、贯叶金丝桃、紫锥花、茴芹、洋甘菊(甘菊)、迷迭香、薄荷、桉、熏衣草、玫瑰、木槿或芦荟等)。还可以辅助性地配制据报道对花粉病、过敏性鼻炎或特应性皮炎具有有效性的紫苏(FOOD Style 21，2(4)，50-54，1998)。
口服液体组合物包括制药学上所允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常所使用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该组合物除了惰性稀释剂以外，还可含有润湿剂和悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂。
又，作为健康食品或功能性食品，以饮料或果冻、饼干、糕点或糖果等食品的形式提供。
本发明含有南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药作为有效成分，其中，南瓜子较佳为20-60重量％，红花较佳为10-40重量％，其它生药各为5-50重量％，更好的配比是南瓜子20-50重量％，红花为10-40重量％，其它生药各为5-50重量％。更理想的配比为南瓜子20-60重量％，红花10-40重量％，车前5-50重量％及金银花5-50重量％(南瓜子、红花、车前及金银花合计为100重量％)。最佳的配比是南瓜子30-50重量％，红花10-30重量％，车前5-30重量％及金银花5-30重量％。
本发明的生药组合可根据给药对象的年龄、性别等不同情形适当地进行调整，通常，成人体重每60kg每日口服的生药总量为0.5-2g，较佳为1g，在无任何副作用下，可发挥所期望的治疗或预防效果。
本发明的生药从季前给常年犯花粉病的哺乳类服用的时间可根据不同的患者以及杉、丝柏、鸭茅、梯牧草等稻科，美洲豚草、艾蒿等菊花科以及桦树等各种植物的花粉飞散时期决定。例如，杉花粉在2月至4月使症状出现，因此给药时间在12月至2月上旬这段时间，较佳为1月至2月上旬。
又，本发明的生药组合不仅可作为人的预防·治疗药及健康食品使用，也可作为狗、猫等同裙动物的治疗药或症状改善·减轻用健康食品使用。
对附图的简单说明
图1表示口服或腹腔内接种制造例1的处方A的热水萃取浸膏时小鼠的血液中对应于杉花粉的总IgE抗体量。
图2表示服用制造例1的处方A的热水萃取浸膏后花粉病患者的症状改善度评价。
图3表示服用制造例1的处方B的热水萃取浸膏后花粉病患者的症状改善度评价。
图4表示服用制造例1的处方A的热水萃取浸膏后对于常年发病的症状中在试验期间未发生的症状的改善率。
图5表示服用制造例1的处方B的热水萃取浸膏后对于常年发病的症状中在试验期间未发生的症状的改善率。
图6表示开始摄取制造例1的处方B的热水萃取浸膏对于花粉病发病前的症状的改善度。
图7表示开始摄取制造例1的处方B的热水萃取浸膏对于花粉病发病后的症状的改善度。
图8表示摄取了制造例1的处方B的热水萃取浸膏的男性患者的改善度。
图9表示摄取了制造例1的处方B的热水萃取浸膏的女性患者的改善度。
实施发明的最佳方式以下，基于制造例以及实施例更详细地说明本发明，但本发明并不仅限于此。
制造例1配制以下处方A或处方B的配比成分的生药原料，以10倍量的水在95±5℃下进行30分钟的萃取，过滤萃取液后浓缩，添加还原麦芽糖、乳糖及淀粉等赋形剂和香料等，经造粒工艺制成细粒。
处方A成分(配比)南瓜子(50％)、红花(20％)、车前(15％)及金银花(15％)处方B成分(配比)南瓜子(40％)、红花(20％)、薏苡仁(20％)及紫苏(20％)制造例2将南瓜子5.0g、红花3.0g、车前1.0g、金银花3.0g和乳糖67g以及淀粉16g放入立式混合机中均一混合，再将该混合物与预先在40g的85％乙醇中溶解了羟丙基纤维素2g和癸酸甘油三酯5g而形成的混合溶剂混合，混合后将混合物置于篮型制粒机(屏径1mm)中造粒，之后使其通过14筛孔的筛子，然后干燥获得圆柱状颗粒。均一混合上述成分与甘露糖醇、羟丙基纤维素、硅铝酸镁、天冬甜素及香料，得颗粒剂12包(参照日本专利特开2000-231584)。
以下，与制造例2同样，可配制各种配比(重量％)的组合物。
表1
制造例3配制南瓜子、红花、车前及金银花的生药原料，以10倍量的水在95±5℃下进行30分钟的萃取，过滤萃取液后浓缩，添加还原麦芽糖、乳糖及淀粉等赋形剂和香料等，经造粒工艺制成细粒[InterPunch](注册商标，Sanwell株式会社制)。下表表示其组成。
表2 每2包InterPunch(1.5g×2)中的营养成分
实施例1 杉花粉过敏的小鼠的血中总IgE抗体产生的抑制作用按照代表性试验法(变态反应，42(1)、74-80(1993))，可适当地进行改变。
使用12-15周龄的BALB/cCrSlc雌性小鼠，对口服或腹腔内接种制造例1的处方A的热水萃取浸膏时的对应于杉花粉(Cedar Pollen Extract-Cj(LSLCO.，LTD))的血中总IgE抗体产生的抑制作用进行研究。口服给药组用浸膏是在处方A的原生药中加入10倍量水、在95±5℃下萃取30分钟后、以900×g连续离心、其上清液再以10,000×g离心分离、然后收集上清液再萃取而获得的浸膏。腹腔内接种组用浸膏是在处方A的原生药中加入10倍量水、在95±5℃下萃取30分钟后、以900×g连续离心、其上清液再以10,000×g离心分离、然后收集上清液、对这些上清液进行透析、收集分子量在14000以上的部分、再以0.45MY过滤器(Fuji Film，微型过滤器，批号16555 970436)过滤灭菌，最后对其进行萃取而获得的浸膏。试验组如下所述。
1组无处理对照(阴性对照组)。
2组腹腔内仅摄入了花粉的组。
3组腹腔内摄入了花粉及浸膏(0.3ml)的组(第一次免疫后第13天摄入处方A的浸膏1次)。
4组腹腔内摄入了花粉并口服了浸膏(0.6ml)的组(第一次免疫后第7天到第12天以0.1ml/日口服给药，第13天从腹腔注入杉花粉5mg及氢氧化铝4mg)。
总IgE抗体测定法，在麻醉状态下采全血，分离试样的血清后，保存于-80℃的温度下直至抗体价测定，总IgE抗体的测定利用根据常法的夹心(sandwich)ELISA法进行。
总IgE抗体的测定结果示于图1。给药前、第1周以及第2周确认各组之间无明显的差异。在第3周，仅摄入了花粉的组(2组)的抗体量增加为1474.2ng/ml，处方A的腹腔内给药组(3组)(866.97ng/ml)以及处方A的口服给药组(4组)(1036.24ng/ml)与仅摄入了花粉的组(2组)相比，增加明显受到抑制(student’st-test中P＜0.05)。又，处方A的腹腔内给药组(3组)和处方A的口服给药组(4组)的比较中确认并无明显差异。
从以上结果确认，本发明的健康食品能够抑制杉花粉过敏的小鼠的血中的IgE抗体的产生，可抑制变态反应。
实施例2 对于杉花粉病患者的预防或治疗效果为了研究本发明的健康食品对于杉花粉病的有效性以及安全性，以成人男女花粉病患者为对象，用制造例1的处方A以及处方B的热水萃取浸膏进行临床试验。处方A有花粉病患者20名(男女各10名)，处方B有花粉病患者72名试验对象。试验开始时间为2月上旬，各自开始任意服用，服用90天。在开始前和结束时患者被要求填写问卷，由此比较进行判定。试验期间每日摄取以原生药换算1.0g的热水萃取浸膏，每天在记录用纸上进行摄取的记录。给药期间中断者或摄取不规则的对象从效果判定中除去。
试验后，从被验者获得与常年的症状相比较的改善度分为完全治愈、极大改善、较大改善、略微改善、无变化、略微恶化、较大恶化、极大恶化的8个等级的结果。其结果是，服用处方A、处方B后患者症状有较大改善的均占了半数以上，略微改善以上的超过了80％(图2以及图3)。
服用处方A的热水萃取浸膏的被验者的以往症状和今年的症状相比较的结果是，以鼻塞、鼻涕、喷嚏、眼痒、泪眼·流泪、鼻痒、嘶哑声、睡眠障碍、症状的改善、头痛、口和喉痒、皮肤瘙痒、不愉快、恶心、呼吸困难、喉痛、肌肉痛或口中不适感的顺序症状依次得到改善(图4)。
服用处方B的热水萃取浸膏的被验者的以往症状和今年的症状相比较的结果是，荨麻疹、哮喘、发疹、痢疾、肌肉痛、便秘、眼睛充血的症状得到100％的改善率，且以口和喉痒、咳嗽、湿疹、睡眠障碍、不愉快、呕吐、皮肤瘙痒、鼻痒、头痛、鼻塞、泪眼、喷嚏、眼痒、眼睛干燥或鼻涕的顺序症状依次得到改善(图5)。
从关于服用处方B的热水萃取浸膏的被验者的摄取开始时间和症状改善的评价度的相关分析中得出的结论是，症状发生前(2月初)摄取的一方比症状发生后摄取的一方的症状有较大改善以上的占得比例更大(图6以及图7)。
因此，确认本发明的生药组合物具有预防性的治疗效果。
服用处方B的热水萃取浸膏的被验者的改善度中，未发现因性别差异而产生不同影响(图8以及图9)。
医生的治疗、药物使用或其它健康食品并用的时候和单独使用本健康食品的情形相比较，几乎具有同等的改善度，因此认为与其它产品一起使用也不会产生不良影响。未发现因体型差异而影响改善度。
由以上结果确认，本发明的健康食品对于花粉病患者的症状改善有效，尤其从季前预防性地服用可抑制症状的产生。
实施例3 对于花粉病患者的预防效果从3月初开始的2个月间，给66岁的女性花粉病患者食用制造例1的处方A的健康食品(原料换算1g/日)，观察其症状的改善。常年受到鼻涕和眼痒的困扰，因此一直并用作为医药品的氢氯化氨溴索(ambroxol hydrochloride)和黄体酮，但在食用本发明的健康食品时花粉病的症状没有出现。
实施例4 对于过敏性鼻炎患者的治疗效果为了研究本发明的健康食品对于过敏性鼻炎的有效性以及安全性，以常年患过敏性鼻炎患者为对象，用将制造例1的处方B的健康食品(真药)和外观、味道相同的安慰剂(假药)进行单盲(single-blind)比较试验。该方法以常年患室内尘埃(HD)过敏性鼻炎的患者53名(条件为18岁以上，不能用并用药)作为对象。诊断以过敏性鼻炎诊断指南(过敏性鼻炎诊疗指南—常年性鼻炎和花粉病—修订第3版(1999)—过敏性鼻炎诊断指南制作委员会制)为基准，将有打喷嚏、鼻涕、鼻塞症状且在鼻涕嗜酸性粒细胞检查、HD皮内反应、血中HD RAST值、HD鼻内诱发检查中有2种以上呈阳性的患者作为常年性HD过敏性鼻炎患者。给药期间，惧怕花粉病影响的患者除去。病症轻重度分类中，轻症为25名、中度为28名、重度为8名。实施1周的对照观察时间后，每日2次(每次相当原生药换算1.0g)给患者服用真药或假药4周，症状的发展由患者的过敏日记进行判定。给药前后进行末梢血液检查、肝·胆道系统、肾功能检查和尿检，对于有无副作用进行评价。在12月给药的患者为18名，采集给药前后的末梢血液，除去红血球后，在24孔板内以螨抗原(10ng/ml)进行刺激，利用ELISA进行7日后的培养上清中的IL-5、IFNγ的测定，和未进行刺激的培养上清中的IL-5、IFNγ相比较，求出HD刺激IL-5、IFNγ的产生量。
其结果是，食用健康食品后无一患者离开试验，在真药30名、假药23名中进行研究。在真药组、假药组中没有发现病症轻重度分类的差异。从过敏日记的判定中改善以上的比例为，喷嚏发作真药组20.0％、假药组30.4％，鼻涕次数真药组16.6％、假药组39.1％，鼻塞真药组20.0％、假药组30.4％，给日常生活带来的障碍度真药组6.60％、假药组13.0％，由此可见不论哪一项真药组都很优异。此外，真药组和假药组都未发现有胃肠病等特异性副作用产生。又，在常规血液检查中也未出现异常值。
使用末梢血液对细胞因子的产生分别进行如下研究，即对于IFNγ，真药组11名、假药组7名，对于IL-5，真药组6名、假药组6名。由HD刺激引起的IFNγ的产生在真药组中给药后相比给药前有明显增加(p＜0.05)，在假药组中没有明显变化。由HD刺激引起的IL-5的产生在真药组中给药后有明显减少(p＜0.05)，在假药组中连极小程度的减少也没有。因此，很显然本发明的健康食品具有Th1细胞因子促进作用以及Th2细胞因子抑制效果。
由以上结果确认，本发明的健康食品对于过敏性鼻炎患者的症状改善有效果，且安全。因此认为本发明的主要作用为调整作为I型过敏症反应的起因的Th1/Th2细胞因子的平衡异常，改善其平衡。
实施例5 对于常年患过敏性鼻炎的患者的治疗效果给4岁的常年患过敏性鼻炎的男性患者食用制造例1的处方A的健康食品(原料换算1g/日)，观察症状的改善。起初鼻塞很严重，但食用本品后逐渐排出鼻涕，鼻畅通良好。1周后停止食用，鼻塞又开始。
实施例6 对于特应性皮炎的治疗效果给药27岁的特应性皮炎女性患者食用制造例1的处方A的健康食品(原料换算1g/日)，观察其皮肤症状的改善。患者之前一直用药物进行治疗并食用其它健康食品，但症状改善未见明显效果。食用本品约1个月后进行观察，其皮肤发红、出现渗出液和瘙痒等症状减轻，且瘙痒得到急速改善。
由以上结果确认，本发明的健康食品对于特应性皮炎的症状改善有效果。
实施例7 对于小儿哮喘的治疗效果给7岁的哮喘病男童患者食用制造例1的处方A的健康食品(原料换算1.5g/日)，观察其症状的改善。以前虽然也用药物进行治疗，但一暴露于灰尘中马上出现哮喘症状，食用本品后咳嗽减轻，鼻塞得到较大改善。
实施例8 对于荨麻疹的治疗效果23岁女性半年前终止妊娠后，每晚以腹部·手脚为中心的皮肤的柔软部分出现地图状荨麻疹，食用制造例1的处方A的健康食品(原料换算1g×3次/日)，观察6个月的症状改善，在食用期间看到症状慢慢有所改善。
实施例9 安全性的确认试验研究制造例1的处方A以及处方B对人的安全性。
健康成人男性7名，每日2次(1次相当原生药换算1.0g)摄食2周，摄食开始前和开始后第1周以及第2周采血，进行常规临床检查(血液学检查(白血球数、红血球数、血红蛋白量、红细胞压积值、MCV、MCH、MCHC、血小板数、白血球像)，血液生化学检查(总蛋白、白蛋白、A/G、总胆红素、MCV、MCH、MCHC、GOT、GPT、碱性磷酸酶、γ-GTP、总胆固醇、中性脂肪、尿素氮、尿酸、肌酐)以及免疫生化学检查(非特异性IgE、非特异性IgG、铁传递蛋白))，并由医生进行问诊和听叩诊，还进行了生理学检查(体温、脉搏、血压)，研究本健康食品的摄食安全性。其结果是，在摄食2周的试验期间，自觉症状、外部观察及包括免疫生化学检查的临床检查值在内的各项检查中，都没有出现被认为是食用试验食品而引起的不良情况，因此确认制造例1的健康食品和处方A及处方B的安全性不存在问题。
实施例10 作为健康食品的安全性健康成人男性食用了本发明的健康食品6年。食用开始时为31岁。最初的2年间摄入处方例A的配比生药原料，每日平均1g，之后食用处方A的健康食品，每日的食用量以原料换算为1g。其结果是，食用期间没有给一般的血液性状和健康状态等带来不良影响。
实施例11 妊娠时使用的安全性给妊娠中的29岁女性食用制造例1的处方例B，妊娠中直至分娩或分娩后的预后为止，其健康状态未出现不良影响。又，出生的男孩也无异常，其后也很健康地成长。
实施例12 对于动物皮炎的治疗效果性动物医院中IgE抗体呈阳性的患皮炎的狗22只(年龄生后半年-14岁、性别雄5只、雌17只，品种哈巴狗5只、柴犬3只、马耳他狗3只、杂种狗3只、狮子狗2只、查里士王猎犬1只、波斯顿狗1只、日本猎犬1只、小型短腿猎狗1只、法国斗牛犬1只、拉布拉多猎犬1只)，给它们服用按照制造例1的处方A加工而成的片剂(4片中含原料1.0g)或颗粒剂(1.0g颗粒中含原料1.0g)，历时1个月，以此研究药物对皮炎的缓和效果。1日摄入量的标准量分别为体重5kg以下、5-10kg或10-20kg时，若为片剂则服用2、4或8片，若为颗粒剂则服用0.5g、1.0g或2.0g。评价项目为1.红斑、2.干燥·脱屑等、3.丘疹、4.瘙痒，分别以1-5的5个等级来进行评价。从这些评价值兽医对狗的全部病症分为6个等级进行判定，分别为1.症状消失、2.显著改善、3.改善、4.略微改善、5.无变化、6.恶化。没有并用药物单独食用本发明的健康食品，对12只狗进行观察，并对其病症进行判定，其结果是，显著改善为2只、改善为2只、略微改善为6只、无变化为2只，无恶化例。又，并用类固醇剂等药物和本发明的健康食品加以治疗的狗为10只，其病症的判定结果是，显著改善为2只、改善1只、略微改善为3只、无变化为4只，无恶化例。评价项目的4种症状全部看到改善例。使用并用药的例子中取得药物用量减半等效果。以上结果表明，本发明对于狗的过敏性皮炎具有良好的缓和作用。
产业上利用性的可能性本发明提供了作为含有生药的组合物的以往所没有的对于人或同群动物所患的花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹具有安全且优异的疗效的治疗剂。尤其对于花粉病，从季前开始服用可抑制症状的出现，因此可作为预防剂使用。又，无任何副作用，因此不仅可作为医药品使用，还可作为功能性食品或健康食品长期食用。
权利要求
1.预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的组合物，其特征在于，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征还在于，用于预防或治疗过敏性鼻炎、哮喘或荨麻疹。
3.如权利要求1或2所述的预防或治疗用组合物，其特征还在于，以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
4.从季前开始给常年犯花粉病的哺乳类服用的花粉病的预防用组合物，其特征在于，为南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药。
5.如权利要求4所述的预防用组合物，其特征还在于，为南瓜子、红花、车前及金银花4种生药。
6.如权利要求4或5所述的花粉病的预防用组合物，其特征还在于，所述哺乳类为人。
7.预防或治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的组合物的配制方法，其特征在于，将南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药作为有效成分。
8.从季前开始给常年犯花粉病的患者服用的花粉病的预防用组合物的配制方法，其特征在于，所述组合物为南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药。
9.预防花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹或改善·减轻其症状的健康食品或功能性食品，其特征在于，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
10.如权利要求9所述的健康食品或功能性食品，其特征还在于，以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
11.如权利要求9或10所述的组合物，其特征还在于，用于预防过敏性鼻炎、哮喘或荨麻疹或改善·减轻其症状。
12.预防花粉病的发病的健康食品或功能性食品，其特征在于，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
13.如权利要求12所述的健康食品或功能性食品，其特征还在于，以南瓜子、红花、车前及金银花4种生药为有效成分。
14.预防花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹或改善·减轻其症状的动物用健康食品或动物用功能性食品，其特征在于，以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药为有效成分。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物、健康食品或功能性食品，其特征还在于，配比为南瓜子20-60重量％及红花10-40重量％的2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术及艾蒿中的至少一种生药5-50重量％。
16.如权利要求15所述的组合物、健康食品或功能性食品，其特征还在于，配比为南瓜子30-50重量％、红花10-30重量％、车前5-30重量％以及金银花5-30重量％。
全文摘要
本发明涉及以南瓜子以及红花2种生药和选自车前、金银花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黄、莪术、艾蒿中至少一种生药作为有效成分的预防和治疗花粉病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘或荨麻疹的组合物、健康食品、或功能性食品。
文档编号A61P17/00GK1671404SQ0380925
公开日2005年9月21日 申请日期2003年4月21日 优先权日2002年4月22日
发明者吉田哲 申请人:松浦药业株式会社