从膜转运序列衍生的自身聚集或自身团聚嵌合蛋白的制作方法

专利名称：：从膜转运序列衍生的自身聚集或自身团聚嵌合蛋白的制作方法
技术领域：
：本发明总地涉及活性分子，更具体地涉及通过使分子与自身聚集元件连接、融合或其他方式相联，使得形成的嵌合分子自身装配成较高分子量的团聚体，从而来增强分子的活性或将不同分子的活性组合起来的方法。本发明还涉及这些嵌合分子本身及其在治疗、预防和化学加工应用中的用途。
背景技术：
：用生物化学或分子生物学技术来生产具有新的或增强的性质的蛋白质是非常令人感兴趣的。一种希望的性质是增强蛋白质的生物学活性，例如提高其循环半衰期或免疫原性。现已用几种方法来增强蛋白质的生物活性，这些方法通常侧重于提高分子的大小。一种提高蛋白质大小的方法是与另一蛋白质进行化学交联。例如，为了提高蛋白质的免疫原性，用化学交联剂将感兴趣的抗原与载体蛋白相偶联。载体的作用是非特异性地刺激T辅助细胞活性，并将抗原引向抗原呈递细胞(例如专职的抗原呈递细胞如树突状细胞)，在该细胞中抗原经加工与主要组织相容性复合体(MHC)中在细胞表面呈递。出于此目的，现已开发出几种载体系统。例如，通常将小的肽抗原与诸如破伤风类毒素(Mulleretal.，1982，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79569-573)、匙孔血蓝蛋白(Bittleetal.，1982，Nature29830-33)、卵白蛋白和抹香鲸肌球蛋白等蛋白载体偶联来提高免疫反应。然而，载体可能会引发与肽抗原无关的强免疫力，这可能会抑制二次免疫接种时对肽疫苗的免疫反应(Schutzeetal.，J.Immunol.1352319-2322)。抗原输递系统也是基于具体的载体。例如，将预先形成的颗粒用作平台，在该平台上可偶联和掺入抗原。基于蛋白体(Lowell等人，1988，Science240800-802)、免疫刺激性复合体(Morein1984，Nature308457-460)以及病毒颗粒如HBsAg(Neurath等人，1989，Mol.Immunol.2653-62)和轮状病毒内衣壳蛋白(Redmond等人，1991，Mol.Imnunol.28269-278)的系统已经被开发出来。还设计了其他载体系统，它们分别使用重组产生的能自己装配成病毒样颗粒(VLP)或病毒核心样颗粒(CLP)的嵌合病毒衣壳蛋白或病毒核心蛋白。此类典型的嵌合颗粒包括那些基于酵母Ty蛋白(Kingsman和Kingsman1988，Vacc.6304-306)，HBsAg(Valenzuela，1985，Bio/Tech7zol.3323-326；美国专利4,722,840；Delpeyroux等人，1986，Science233472-475)，乙型肝炎核心抗原(ClarkeH等人，Vaccines88(Ed.H.Ginsberg，等人，1988)pp.127-131)，脊髓灰质炎病毒衣壳蛋白(Burke等人，1988，Nature33281-82)或细小病毒衣壳蛋白(Brown等人，1994，Virology198477-488)以及乳头瘤病毒L1和L2衣壳蛋白(美国专利5,618,536)的颗粒。然而，这些载体的用途受到能插入结构蛋白中而不干扰颗粒的装配的抗原大小的限制。另外如肽接头也已被用来增强两种或多种不同蛋白的组合的生物学活性。例如，美国专利5,073,627描述了用肽接头来连接粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)蛋白分子与白介素-3(IL-3)蛋白分子形成融合蛋白，该蛋白比GM-CSF或IL-3单独或组合时更具生物活性。然而，常规的肽接头是刚性的，不可屈曲的。因此，被连接的蛋白质通常不能弯曲成所需的野生型蛋白质的生物活性构型，或者交联接头或载体蛋白在空间上阻碍了生物学活性。信号肽序列(也称为前导序列)是膜转运序列，其介导蛋白质分泌进入各种胞内区室或胞外环境。通常，信号序列有大约15-35个残基，并由带正电荷的氨基端、中央疏水性区域和羧基端的短氨基酸链组成。用于将蛋白质靶向特定位置的信号序列已经在原核和真核细胞中被发现。在细菌中，噬菌体的主要和次要外壳蛋白fd信号序列指导这些蛋白质进入内膜。pBR322的β内酰胺酶蛋白被不同的信号序列引至周质间隙，而外膜蛋白(如OmpA)被其他信号序列引至其分配的目的地。引导蛋白转运进入内质网的真核信号序列包括人前胰岛素原、牛生长激素和果蝇粘着蛋白的那些信号序列。这些序列的近N端是2-3个极性残基，在信号序列内有由疏水性氨基酸组成的疏水性核心。没有发现有其他序列保守性(Lewin，B.，1994，GenesV，OxfordUniversityPress，p.290；Watson，M.，1984，Nucl.Acids.Res.125145-5164)。生物膜转运已被用于从转染或转化的细胞表达和输出蛋白质。通过在蛋白质的N端加入信号序列，已经实现了诸如珠蛋白等通常留在胞质溶液中的蛋白质的分泌(Lewin，B.，1994，同上)。如美国专利No.5,156,959所述(其公开了一种将基因产物输出到革兰阴性菌生长培养基中的方法)，将外来基因插入重组DNA构建物中来从细菌细胞中表达和分泌。美国专利5,380,653描述了在芽孢杆菌属中生产胞内蛋白质的表达载体和方法。美国专利5,712,114描述了用于分泌表达(尤其是从Hansenulapolymorpha)的蛋白的重组DNA构建物，它利用了人前胶原蛋白原(preprocollagen)α-1蛋白的信号序列。国际出版物WO97/35887描述了一种B细胞促分裂素前体及其在生产抗原特异性催化性抗体中的用途。该前体包含鸡蛋溶菌酶(HEL)的T细胞表面分子结合部分(H)，其侧面连接了一对来自Peptostreptococcusmagnum蛋白L的免疫球蛋白结合结构域(L)作为B细胞表面分子结合部分。LHL构建物对催化性B细胞的特异性作用由屏蔽该免疫球蛋白结合结构域的抗原提供。催化切割抗原免疫球蛋白结合结构域外露，从而将免疫球蛋白分子连接到B细胞表面，使得B细胞产生催化性抗体。为了重组产生促分裂素前体，使OmpA信号肽与B细胞促分裂素前体融合，作为使前体靶向表达进入细菌周质间隙的一种方式。然而，出人意料地发现所得的融合蛋白自己组装成较高分子量的团聚体。利用OmpA信号肽的多聚能力设计了非特异性的与任何B细胞表面的免疫球蛋白分子交联的B细胞促分裂素。该B细胞促分裂素是通过将OmpA信号肽与蛋白L的免疫球蛋白结合结构域C端融合来构建得到的。因此，信号序列基本上被用于蛋白表达系统。它们也被用作交联B细胞表面免疫球蛋白分子的一种手段。然而，迄今为止并没有描述过用信号序列来增强分子的生物活性(如延长的循环半衰期、较高的效价或增强的免疫原性)或将不同分子的各自活性组合起来的报道。发明概述本发明一方面提供了一种增强感兴趣分子活性的方法，或将不同感兴趣分子的各自活性组合起来的方法。这些方法通常包括将感兴趣的各个分子与自身聚集元件(self-coalescingelement)(SCE)连接、融合或以其他方式相连，其中自身聚集元件可从膜转运序列(MTS)或其变体得到或衍生获得。该方法形成的嵌合分子靠SCE来和其他此类分子聚集成较高分子量的团聚体，该团聚体的性质相对于未团聚的分子得到增强或提高。感兴趣的分子可以选自任何有机或无机化合物，但是其通常是聚合物，典型的是具有所需生物活性(包括酶活性、抗原活性或治疗活性)的多肽。因此，本发明也涉及一种嵌合多肽，它包含上述广义上的SCE，该SCE与感兴趣的多肽融合、连接或以其他方式相联，并在有利于团聚的条件下使各个嵌合分子与其他嵌合分子聚集成更高级的聚集体。在一个有关的方面，本发明还扩大至包含分离的或纯化的多个此类嵌合分子的高级团聚体。本发明还扩大到生产本发明嵌合分子的方法。在某些实施方案中，嵌合分子用化学合成方法产生。在另一些实施方案中，嵌合分子是通过使SCE与各个感兴趣的分子化学融合来产生的。在还有一些实施方案中，嵌合分子是用重组方法产生的，在这一方面，本发明还包括表达载体、宿主细胞、以及在宿主细胞或基因修饰的动物中产生嵌合多肽的方法。本发明还扩展至用本文描述的更高级的团聚体用于各种应用的方法，这些应用包括化学、治疗和预防用途。在一个实施方案中，高级的团聚体仅包含相同或基本上相似的感兴趣分子，从而使这种“均-团聚体(homo-aggregate)”能以与感兴趣的非团聚的亲代分子相同的方式使用，尤其当需要有增加的生物活性时。例如，高级的团聚体包含GM-CSF-SCE嵌合多肽，它的GM-CSF效价比非团聚的GM-CSF更高，它能用于治疗下文所述的各种造血性疾病。在另一实施方案中，高级团聚体包含两种或多种不同的生物活性，其可用于产生由这些活性产物所产生的生物学效应。例如，可以构建一对嵌合多肽，其中第一嵌合多肽包含白介素-2，第二嵌合多肽包含Fas配体。含有这些嵌合多肽的高级的团聚体可用于靶向高亲和力IL-2R和Fas的某些白细胞或淋巴瘤细胞，或刚激活的T细胞。包含多个不同嵌合多肽且需要这些嵌合多肽的活性组合来实现生物效果的团聚体通常提高了产生生物效果的速度和/或效率，因为不同的感兴趣多肽是非常靠近的。因此，含有两种或多种不同多肽的“异-团聚体”能表现出协同作用特征，因此其表现出的活性比类似量的异团聚体中每个多肽在单独使用时的活性高。附图简述图1是表示来自各种生物的膜转运氨基酸序列排列对比的示意图。图2是表示细菌外膜蛋白对比的示意图。序列简述表A发明详述1.定义除非另有所述，本文所用的所有科技术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的相同意思。虽然在实施或测试本发明时可采用与本文所述相似或等价的任何方法和材料，但是本文描述了较佳的方法和材料。出于本发明的目的，下面对下述术语进行定义。本文所用的冠词“一”指语法上的一个或一个以上(即至少一个)。例如，“一个元件”指一个元件或多个元件。本文所用的术语“约”指相对于参照的数量、水平、数值、尺寸、大小或用量有多达30％、较佳的20％、更佳的10％的变化的数量、水平、数值、尺寸、大小或用量。本文所用的术语“活性”描述的是非团聚的感兴趣分子的活性。因此，例如，如果感兴趣分子的高级团聚体表现出非团聚分子的活性，则该团聚体有活性。“双功能交联剂”指含有两个反应基团的试剂，该试剂因而具有共价连接两个靶基团的能力。交联剂中的反应基团通常属于功能团类，包括琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺和卤代乙酰胺如碘代乙酰胺。“生物活性片段”指全长亲代多肽的片段，该片段保留了该多肽的活性。例如，自身聚集元件的生物活性片段将与相同或足够相似的相容性相互聚集成更高级的团聚体。本文所用的术语“生物活性片段”包括缺失突变体和小肽，例如有至少6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30个毗连氨基酸，它具有亲代多肽的活性。此类片段可通过施加标准的重组核酸技术或用常规的液相或固相合成技术来获得。例如，可以参见如BlackwellScientificPublications出版的Nicholoson编著的题为《合成疫苗》出版物中Atherton和Shephard编的第9章“肽合成”中所述的溶液合成或固相合成。或者，可通过用例如endoLys-C，endoArg-C，endoGlu-C和葡萄球菌V8-蛋白酶等蛋白酶消化本发明的多肽来产生肽。消化的片段可用例如高效液相层析(HPLC)技术来纯化。在本说明书中，除非另有需要，术语“包含”将被理解为包括所述的步骤或元件或一组步骤或元件，但不排除任何其他的步骤或元件或一组步骤或元件。“表达载体”指能指导载体所编码的蛋白质合成的任何自主遗传元件。这些表达载体是本领域技术人员所知道的。“对应于”指(a)多核苷酸具有的核苷酸序列与参照多核苷酸序列的全部或一部分基本上相同或互补，或(b)多核苷酸编码的氨基酸序列与肽或蛋白质中的氨基酸序列相同。该术语的范围还包括肽或多肽具有的氨基酸序列与参照肽或蛋白质中的氨基酸序列基本相同。“衍生物”指通过修饰(例如通过本领域所知道的与其他化学分子偶联或复合或翻译后修饰技术)从基础序列衍生得到的多肽。术语“衍生物”的范围还包括对亲代序列作的变动，包括能提供功能性等价的分子的增加或缺失。术语“有效量”就调节活性或治疗或预防疾病而言指以单剂或一系列剂量的部分的形式，将该活性用量给予需要此调节、治疗或预防的个体，从而有效地调节该效果或治疗或预防该疾病。有效量将根据待处理个体的健康和身体状况、待处理个体的分类、组合物的配方、医学状况的评估以及其他相关因素而异。预计该有效量在常规试验可确定的较宽范围内。“双同功能交联剂”指含有相同反应基团的试剂，其主要用于连接相同的靶基团，如两个巯基或两个氨基。“双异功能交联剂”指含有不相似化学性质的反应基团的试剂，因而能在不同的官能团之间形成交联。“高级”指至少有10，12，15，20，25，50，75，100，150，200，300，400，500，600，700，800，900，1000个分子的团聚体。本文所用的“杂交”指互补核苷酸序列配对产生DNA-DNA杂交体或DNA-RNA杂交体。互补碱基序列是碱基配对原则所确定的相关的那些序列。在DNA中，A与T配对，C与G配对。在RNA中，U与A配对，C与G配对。在这一方面，本文所用的术语“匹配”和“错配”指互补核酸链中配对核苷酸的杂交潜力。匹配的核酸会有效地杂交，如上述典型的A-T和G-C碱基配对。错配是其他核苷酸的组合，其不能有效地杂交。“分离的”指物质基本上或实质上与该物质天然状态下所通常伴随的组分相分离。例如，本文所用的“分离的多核苷酸”指该多核苷酸从其天然状态下侧接的序列相分离而纯化得到，例如DNA片段从通常毗邻该片段的序列中取出。或者，本文所用的“分离的肽”或“分离的多肽”等指肽或多肽分子从其天然细胞环境中、尤其是从其与其他细胞组分的连接中体外分离和/或纯化出来，即，它不伴有体内物质。“标记基因”指赋予表达标记基因的细胞独特表型的基因，从而其能使转化的细胞与没有该标记物的细胞相区分。可选择的标记基因赋予了一个特征，以便人们可根据对选择性因素(例如除草剂、抗生素、辐照、加热或其他破坏未转化细胞的处理)的抗性来选择。可筛选的标记基因(或报道基因)(如β-葡糖苷酸酶、萤光素酶或未转化细胞中不存在的其他酶活性)赋予了一个特征，人们能通过观察或测试，即通过“筛选”来鉴别转化的细胞。本文所用的“膜转运序列”是能介导多肽运输入胞内区室或定位或输出至胞外环境的氨基酸序列。“从……获得”指从特定来源中分离或衍生得到的样品，例如核酸抽提物或多肽抽提物。例如，抽提物可以从含有膜转运序列的生物(例如但不局限于细菌、酵母和植物，以及动物，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、鱼类和昆虫)直接分离得到。本文所用的术语“寡核苷酸”指由多个核苷酸单元(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其有关的结构变体或合成类似物)通过磷酸二酯键连接组成的聚合物(或其有关的结构变体或合成类似物)。因此，尽管术语“寡核苷酸”通常指具有天然存在的核苷酸和其间连接的核苷酸聚合物，但是应当理解，该术语的范围也包括各种类似物，包括但不局限于肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸甲酯、2-O-甲基核糖核酸等。该分子的确切大小将根据具体应用而异。寡核苷酸的长度通常较短，通常约10-30个核苷酸。尽管通常用“多核苷酸”或“核酸”指大的寡核苷酸，但是该术语指的是具有任何长度的分子。“操作性相连”指转录和翻译调控性核酸所处的位置相对于编码多肽的多核苷酸而言使得该多核苷酸被转录且翻译成多肽。本文所用的术语“对象”、“个体”或“患者”可互换，指需要治疗或预防的任何对象，尤其是脊椎动物对象，更具体的是哺乳动物对象。在本发明范围内的合适的脊椎动物包括但不局限于灵长类、鸟类、鱼类、爬行动物类、家畜(如绵羊、母牛、马、驴、猪)、实验室试验动物(如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(如猫、狗)和捕获的野生动物(如狐狸、鹿、野狗)。然而，应当理解上述术语不暗示着有症状存在。“药学上可接受的载体”指固体或液体填充剂、稀释剂或包胶物质，它们能安全地用于给患者局部或全身给药。本文所用的术语“多核苷酸”或“核酸”指mRNA、RNA、cRNA、cDNA或DNA。该术语通常指长度大于30个核苷酸的寡核苷酸。术语“寡核苷酸变体”和“变体”指表现出与参比的多核苷酸序列基本上序列相同的多核苷酸，或与参比序列在下述定义的严谨条件下杂交的多核苷酸。这些术语还包括其中有一个或多个核苷酸加入或缺失或被不同核苷酸取代的多核苷酸。在这一方面，本领域技术人员熟知，可对参照多核苷酸作某些改动(包括突变、增加、缺失和取代)，但使改变的多核苷酸保留参照多核苷酸的生物功能或活性。术语“多核苷酸变体”和“变体”还包括天然存在的等位基因变体。本文的“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用，其指氨基酸残基的聚合物及其变体和合成类似物。因此，这些术语也适用于其中有一个或多个氨基酸残基是合成的非天然存在的氨基酸(例如对应于天然存在的氨基酸的化学类似物以及天然存在的氨基酸聚合物)的氨基酸聚合物。术语“多肽变体”指通过增加、缺失或置换而与参照多肽有至少一个氨基酸不同的多肽。在某些实施方案中，多肽变体与参照多肽的不同在于有一个或多个保守或非保守性置换。在某些方案中，所述多肽变体包含保守性置换。在这一方面，本领域技术人员周知，某些氨基酸能变为具有相似性质的其他氨基酸而不改变多肽的活性本质。多肽变异体还包括其中有一个或多个氨基酸加入或缺失或被不同氨基酸残基取代的多肽。“引物”指一寡核苷酸，当其与DNA链配对时，它能在合适的聚合剂存在下引发引物延伸产物的合成。为了有最大的扩增效率，该引物宜为单链，但是也可以是双链。引物应当足够长，以在聚合剂存在下引发延伸产物的合成。引物的长度取决于许多因素，包括用途，所用温度、模板反应条件、其他试剂和引物的来源。例如，根据靶序列的复杂性，寡核苷酸引物通常含有15-35个或更多核苷酸残基，但是也可含有较少的核苷酸残基。引物可以是大的多核苷酸，例如约35个核苷酸至数千碱基或更多。可以选择与设计的模板序列“基本上互补”的引物，以发生杂交和作为合成起始位点。“基本上互补”指引物与靶多核苷酸充分地互补足以进行杂交。较佳的是，引物与待设计杂交的模板之间没有错配，但这不是必需的。例如，不互补的核苷酸残基可以与引物的5′端结合，而引物序列其余部分与模板互补。或者，可将不互补的核苷酸残基或一段不互补的核苷酸残基引入引物中，只要该引物序列与待杂交的模板序列充分互补从而形成了便于引物延伸产物合成的模板。“探针”指与另一分子的特定序列或亚序列或其他部分结合的分子。除非另有所述，术语“探针”通常指通过互补碱基配对与另一多核苷酸(通常称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。探针能结合与探针缺少完整序列互补性的靶多核苷酸，这取决于杂交条件的严谨程度。探针可直接或间接标记。术语“纯化的多肽”或“纯化的蛋白质”等指多肽或蛋白质基本上没有来自衍生获得该蛋白的细胞或组织的细胞物质或其他污染性蛋白，或者当得自化学合成时，基本上没有化学前体或其他化学物质。“基本上没有”指本发明的嵌合多肽制备物至少是10％纯的。在某些方案中，嵌合多肽的制备物含有不到约30％、20％、10％、更佳的是不到5％(干重)的非嵌合性多肽蛋白(本文也称为“污染性蛋白”)或化学前体或非嵌合性多肽化学物质。本发明包括分离或纯化的至少有0.01、0.1、1.0和10毫克干重的制备物。本文所用的术语“重组多肽”指通过将核酸处理成非天然存在的形式而体外产生的多核苷酸。例如，重组多核苷酸可以是表达载体的形式。通常，此类表达载体包括与核苷酸序列操作性相连的转录和翻译调控核酸。“重组多肽”指用重组技术(即通过重组体或合成的多核苷酸的表达)制成的多肽。当用重组方法产生嵌合多肽或其生物活性部分，较佳的是它也是基本上没有培养基，即培养基占蛋白质制备物的体积不到约20％，更佳的低于约10％，最佳的低于约5％。用于描述两种或多种多核苷酸或多肽之间序列关系的术语包括“参照序列”、“比较窗口”、“序列相同性”、“序列相同百分数”和“基本上相同”。“参照序列”的长度是至少12个、有时15-18个、通常至少25单体单元(包括核苷酸和氨基酸残基)。由于两个多核苷酸各自包含(1)在两个多核苷酸之间相似的序列(即只是完整多核苷酸序列的一部分)，和(2)两个多核苷酸之间不同的序列，通常在两个(或多个)多核苷酸之间进行序列比较，其通常是在“比较窗口”内比较两个多核苷酸的序列，以鉴定和比较局部区域的序列相似性。“比较窗口”指具有至少50个、通常为50-100个、更通常为100-150个毗连位置的概念上的区段，在两个序列以最优方式排列对齐后，在比较窗口内比较序列参照序列相同数量的毗连位置。对于两个序列的最优排列对齐，比较窗口可含有比没有增加或减少的参照序列多或少(即空隙)大约20％或更少的残基。对于比较窗口的序列最优对齐可用计算机执行的算法(GAP，BESTFIT，FASTA，和TFASTA，WisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0，GeneticsComputerGroup，575ScienceDriveMadison，WI，USA)或通过观察来进行，然后选出各种方法之一所产生的最佳对齐(即导致在比较窗口内有最高百分数的同源性)。另外可参见例如由Altschul等人在1997年Nucl.AcidsRes.253389中公开的BLAST系列程序。关于序列分析的详细讨论可见Ausubel等人″CurrentProtocolsinMolecularBiology″，JohnWiley&SonsInc，1994-1998，第15章单元19.3。本文所用的术语“自身聚集”指预计能与相同的多肽以及自身聚集元件氨基酸序列中高相似性(例如序列差异低于20％，更佳的低于10％)但非完全相同性的多肽聚集的自身聚集元件。“自身聚集元件”、“SCE”等指在与感兴趣分子偶联时能使分子与相同分子自身聚集成高级团聚体的任何氨基酸序列。本文所用的术语“序列相同性”指在比较窗口内二序列的核苷酸与核苷酸或氨基酸与氨基酸的相同程度。因此，通过在比较窗口内比较两个最优对齐的序列，确定两个序列中相同核酸碱基(例如A，T，C，G，I)或相同氨基酸残基(例如Ala，Pro，Ser，Thr，Gly，Val，Leu，Ile，Phe，Tyr，Trp，Lys，Arg，His，Asp，Glu，Asn，Gln，Cys和Met)产生的匹配位置数量，将匹配位置数除以比较窗口内的位置总数(即窗口大小)，将结果乘以100得到序列相同性百分数，从而计算出序列相同性。出于本发明的目的，“序列相同性”被理解为指通过DNASIS计算机程序(Version2.5forwindows；购自HitachiSoftwareengineeringCo.，Ltd.，SouthSanFrancisco，California，USA)以软件所附参考手册中标准默认值计算出的“匹配百分数”。“相似性”指相同的或构成如下表B所定义的保守性置换的氨基酸百分数。相似性可用例如GAP(Deverauxetal.1984，NucleicAcidsResearch12，387-395)等序列比较程度来确定。这样，长度与本文所述那些序列相似或基本上不同的序列可通过在对齐中插入空隙来进行比较，这些空隙可用例如GAP所用的比较算法来确定。本文所用的“严谨性”指杂交和洗涤过程期间的温度和离子强度条件，以及某些有机溶剂的存在与否。严谨性越高，固定的靶核苷酸序列与洗涤后仍然与靶杂交的标记的探针多核苷酸序列之间的互补性程度就越高。“严谨的条件”指这样的温度和离子条件，在该条件下，只有具有很高互补率的核苷酸序列才会杂交。所需严谨性取决于核苷酸序列，以及杂交和随后洗涤期间存在的各组分，进行这些过程所用的时间。通常，为了使杂交速度最大，选择非严谨的杂交条件；比热解链温度(Tm)低大约20-25℃。Tm是50％特异性靶序列与完全互补的探针在确定的离子强度和pH溶液中发生杂交时的温度。通常，若为了要求杂交序列有至少大约85％核苷酸互补性，选择比Tm低大约5-15℃的高度严谨的洗涤条件。若为了要求杂交序列有至少约70％的核苷酸互补性，选择中等严谨的洗涤条件，使温度比Tm低15-30℃。高度容许性(低严谨性)洗涤条件可比Tm低50℃，从而使杂交序列之间有高水平的错配。本领域技术人员会认识到，可改变杂交和洗涤阶段的其他物理和化学参数，从而根据靶和探针序列之间特定同源性水平来影响所产生的检测杂交信号的结果。其他严谨性条件的例子在3.3节中有所描述。术语“转化”指通过导入外来或内源核酸来改变生物(如细菌、酵母或植物)的基因型。本文所用的术语“转基因”指已经或即将以人工方法插入细胞(具体是活动物的细胞)基因组的遗传物质。转基因用于转化细胞，意味着在掺入外源核酸(通常是DNA)后细胞诱导产生了永久或临时性的遗传变化(有利的是永久的遗传变化)。永久的遗传变化通常是通过将DNA导入细胞基因组来实现的。用于稳定整合的载体包括质粒、逆转录病毒和其他动物病毒、YAC(酵母菌的人造染色体)、BAC(细菌的人造染色体)等。转基因宜从动物衍生获得，这些动物包括但不局限于脊椎动物，较佳的是哺乳动物如啮齿类动物、人、非人灵长动物、羊、牛、反刍动物、兔、猪、山羊、马、犬、猫、鸟类等。本文所用的术语“转基因的”指经遗传修饰的动物，该动物中的内源基因组通过随机或定点整合外来基因或序列来得到补充或改变。本发明的“转基因动物”可通过对动物种系的基因组进行实验室操作来产生。这些经基因工程改造的动物可用几种方法来产生，包括通过人为介入将包含核酸(通常是DNA)的“转基因”导入胚胎靶细胞或整合入动物的体细胞和/或生殖细胞中。转基因动物是通过导入转基因基因组发生改变的动物。“载体”指从例如质粒、噬菌体、酵母或病毒衍生获得的多核苷酸分子，较佳的是DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。载体宜含有一个或多个独特的限制性位点，并能在确定的宿主细胞(包括靶细胞或组织或祖细胞或其组织)中自主复制，或能整合入确定的宿主中，从而使克隆的序列能复制。因此，载体可以是自主复制性载体，即载体可作为染色体外的实体而存在，能独立于染色体进行复制，例如线性或闭合的圆形质粒、染色体外元件、极微染色体或人造染色体。载体可含有确保自身复制的任何手段。或者，载体在导入宿主细胞后能整合到基因组中与其所整合的染色体一起复制。载体系统可包含一个载体或质粒、两种或多种载体或质粒(其合起来含有待导入宿主细胞基因组的总DNA)或转座子。载体的选择通常取决于载体与待导入载体的宿主细胞的相容性。在本案中，载体宜为病毒或病毒衍生的载体，其在动物(较佳的是哺乳动物)中具有功能。这些载体可从痘病毒、腺病毒或酵母菌衍生获得。载体还可包括选择性标记物，例如可用于选择合适转化子的抗生素抗性基因。这些抗性基因的例子是本领域技术人员所知道的，包括赋予对抗生素卡那霉素和G418(Geneticin_)抗性的nptII基因和赋予对抗生素潮霉素B抗性的hph基因。2.本发明的高级团聚体本发明还扩展至除蛋白表达系统外的信号肽生物学的应用，并提供了不同的和实用的用途，这些用途利用了信号肽的自身聚集性质。不希望受任何特定的理论或运作模式的束缚，认为信号肽的主要疏水性质至少部分使得信号与其他同样的肽聚集成高级多聚体或团聚体。因此，本发明提出信号肽的自团聚性质可广泛用于将多种相同或不同分子聚集成具有新的或增强性质的高级团聚体。本发明的团聚体可用于各种用途，包括下述的化学、治疗和预防用途。在描述含有相同或基本相似的感兴趣分子的团聚体时，采用了前缀“同”。当将“增强的活性”用于高级的均-团聚体时，其包括延长的半衰期(例如与天然存在的或感兴趣亲代分子相比更长的半衰期)或较高的效能(例如相对于天然存在的或亲代分子需要更小的量即可达到特定的活性水平)。增强的活性还包括上述活性的组合，例如高级团聚体具有较高的效力且也表现出延长的半衰期。测定感兴趣分子的特定活性的试验是本领域技术人员所熟知的。信号肽的自身聚集性质也可用来使不同的感兴趣分子聚集成高级团聚体。在描述含有一种以上感兴趣分子的团聚体时，使用前缀“异”。例如，异-团聚体包含两种或多种感兴趣的分子，这些分子中的一个或多个与其余分子中的一个或多个不同。这样的异团聚体可表现出感兴趣分子在未团聚时的活性总和。或者，异-团聚体可表现出协同的特征，因此表现出的活性大于相同量的团聚体中每个感兴趣分子在单独使用时所表现出的活性。因此，本发明一方面提供了一种分离的或纯化的高级团聚体，它包含多个嵌合分子，其中每个嵌合分子包含至少一个从膜转运序列或其变体获得或衍生得到的自身聚集元件，该元件与感兴趣的分子融合、连接或以其他方式相连，其中所述或每个自身聚集元件能在有利于团聚的条件下使各嵌合分子与其他嵌合分子聚集形成高级团聚体。团聚体的至少一个嵌合分子宜与选自以下的嵌合分子不同(I)B细胞激活融合蛋白，其包含B细胞表面免疫球蛋白结合结构域和信号肽，其中前体的催化性产物能诱导B细胞有丝分裂；或(2)包含蛋白L和ompA的融合蛋白(在美国专利6,521,741中有所描述)。团聚体的嵌合分子可以是相同的或不同的，就此而言，嵌合分子可含有相同或不同的感兴趣，或相同或不同的自身聚集元件(SLE)。在较佳的方案中，感兴趣分子是多肽，在这一点上，(1)术语“高级”意味着排除了已知的活性复合体中含多肽二聚体、四聚体或其他少数多肽亚基的许多蛋白；(2)术语“高级团聚体”意味着排除了能在非生理条件下形成的变性蛋白的随机团聚物；(3)术语“自身聚集(自身聚集)”指多肽与具有相同氨基酸序列在本文所述条件下形成有序的团聚体的性质，其并不表示聚集会在每一浓度或每种条件下自然发生。2.1自身聚集元件自身聚集元件(SCL)基本上由大约8-35个氨基酸残基、更佳的约15-30个氨基酸残基组成，其中约60-95％、更佳的约70-90％的残基是小的或疏水性氨基酸残基或其修改形式。一个或多个极性或带电荷的氨基酸残基紧密地位于毗邻SCE的一端或两端处(例如在大约5个氨基酸残基内)。位于或毗邻于(例如在距离约2个氨基酸残基内)SCE羧基端的小的氨基酸残基也是所希望的。这一保守性在例如图1中有所描述，该图显示了来自各物种的不同膜转运氨基酸序列的排列对比结果。更显著的保守性显示在图2中，该图显示了来自细菌外膜蛋白的膜转运氨基酸序列的排列对比结果。在一个方案中，SCE用下式表示B1-X1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[X1]nX7X8X9-Z1(I)[SEQIDNO1]其中B1没有，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基；X1是疏水性的、小的、中性或碱性氨基酸残基或其修饰形式；[Xj]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2，该序列中Xj包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基；X2是疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式；X3是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X4是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X5是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；[Xk]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为4-6，且该序列中Xk包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的、极性或中性氨基酸残基或其修饰形式；X6是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；[X1]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-4，该序列中序列X1包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式；X7是疏水性的、小的、带电荷或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X8是中性/极性、带电荷的、疏水性的、或小的氨基酸残基或其修饰形式；X9是任选的，当其存在时，其选自小的或带电荷的氨基酸残基或其修饰形式；和Z1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。当B1存在时，宜为具有约1-20个氨基酸残基的序列。在此类方案中，B1用下式表示B2J1[Xi]n(II)[SEQIDNO2]其中B2不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是J1也存在；J1不存在，或是疏水性的，带电荷的，中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式，条件是[Xi]n也存在；和[Xi]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-5，其中序列Xi包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。在一些方案中，J1是疏水性氨基酸残基，例如，J1选自Phe和Ile，或其修饰形式。在其他方案中，J1是带电荷的氨基酸残基，典型的碱性氨基酸残基，例如，J1选自His，Lys或Arg，或其修饰形式。在还有其他方案中，J1是中性/极性氨基酸残基，例如，Asn，或其修饰形式。在还有其他方案中，J1是小的氨基酸残基，例如，J1选自Ser或Thr，或其修饰形式。在某些方案中，[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少两个，其中O1选自疏水性氨基酸残基，例如，O1选自Leu或Ile或其修饰形式，带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，如Arg或其修饰形式，中性/极性氨基酸残基，例如Asn或其修饰形式，或小的氨基酸残基，例如Ala或其修饰形式；O2选自小的氨基酸残基，例如Thr或其修饰形式，或碱性氨基酸残基，例如Lys或其修饰形式；O3选自带电荷的(典型的是碱性)氨基酸残基，例如，O3选自Arg或Lys或其修饰形式，中性/极性氨基酸残基，例如Asn或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如，O3选自Ile，Val或Leu或其修饰形式，或小的氨基酸残基，例如Ala或其修饰形式；O4选自带电荷的(典型的是碱性)氨基酸残基，例如，O4选自Arg或Lys或其修饰形式，中性/极性氨基酸残基，例如O4选自Gln或Asn或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O4选自Phe，Ile，Val或Leu或其修饰形式，或小的氨基酸残基，例如，O4选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式；和O5选自带电荷的(典型的是碱性)氨基酸残基，例如，O5选自Arg或Lys或其修饰形式，中性/极性氨基酸残基，例如Asn或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O5选自Phe，Ile，Val或Leu或其修饰形式，或小的氨基酸残基，例如O5选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在某些方案中，X1是疏水性氨基酸残基例如，X1选自Leu，Met，Phe，Ile或Val或其修饰形式。在其他方案中，X1是小的氨基酸残基，例如X1选自Gly，Ala，Ser或Thr或其修饰形式。在还有其他方案中，X1选自Cys，Lys或His，或其修饰形式。在某些方案中，[Xj]n是单个氨基酸残基，其宜选自Ala，Arg，Asn或Val或其修饰形式。在其他方案中，[Xj]n是具有两个氨基酸残基的序列，其中第一个氨基酸残基宜选自Lys，Asp，Leu，Asn，Ala，Val或Phe或其修饰形式，第二个氨基酸残基宜选自Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或Leu或其修饰形式。在某些方案中，X2是疏水性氨基酸残基，例如，X2选自Val，Leu，Tyr，Ile或Phe或其修饰形式。在其他方案中，X2是小的氨基酸残基，例如，X2选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在还有其他方案中，X2选自Asn或Arg或其修饰形式。在某些方案中，X3是小的氨基酸残基，例如，X3是Ala或其修饰形式。在其他方案中，X3是疏水性氨基酸残基，例如，X3选自Met，Leu，Val，Ile或Phe或其修饰形式。在还有其他方案中，X3是Cys或其修饰形式。在某些方案中，X4是疏水性氨基酸残基，例如，X4选自Val，Leu，Ile或Trp或其修饰形式。在其他方案中，X4是小的氨基酸残基，例如，X4选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在某些方案中，X5是小的氨基酸残基，例如，X5选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在其他方案中，X5是疏水性氨基酸残基，例如，X5选自Leu，Phe，Val，Ile或其修饰形式。在某些方案中，[Xk]n用下式表示B3O6O7O8O9B4(IV)[SEQIDNO4]其中B3选自小的氨基酸残基，例如Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如Val或Leu或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Cys或其修饰形式；O6至O9中至少存在两个，其中O6选自小的氨基酸残基，例如O6选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O6选自Val，Leu，Ile或Met或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Cys或其修饰形式；O7选自小的氨基酸残基，例如O7选自Ala或Ser或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如Phe或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Asn或其修饰形式；O8选自小的氨基酸残基，例如O8选自Thr，Ala或Ser或其修饰形式；或疏水性氨基酸残基，例如O8选自Ile，Leu，Val，Met，Phe，Tyr或Trp或其修饰形式；O9选自小的氨基酸残基，例如O9选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O9选自Ile，Leu，Val或Phe或其修饰形式，碱性氨基酸残基，例如His或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Cys或其修饰形式；和B4选自小的氨基酸残基，例如Ala，Ser或Thr或其修饰形式，或疏水性氨基酸残基，例如Ile，Val，Leu，Met，Tyr或Phe或其修饰形式。在某些方案中，X6是疏水性氨基酸残基，例如X6选自Leu，Val，Met或Tyr或其修饰形式。在其他方案中，X6是小的氨基酸残基，例如X6选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式；在某些方案中，[X1]n用下式表示B5O10O11O12(V)[SEQIDNO5]其中B5选自小的氨基酸残基，例如Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如Ile，Leu，Val，Phe或Met或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Gln或其修饰形式；O10至O12中存在至少一个，其中O10选自小的氨基酸残基，例如O10选自Gly，Ala，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O10选自Val，Leu，Met或Phe或其修饰形式，中性/极性氨基酸残基，例如O10选自Cys，Asn或Gln或其修饰形式；O11是小的氨基酸残基，例如Pro或其修饰形式；和O12选自小的氨基酸残基，例如O12选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式，疏水性氨基酸残基，例如O12选自Ile，Leu，Val，Tyr或Trp或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Cys或其修饰形式。在某些方案中，X7是疏水性氨基酸残基，例如X7选自Leu，Ile，Val或Met或其修饰形式。在其他方案中，X7是小的氨基酸残基，例如X7选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在还有其他方案中，X7是带电荷的氨基酸残基，例如X7选自Asp或Arg或其修饰形式。在还有其他方案中，X7是中性/极性氨基酸残基，例如Asn或其修饰形式。在某些方案中，X8是中性/极性氨基酸残基，例如X8选自Gln，Asn或Cys或其修饰形式。在其他方案中，X5是带电荷的氨基酸残基，例如X8选自His或Glu或其修饰形式。在还有其他方案中，X8是疏水性氨基酸残基，例如X8选自Val，Met或Trp或其修饰形式。在还有其他方案中，X8是小的氨基酸残基，例如X8选自Ala或Ser或其修饰形式。在某些方案中，X9是小的氨基酸残基，例如X9选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。在其他方案中，X9是带电荷的氨基酸残基，更佳的是酸性氨基酸残基，例如Glu或其修饰形式。在某些方案中，Z1用下式表示J2J3J4Z2(VI)[SEQIDNO6]其中J2是小的氨基酸残基，例如Thr或其修饰形式；J3不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如Lys或其修饰形式，条件是J2也存在；J4不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如Lys或其修饰形式，条件是J3也存在；和Z2不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是J4也存在。有利的是，Z1或Z2包含至少1，2，3，4，5个带电荷的氨基酸残基，其通常是(但不排除是)碱性氨基酸残基。带电荷的氨基酸残基可相互毗邻，或由一个或多个其它(非带电荷的)氨基酸残基隔开。在另一方案中，SCE用下式表示B2J1[Xi]nX1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[X1]nX7X8X9Z1(VII)[SEQIDNO7]其中B2、J1、[Xi]n、[Xj]n、[Xk]n、[X1]n、X1-9和Z1如上定义。在还有一个方案中，SCE用下式表示B1-X1X2X3X4X5[Xm]nX6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-Z1(VIII)[SEQIDNO8]其中B1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-5，其中序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸；X1是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X2是小的氨基酸残基或其修饰形式；X3是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X4选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X5是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；和[Xm]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2，其中Xm包含相同或不同的氨基酸残基，其选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X6是小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X7是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X8是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X9是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X10是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X11是小的，疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X12是小的氨基酸残基或其修饰形式；X13是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X14是小的氨基酸残基或其修饰形式；X15是中性/极性、酸性或疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X16是小的氨基酸残基或其修饰形式；和Z1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-20，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。在某些方案中，当B1存在时，其用下式表示J1J2J3J4J5(IX)[SEQIDNO9]其中J1不存在，或是疏水性氨基酸残基，例如Met或其修饰形式，条件是J2也存在；J2不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如Lys，或其修饰形式，条件是J3也存在；J3不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如J3选自Lys或Arg或其修饰形式，条件是J4也存在；J4不存在，或选自小的氨基酸残基，例如T或其修饰形式，或带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如J4选自Lys或Arg或其修饰形式，或中性/极性氨基酸残基，例如Gln或其修饰形式，条件是J5也存在；和J5不存在，或选自小的氨基酸残基，例如J5选自Ala或Thr或其修饰形式，或疏水性氨基酸残基，例如Leu或其修饰形式；在某些方案中，X1选自Ile，Val或Leu或其修饰形式。在某些方案中，X2选自Thr，Gly，或Ala或其修饰形式。在某些方案中，X3选自Ile或Leu或其修饰形式。在某些方案中，X4是疏水性氨基酸残基，它宜选自Val或Trp或其修饰形式。在其他方案中，X4是小的氨基酸残基，宜选自Ala，Ser或Thr或其修饰形式。在某些方案中，X5选自Ile，Phe，或更典型的Val，或其修饰形式。在某些方案中，[X1]n用下式表示J6J7(X)[SEQIDNO10]其中J6和J7至少存在一个，其中J6选自疏水性氨基酸残基，例如Leu或其修饰形式，或小的氨基酸残基，例如Gly或其修饰形式；和J7选自小的氨基酸残基，例如Ser或其修饰形式，或疏水性氨基酸残基，例如Leu，或其修饰形式。在某些方案中，X6是小的氨基酸残基，它宜为Ala或其修饰形式。在其他方案中，X6是疏水性氨基酸残基，它宜选自Val或Leu，或其修饰形式。在某些方案中，X7是小的氨基酸残基，它宜选自Ala，Gly或Thr或其修饰形式。在其他方案中，X7是Leu或其修饰形式。在某些方案中，X8是疏水性氨基酸残基，宜选自Leu或Val或其修饰形式。在其他方案中，X8是小的氨基酸残基，宜选自Ala或Ser或其修饰形式。在某些方案中，X9是疏水性氨基酸残基，它宜选自Val或Leu或其修饰形式。在其他方案中，X9是小的氨基酸残基，它宜选自Ala或Gly或其修饰形式。在某些方案中，X10是Gln或其修饰形式。在其他方案中，X10是疏水性氨基酸残基，它宜为Ile，Val或Phe，或其修饰形式。在某些方案中，X11是小的氨基酸残基，它宜选自Pro，Ala或Thr或其修饰形式。在其他方案中，X11是Phe或其修饰形式。在还有其他方案中，X11是Gln或其修饰形式。在某些方案中，X12是小的氨基酸残基，它宜选自Ala，Ser或Thr或其修饰形式。在某些方案中，X13是疏水性氨基酸残基，它宜选自Val，Ile或Met或其修饰形式。在其他方案中，X13是小的氨基酸残基，例如Ala或其修饰形式。在某些方案中，X14选自Pro或Ala，或其修饰形式。在某些方案中，X15是中性/极性氨基酸残基，例如Gln或其修饰形式。在其他方案中，X15是酸性氨基酸残基，例如Asp或其修饰形式。在还有其他方案中，X15是疏水性氨基酸残基，例如Leu或其修饰形式。在某些方案中，X16是Ala或其修饰形式。在某些方案中，Z1用下式表示J8J9J10(XI)[SEQIDNO11]其中J8是小的氨基酸残基，例如Thr，或其修饰形式；J9不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如Lys或其修饰形式，条件是J8也存在；和J10不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，例如Lys，或其修饰形式，条件是J9也存在。SCE中的氨基酸可以由基因或其类似物或其D型异构体编码的那些。在本发明范围内的化合物可通过以各种方式修饰所公开的式子来获得，并且同时保留了获得的SCE的活性。例如，尽管这些化合物的氨基酸通常以天然的L型光学异构体形式存在，但是一个或多个氨基酸(通常两个或更少，较佳的是一个氨基酸)可被D型光学异构体取代，或者，包含SCE的分子中可有D，L-型外消旋混合物。在一个方案中，SCE的形式是其中所有残基以D构型存在，从而赋予对蛋白酶活性的抗性，同时保留自身聚集性质。所得的分子本身是含天然L-氨基酸的对映体。用来描述SCE的命名按照常规实践，其中每个氨基酸残基的氨基置于左边，羧基置于右边。在表示本发明所选具体方案的式子中，尽管没有具体显示，但是认为氨基端(N-)和羧基端(C-)为其在生理pH值下所采用的形式，除非另有所述。在氨基酸结构式中，每个残基通常用单字母命名表示，其根据下表对应于氨基酸的名称，该表中还显示了每个残基的三字母命名。表B氨基酸缩写本发明的SCE是肽或肽样化合物，其部分根据指定类别的氨基酸残基来确定。氨基酸残基通常可细分为以下几个主要的亚类酸性由于在生理pH下丢失H离子，其残基具有负电荷，该残基被水溶液吸引，因而当肽在生理pH下的水性介质中时，该氨基酸在此肽构型中力图处于表面位置。具有酸性侧链的氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸。碱性由于在生理pH下或在生理pH上下1或2个pH单位内(如组氨酸)与H离子结合，其残基具有正电荷，该残基被水溶液吸引，因此当肽在生理pH下在水性介质中时，其在含有该氨基酸的肽构型中力图处于表面位置。具有碱性侧链的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电荷残基在生理pH下带电荷，因此包括具有酸性或碱性侧链的氨基酸(即谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸)。疏水性残基在生理pH下不带电荷，因此残基被水溶液排斥，当肽在水性介质中时，其在含有该氨基酸的肽构型中处于内部位置。具有疏水性侧链的氨基酸包括酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。中性/极性残基在生理pH下不带电荷，但是残基没有被水溶液充分排斥，因此当肽在水性介质中时，其在含有该氨基酸的肽构型中处于内部位置。具有中性/极性侧链的氨基酸包括天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、组氨酸、丝氨酸和苏氨酸。本说明书还将某些氨基酸表示成“小的”氨基酸，因为它的侧链并不大得足以赋予疏水性，即便是没有极性基团。除了脯氨酸外，“小的”氨基酸是那些当至少一个极性基团在侧链上时有四个或更少碳原子的氨基酸，以及当侧链上没有极性基团时有三个或更少碳原子的氨基酸。具有小侧链的氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸。基因编码的次级氨基酸脯氨酸是一个特殊的情况，因为已知其对肽链的二级构型有影响。脯氨酸的结构与其它所有天然存在的氨基酸不同，因为它的侧链连接在α-氨基的氮以及α-碳上。然而，一些氨基酸相似性矩阵(matrices)(例如Dayhoff等.(1978)Amodelofevolutionarychangeinproteins.MatricesfordeterminingdistancerelationshipsInM.O.Dayhoff编，Atlasofproteinsequenceandstructure，Vol.5，pp.345-358，NationalBiomedicalResearchFoundation，WashingtonDC；Gonnet等，1992，Science256(5062)144301445所公开的PAM120矩阵和PAM250矩阵)将脯氨酸包括在与甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸相同的类别中。因此，出于本发明的目的，脯氨酸被分类为“小”的氨基酸。分类为极性或非极性所需的吸引或排斥程度是任意的，因此本发明具体考虑的氨基酸已被分类为一类或另一类。大多数没有具体提到的氨基酸可根据已知的行为进行分类。氨基酸残基可进一步细分为环状或非环状、以及芳族或非芳族(这显然是根据残基侧链取代基所作的分类)以及大的或小的。如果残基含有总共4个或更少碳原子(包括羧基碳)且有额外的极性取代基，或含有总共3个或更少碳原子且没有额外的极性取代基，则认为该残基是小的残基。当然，小的残基总是非芳族氨基酸。根据其结构性质，氨基酸残基可分为两类或多类。对于天然存在的蛋白质氨基酸，下表中列出了根据前述方案的亚分类。表C氨基酸亚类SLE中包括的“修饰的”氨基酸是在基因翻译后经过加工(例如，加入甲基或通过共价键衍生成其它取代基，或氧化或还原或其它共价修饰)的基因编码的氨基酸。得到的修饰的氨基酸的分类由修饰形式的特征来确定。例如，如果通过使ε-氨基酰化来修饰赖氨酸，则该修饰形式不会分类为“碱性”，而是归类为“极性/大”。某些常见的氨基酸不是由遗传密码编码的，例如包括，β-丙氨酸(β-Ala)，或其它omega-氨基酸，如3-氨基丙酸，2，3-二氨基丙酸(2，3-diaP)，4-氨基丁酸等，α-氨基异丁酸(Aib)，肌氨酸(Sar)，鸟氨酸(Orn)，瓜氨酸(Cit)，t-丁基丙氨酸(t-BuA)，t-丁基甘氨酸(t-BuG)，N-甲基异亮氨酸(N-MeIle)，苯基甘氨酸(Phg)，环己基丙氨酸(Cha)，正亮氨酸(Nle)，2-萘基丙氨酸(2-Nal)；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)；P-2-噻吩基丙氨酸(Thi)；甲硫氨酸亚砜(MSO)；和高精氨酸(Har)。它们也根据常规属于特别类别。基于上述定义，Sar、β-Ala和Aib是小的；t-BuA，t-BuG，N-MeIle，Nle，Mvl，Cha，Phg，Nal，Thi和Tic是疏水性的；2，3-diaP，Orn和Har是碱性的；Cit，AcetylLys和MSO是中性/极性/大的氨基酸。上述各种omega-氨基酸根据大小归类为小的(β-Ala和3-氨基丙酸)或大的和疏水性的(其它所有)氨基酸。对于基因编码的其它氨基酸的取代也包括在本发明范围内的SCE中，它们可根据结构在该通用方案中进行分类。在本发明的SCE中，一个或多个酰胺键(-CO-NH-)可任选地被其它键取代，这些键是同配体如-CH2NH-，-CH2S-，-CH2CH2，-CH＝CH-(顺式和反式)，-COCH2-，-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。这种取代可用本领域已知的方法来进行。下列参考文献描述了含有这些替代性连接部分的肽类似物的制备Spatola，A.F，VegaData(March1983)，Vol.1，Issue3，″肽骨架修饰(PeptideBackboneModifications)″(综述)；Spatola，A.F.，″氨基酸肽和蛋白质的化学和生物化学性质(ChemistryandBiochemistryofAminoAcidsPeptidesandProteins)″，B.Weinstein编，MarcelDekker，NewYork，p.267(1983)(综述)；Morley，J.S.，TrendsPharmSci(1980)pp.463-468(综述)；Hudson，D.，等人，IntJPeptProtRes(1979)14177-185(-CH2NH-，-CH2CH2-)；Spatola，A.F.，等人，LifeSci(1986)381243-1249(-CH2-S)；Hann，M.M.，JChemSocPerkinTransI(1982)307-314(-CH-CH-，顺式和反式)；Almiquist，R.G.，等人，JMedChem(1980)231392-1398(-COCH2-)；Jennings-White，C.，等人，TetrahedronLett(1982)232533(-COCH2-)；Szelke，M.，等人，欧洲专利申请EP45665(1982)CA9739405(1982)(-CH(OH)CH2-)；Holladay，M.W.，等人，TetrahedronLett(1983)244401-4404(-C(OH)CH2-)；和Hruby，V.J.，LifeSci(1982)31189-199(-CH2-S-)。SCE中的氨基酸，尤其是羧基端或氨基端的氨基酸，也可进行酰胺化、酰化修饰或用能改变该化合物溶解性而不影响其活性的其它化学基团取代。典型的SCE氨基酸序列包括任何天然存在的膜转运序列(MTS)，其通常(但不是绝对)选自能在生理条件下(如细胞内)团聚成高级团聚体的天然存在的信号序列或其变体。天然存在的MTS可从任何合适的生物获得，其包括但不局限于细菌、分枝杆菌、病毒、原生动物、酵母、植物和动物如昆虫、鸟类、爬行动物、鱼类和哺乳动物。较佳的，天然存在的MTS从细菌获得。有利的是，天然存在的MTS氨基酸序列选自SEQIDNO12-90。在某些方案中，天然存在的MTS氨基酸序列选自SEQIDNO67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，83，84，85和87。在其它方案中，SCE氨基酸序列包括MTS中负责团聚行为的那一部分。因此，本发明涉及本发明MTS序列的生物活性片段。本领域技术人员知道有许多技术能产生所述片段。例如，可通过氨基和/或羧基端缺失或内部缺失(例如通过酶促消化获得)来产生参照MTS的片段。然后，使片段与感兴趣的多肽偶联，测试所产生的嵌合多肽形成高级团聚体的能力。这类测试可采用提供分子量定性或定量测定结果的试验，其包括但不局限于超离心、电泳(如天然聚丙烯酰胺凝胶电泳)和大小分离(如凝胶过滤、超滤)。例如，高级团聚体可用在下文有更详细描述的大小排阻层析来测试。在另一方案中，MTS片段的生物活性用以下方法进行测试将一多核苷酸导入细胞，从该多核苷酸能翻译产生含MTS片段和感兴趣多肽的嵌合多肽，然后检测高级团聚体的存在，若存在则表明该片段是生物活性片段。另外，SCE或其片段可与SEQIDNO12-90中的对应序列不同。因此，本发明还涉及天然存在的或亲代SCE氨基酸序列或其生物活性片段的变异体，其中该变异体因具有一个或多个氨基酸的加入、缺失或取代而与亲代序列不同。通常，变异体表现出与例如SEQIDNO12-90中列出的任一亲代SCE序列有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％的相似性。合适的是，该变异体与例如SEQIDNO12-90中列出的任一亲代SCE序列有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％的序列相同性。另外，包括在本发明内的序列与天然或亲代序列有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个氨基酸的增加、缺失或取代的不同，但是仍保留了自身聚集性质和赋予感兴趣分子形成高级团聚体的能力。本发明的多肽包括由以下多核苷酸编码的多肽，即该多核苷酸在严谨条件(较佳的为高度严谨条件)下与本发明的多核苷酸序列杂交或是其非编码链杂交(如上所述)。在一个方案中，它有至少一个但是少于15、10、8、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基是不同的。在另一方案中，它与SEQIDNO12-90中的对应序列有至少一个残基但是少于20％、15％、10％或5％的残基不同。(如果这一比较要求序列的排列对齐应对比最高相似性，则因缺失、插入或错配和形成“环突出”的序列被认为是不同的)。这些不同宜为非关键残基的不同或变化或是保守性取代。“非关键”的氨基酸残基是这样一种残基，在SCE的野生型序列中它可以被改变而不会丧失或实质上改变其自身聚集活性。这一改变基本上不改变自身聚集活性，例如该活性至少是野生型活性的20％、40％、60％、70％、80％。“关键”的氨基酸残基是这样一种残基，当其在SCE的野生型序列发生改变时，导致自身聚集活性的丧失(低于野生型活性的20％)。从图1和图2所示SCE的序列比较来看，显然在这些图中的SCE中，没有一个SCE的氨基酸残基是绝对保守的。因此，认为SCE的所有氨基酸残基都可能改变，尤其是保守性氨基酸取代。“保守性氨基酸取代”是指氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族在现有技术中已有定义，并且在上文表C中描述了某些分类。较佳的变异体SCE是具有保守性氨基酸取代的那些变异体。保守取代的例子包括下列天冬氨酸-谷氨酸(作为酸性氨基酸)；赖氨酸/精氨酸/组氨酸(作为碱性氨基酸)；丝氨酸/甘氨酸/丙氨酸/苏氨酸(作为小的氨基酸)；亮氨酸/异亮氨酸、甲硫氨酸/缬氨酸、丙氨酸/缬氨酸(作为疏水性氨基酸)。保守性氨基酸取代还包括基于侧链的分组。例如，具有脂肪族侧链的一类氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂肪族-羟基侧链的一类氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；具有含酰胺侧链的一类氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族侧链的一类氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和苏氨酸；具有碱性侧链的一类氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸。具有含硫侧链的一类氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。例如，可以合理地预计到用异亮氨酸或缬氨酸取代亮氨酸，用谷氨酸取代天冬氨酸，用丝氨酸取代苏氨酸，或用结构相关的氨基酸取代相似氨基酸而不会对所得多肽变异体的性质有主要影响。氨基酸变化是否产生功能性SCE很容易通过测试SCE变体的特定聚集或团聚活性来确定。在下表D中列举性取代的题头下面，显示了保守性取代。更佳的取代显示在题头“较佳的取代”的下面。在本发明范围内的氨基酸残基通常是，在维持(a)取代区域肽骨架的结构、(b)分子在靶位点的电荷或疏水性、或(c)侧链大小的情况下，通过选择没有显著改变其效果的取代来实现的。在导入取代后，筛选具有生物活性的变异体。表D列举性和较佳的氨基酸取代另外，用于保守性取代的相似氨基酸可根据侧链的特性分为三类。第一类包括谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸，它们都具有带电荷侧链；第二类包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；第三类包括酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸(如Zubay，G.，Biochemistry，第三板，Wm.C.BrownPublishers(1993)所述)。因此，SCE中预计的非关键氨基酸残基通常被相同侧链家族的另一氨基酸残基取代。另外，在另一方案中，在SCE编码序列的全部或部分中可随机引入突变(例如通过饱和诱变)，筛选所得的突变体的自身聚集活性，以鉴别出保留活性的突变体。在诱变该编码序列后，可重组表达编码的肽，确定肽的活性。在另一方案中，SCE包括与SEQIDNO12-90中的对应序列有至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％95％，96％，97％，98％或更高相似性且具有自身聚集活性的氨基酸序列。如图1和2所示，本发明的SCE之间具有许多共同的结构特征。术语“家族”在指本发明的蛋白质和核酸分子时，它指具有共同结构域或基序且具有足够氨基酸或核苷酸序列同源性(如本文所定义)的两种或多种蛋白质或核酸分子。这些家族成员可以是天然或非天然存在的，可以来自相同或不同的种类。该家族的成员还可具有共同的功能特征。通过至少一个氨基酸残基的取代、加入或缺失而与亲代SCE序列不同的SCE变异体序列可用本领域技术已知的液相或固相肽合成技术从头合成。或者，这些变异体(包括天然存在的SCE序列的变异体)可通过常规诱变其编码序列获得。当然，为表达变异体而在核苷酸序列中构建的突变必须保留编码序列的读框，并且宜不产生会杂交而形成对mRNA翻译有不利影响的二级mRNA结构(如环或发夹)的互补区。尽管突变位点可以预先确定，但是突变本身的特性不一定能预先确定。例如，为了选择在给定位点的突变的最优性质，可在靶密码子中进行随机诱变，然后筛选表达的突变体的自身聚集活性。在一个方案中，可通过合成编码所需氨基酸残基且其侧端有能使其与天然序列片段连接的限制性位点的方式在特定位置导入突变。在连接后，所得的重新构建的序列编码了具有所需氨基酸插入、取代或缺失的突变体。另外，可用寡核苷酸定点诱变来提供改变的核苷酸序列，该核苷酸序列具有根据需要的取代、缺失或插入而导致的特定密码子变化。形成上述改变的典型方法公开在Walder等人.(1986，Gene42133)；Bauer等人.(1985，Gene3773)；Craik(1985，BioTechniquesJan.12-19)；Smith等人.(GeneticEngineeringPrinciplesandMethods，PlenumPress，1981)；和美国专利Nos.4,518,584和4,737,462中。在本发明的其它变化方案中，本发明的SCE氨基酸序列由一多核苷酸编码，该多核苷酸在本文所述的严谨条件下与编码SEQIDNO12-90所述的SCE氨基酸序列的核苷酸序列、或与这些序列互补的非编码链杂交。在较佳的方案中，SCE氨基酸序列由一多核苷酸编码，该多核苷酸在本文所述的严谨条件下与SEQIDNO91-132中所述的核苷酸序列杂交。本文所用的术语“在低严谨、中等严谨、高度严谨或极高严谨条件下杂交”描述的是杂交和洗涤的条件。关于进行杂交反应的指南可见Ausubel等人(1998，同上)，第6.3.1-6.3.6节。该文献中还描述了水性和非水性的方法，两者均可使用。在一个方案中，本发明涉及在至少低严谨条件下与编码本发明SCE氨基酸序列的参照多核苷酸杂交的多核苷酸。本文的低严谨条件包括至少约1％v/v至至少约15％v/v甲酰胺，至少约1M至至少约2M的盐在42℃下杂交，和至少约1M至至少约2M的盐在42℃下洗涤。低严谨条件还包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下杂交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，5％SDS在室温下洗涤。低严谨条件的一个方案包括在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45℃下杂交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中至少50℃下洗涤两次(对于低严谨条件洗涤温度可升高至55℃)。在另一方案中，本发明涉及在至少中等严谨条件下与编码SCE的参照多核苷酸杂交的多核苷酸。中等严谨条件包括至少约16％v/v至至少约30％v/v甲酰胺，至少约0.5M至至少约0.9M的盐在42℃下杂交，和至少约0.1M至至少约0.2M的盐在55℃下洗涤。中等严谨条件还包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下杂交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，5％SDS在60-65℃下洗涤。中等严谨条件的一个方案包括在6XSSC中约45℃下杂交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中60℃下洗涤一次或多次。在另一方案中，本发明涉及在高度严谨条件下与编码SCE的参照多核苷酸杂交的多核苷酸。高严谨条件包括至少约31％v/v至至少约50％v/v甲酰胺，至少约0.01M至至少约0.15M的盐在42℃下杂交，和约0.01M至约0.02M的盐在55℃下洗涤。高度严谨条件还包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下杂交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，1％SDS在65℃以上的温度下洗涤。高度严谨条件的一个方案包括在6XSSC中约45℃下杂交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中65℃下洗涤一次或多次。在某些方案中，本发明的分离的核酸分子在极高严谨条件下杂交。极高严谨条件的一个方案包括在0.5M磷酸钠、7％SDS中65℃下杂交，然后以0.2XSSC，0.1％SDS65℃洗涤一次或多次。其它严谨条件是本领域熟知的，本领域技术人员知道可控制各种因素来优化杂交的特异性。最终洗涤的严谨度的优化能确保高度的杂交。关于详细例子可参见Ausubel等人(同上)2.10.1至2.10.16页和Sambrook等人(1989，同上)第1.101至1.104节。尽管严谨洗涤通常在约42℃至68℃的温度下进行，本领域技术人员会理解其它温度也适合严谨条件。对于DNA-DNA杂合体的形成，最高的杂交速度通常发生在低于Tm大约20-25℃下。本领域技术人员熟知，Tm是解链温度，在该温度下两个互补多核苷酸序列发生解离。估计Tm的方法是本领域所熟知的(见Ausubel等人，同上，第2.10.8页)。通常，完全匹配的DNA的Tm可近似地用下式来预计Tm＝81.5+16.6(log10M)+0.41(％G+C)-0.63(％甲酰胺)-(600/长度)其中M是Na+的浓度，较佳的在0.01-0.4摩尔范围内；％G+C是鸟苷和胞苷碱基之和在碱基总数中的百分数，其在30％-75％G+C范围内；％甲酰胺是甲酰胺体积浓度的百分数；长度是DNA双链中碱基对的数目。双链DNA的Tm每降低约1℃，随机错配碱基对数目增加1％。洗涤通常在Tm-15℃下进行(对于高度严谨而言)或在Tm-30℃下进行(对于中度严谨而言)。在碱基对杂交程序中，使含有固定化DNA的膜(例如硝酸纤维素膜或尼龙膜)在含有标记探针的杂交缓冲液中(50％去离子甲酰胺、5xSSC、5xDenhardt′s溶液(0.1％菲可，0.1％聚乙烯吡咯烷酮和0.1牛血清白蛋白)，0.1％SDS和200mg/mL变性鲑精DNA)42℃下杂交过夜。然后对膜进行连续两次中等严谨的洗涤(即，以2xSSC，0.1％SDS在45℃下洗涤15分钟，然后用2xSSC，0.1％SDS在50℃下洗涤15分钟)，然后进行连续两次高度严谨的洗涤(即0.2xSSC，0.1％SDS在55℃下进行12分钟，然后用0.2xSSC和0.1％SDS溶液在65-68℃下洗涤12分钟。本发明还提供了分离的多核苷酸，它包含编码至少一个SCE氨基酸序列的核苷酸序列，其中该多核苷酸的SCE编码部分全长与SEQIDNO91-132所列的编码SCE的参照多核苷酸有至少约99％、至少约98％，至少约95％，至少约90％，至少约85％，至少约80％，至少约75％，或至少约70％的相同性。可用本领域技术人员知道的任何合适方法来筛选具有SCE性质的天然或人工序列。例如，可以用以下方法来测试天然或人工序列形成高级团聚体的能力将该序列与感兴趣的多肽偶联，然后在一提供定性或定量的分子量测定结果的试验中测试如此产生的嵌合多肽的形成高级团聚体的能力。合适的是，用下文有更详细描述的大小排阻层析来测试这些嵌合分子形式的高级团聚。2.2感兴趣的分子感兴趣的分子可以选自任何化合物，包括有机和无机化合物。在某些方案中，感兴趣的分子选自有机化合物，其包括但不局限于，药物(如抗生素、激素和治疗诸如癌症、糖尿病、炎症、心血管疾病、性功能障碍、神经精神病等疾病的药物)、代谢物和农用化学化合物如杀虫剂和除草剂。通常，感兴趣的分子是有机聚合物，有利的是生物来源的聚合物如多核苷酸或多肽。在此类方案中，感兴趣的分子是具有酶活性、治疗活性或抗原性的多肽。因此，在该方案中，嵌合分子是嵌合的多肽，其包含与“感兴趣的多肽”融合、连接或以其它方式结合的SCE。“嵌合多肽”指包含至少两种天然不存在于一个蛋白中的不同多肽节段(结构域)的多肽。在较佳的方案中，每个结构域赋予该多肽独特且有用的性质。编码嵌合多肽的多核苷酸可用常规DNA重组技术来构建，以便合成、扩增和/或分离编码至少两种不同节段的多核苷酸并将它们连在一起。例如参见Sambrook等人，MolecularCloning-ALaboratoryManual，第二版，ColdSpringHarborPress(1989)；和Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley&Sons，Inc.(1998)。感兴趣的多肽可以选自在商业或实践中感兴趣的多肽，其包含了通常(但不绝对)可由通用遗传密码的密码子编码的氨基酸序列。感兴趣的典型多肽包括在化学上有用的酶(例如用于选择性水解环状仲醇或活化/未活化的酯的酯交换的酶)、在食物加工上有用的酶(如淀粉酶)或其它商用应用上有用的酶(洗涤剂酶)；在生物技术应用中有用的酶，包括DNA和RNA聚合酶、内切核酸酶、外切核酸酶、肽酶、和其它DNA和蛋白质修饰酶；能特异性结合感兴趣的组合物的多肽，例如作为其它多肽、类固醇、糖类或其它生物学分子的胞内或细胞表面受体的多肽；包含抗原结合分子的至少一个抗原结合结构域的多肽；包含配体结合蛋白的配体结合结构域(如细胞表面受体的配体结合结构域)的多肽；金属结合蛋白(例如，铁蛋白(脱铁铁蛋白)、金属硫蛋白和其它金属蛋白)，它们可用于从含金属的溶液中分离/纯化金属以便回收金属或改正(remediate)溶液；捕获光的蛋白(如用于光合成的结合色素的蛋白质)；从光谱上改变光的蛋白质(如吸收一波长的光并发射另一波长的光的光谱修饰肽)；调控蛋白，如转录因子和翻译因子；以及有治疗价值的多肽，如趋化因子、细胞因子、白介素、生长因子、干扰素、代谢性多肽、免疫增强剂和免疫抑制剂、血管生成性或抗血管生成性肽和抗原。在一些方案中，感兴趣的多肽选自细胞因子、生长因子和激素，其包括但不局限于α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-9、白介素-10、白介素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-14、白介素-15、白介素-16、红细胞生成素、集落刺激因子-1、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子、淋巴毒素、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β、转化生长因子-α、血小板生成素、干细胞因子、制癌蛋白M、双调蛋白、Mullerian抑制物质、B细胞生长因子、巨噬细胞迁移抑制因子、单核细胞化学吸引蛋白(例如MCP-1)、内皮生长抑素和制管张素及其激动剂和拮抗剂。在一些实施方案中，感兴趣的多肽是抗原，其可选自任何外来或自体的抗原，包括但不局限于，病毒、细菌、原生动物、微生物、肿瘤抗原以及自身或自体的抗原。合适的病毒抗原衍生自人免疫缺陷病毒(HIV)、乳头瘤病毒脊髓灰质炎病毒和流感病毒、劳斯肉瘤病毒或导致脑炎的病毒如日本脑炎病毒、疱疹病毒包括但不局限于单纯疱疹病毒和EB病毒、巨细胞病毒、细小病毒、或肝炎病毒(包括但不局限于甲肝、乙肝和丙肝病毒)。有利的细菌抗原包括但不局限于，从奈瑟氏球菌属、脑膜炎球菌属、嗜血杆菌属、沙门氏菌属、链球菌属、军团杆菌属和分枝杆菌属。合适的原生动物抗原包括但不局限于从疟原虫属、血吸虫属、利什曼原虫属、锥虫属、弓形虫属和贾第虫属衍生获得的那些。任何癌或肿瘤抗原均在本发明考虑之中。例如，该抗原可衍生自黑色素瘤、肺癌、乳房癌、子宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、移植后淋巴增生疾病(PLTD)、Hodgkin淋巴瘤等。在某些方案中，感兴趣的多肽是代谢性多肽，包括参与化合物生物转化(如吸收、结合、摄取、分泌、分布、运输、加工、转变或降解)的多肽。例如，代谢性多肽包括但不局限于药物代谢性多肽(如细胞色素P450(CYP)同种型、酯酶、酰基转移酶、乙酰基转移酶、葡糖醛酸(glucuronosyl)转移酶、葡糖醛酸糖苷酶、谷胱甘肽S-转移酶等)、药物结合多肽(如血清白蛋白、α-酸性糖蛋白等)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶、精氨酰琥珀酸合成酶、谷氨酰胺合成酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶、琥珀酸脱氢酶、葡糖激酶、胰岛素、丙酮酸激酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酸脱氢酶、铁蛋白、低密度脂蛋白(LDL)受体、P450酶或醇脱氢酶。在另一方案中，感兴趣的分子是肽，其宜选自抗原性肽(包括T细胞表位、B细胞表位)、衍生自细胞因子的具有细胞因子活性的肽、衍生自趋化因子的具有趋化因子活性的肽、神经肽、抗炎性肽和能以聚集体形式阻断受体功能的受体配体肽。在还有其它方案中，感兴趣的分子是激素，包括由各种内分泌性腺产生的由生物体液(包括血液)携带至各种靶器官的起化学信使作用的微量物质，它们在脊椎动物中调节各种生理和代谢活性。合适的激素包括生长激素如性激素、甲状腺激素、垂体激素和黑素细胞刺激激素。例如，激素可以选自雌激素(例如雌二醇、雌酮、雌三醇、二乙基己烯雌酚、炔雌醚、氯烯雌醚、乙炔雌二醇、美雌醇)，抗雌激素(如克罗米酚、他莫昔芬)，黄体酮(如甲羟孕酮，炔诺酮，羟基黄体酮，炔诺孕酮)，抗黄体酮(例如米非司酮)，雄激素(例如，睾丸激素、环戊丙酸睾丸甾酮、二氢睾酮、氟甲睾酮、炔羟雄烯异唑、睾内酯)，抗雄激素(例如，乙酸环丙孕酮、氟他米特)等。或者，激素可以选自甲状腺激素(例如，三碘甲状腺氨酸(triiodothyronne)、甲状腺素、丙烷基硫尿嘧啶、甲硫咪唑和iodixode)和肠胃激素(例如，胃泌素、胰高血糖素、分泌素、缩胆囊素、胃抑制性肽、血管活性肠肽、P物质、胰高血糖素样免疫反应性肽、促生长素抑制素、铃蟾素(bombesin)、神经降压素等)。激素还可选自垂体激素(例如促肾上腺皮质激素、sumutotropin、催产素、和血管加压素)，以及肾上腺皮质激素(如，促肾上腺皮质素(ACTH)、醛甾酮、皮质醇、肾上腺皮质甾酮、去氧皮质酮和脱氢异雄甾酮)。其它激素包括强的松、倍他米松、vetamethasone、可的松、地塞米松、氟尼缩松、氢化可的松、甲基强的松龙、乙酸帕拉米松、氢化泼尼松、去炎松、氟氢可的松等。在还有其它方案中，感兴趣的分子与辅助分子相连或以其它方式相联，该辅助分子具有与感兴趣分子不同的活性。在一些方案中，辅助分子的活性改善或减少了感兴趣分子的不需要的活性(或副作用)。例如，辅助分子可以是免疫刺激分子(例如美国专利No.6,228,373和美国专利No.5,466,669中所述)，或是免疫抑制分子(如美国专利No.5,679,640中所述)，这些辅助分子分别增强或减少了感兴趣分子处于团聚体形式时的性能，从而在给予团聚体的动物体内产生了针对感兴趣分子的抗原特异性免疫反应。3.产生本发明的嵌合分子的方法包含SCE和感兴趣分子的嵌合分子可用本领域技术人员已知的任何合适的技术来生成。因此，本发明并不依赖也不涉及任何将SCE与感兴趣分子偶联的特定技术。SCE与感兴趣分子的连接方式应使得SCE的自身聚集性质没有受到损害，且在嵌合分子自身聚集成高级团聚体时，感兴趣的分子暴露在团聚体的外部，从而使该分子与相互结合或相互作用的配对分子相互作用。SCE和感兴趣分子之间可加入一接头或间隔臂，以使SCE在空间上与感兴趣的分子分开。接头或间隔臂分子的长度为大约1至100个原子。在一些方案中，接头或间隔臂分子包含一个或多个氨基酸残基(例如大约1-50个氨基酸残基，较佳的为1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20个氨基酸残基)。这样的接头或间隔臂有利于感兴趣分子的合适折叠，以确保其在嵌合分子整个与其它含SCE的嵌合分子形成团聚体时也保留所需的活性。SCE和感兴趣分子可以采用任何次序，即，感兴趣的分子可以与SCE的氨基端或羧基端偶联。合适的是，感兴趣的分子与SCE共价连接。共价连接可通过本领域技术人员已知的任何合适方式来实现。例如，可用交联剂将多肽连接起来来制备嵌合多肽。这些交联剂的例子包括碳化二亚胺，例如但不局限于1-环己基-3-(2-吗啉基(4-乙基)碳化二亚胺(CMC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和1-乙基-3(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳化二亚胺。此类中典型的交联剂选自1-环己基-3-(2-吗啉基(4-乙基)碳化二亚胺、(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和1-乙基-3(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳化二亚胺。其它合适的交联剂例子是溴化氰、戊二醛和琥珀酸酐。通常，可采用许多双同功能剂中的任一种，这些双同功能剂包括双同功能的醛、双同功能的环氧化物、双同功能的亚氨基酯、双同功能的N-羟基琥珀酰亚胺酯、双同功能的马来酰亚胺、双同功能的卤代烷、双同功能的吡啶基二硫化物、双同功能的芳基卤、双同功能的酰肼、双同功能的重氮衍生物和双同功能的光反应性化合物。另外还有双异功能化合物，例如具有氨基反应性和巯基反应性基团的化合物，具有氨基反应性和光反应性基团的化合物，和具有羰基反应性和巯基反应性基团的化合物。双同功能剂是具有至少两个相同官能团的分子。试剂的官能团通常与蛋白质的一个官能团(通常是氨基)反应。这些双同功能交联剂的具体例子包括双功能的N-羟基琥珀酰亚胺酯二硫双(琥珀酰亚氨基丙酸酯)、双琥珀酰亚氨基辛二酸酯和双琥珀酰亚氨基酒石酸酯；双功能的亚氨基酯，己二酰亚氨酸二甲酯；庚二酰亚氨酸二甲酯，和辛二酰亚氨酸二甲酯；双功能的巯基反应性交联物，1，4-二-[3′-(2′-吡啶基二硫)丙酰胺基]丁烷、双马来酰亚氨基己烷和双-N-马来酰亚氨基-1，8-辛烷；双功能的芳基卤，1，5-二氟-2，4-二硝基苯和4，4′-二氟-3，3′-二硝基苯基砜；双功能的光反应性试剂，如双-[b-(4-叠氮基水杨酰胺基)乙基]二硫化物；双功能的醛类，甲醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛和己二醛；双功能的环氧化物，如1，4-丁二醇二缩水甘油醚，双功能的酰肼如己二酸二酰肼，碳酰肼和琥珀酸二酰肼；双功能的二氮鎓o-酰基甲苯胺、重氮化的和双重氮化的联苯胺；双功能的烷基卤，N，N′-亚乙基-双(碘代乙酰胺)、N，N′-六亚甲基-双(碘代乙酰胺)、N，N′-十一亚甲基-双(碘代乙酰胺)乙基苄基卤和卤代芥子气，如α，α-二碘-p-二甲苯磺酸和三(2-氯乙基)胺。用双同功能交联剂的方法是本领域技术人员所知道的。例如，用戊二醛作为交联剂在例如Poznansky等人.(1984，Science，2231304-1306)中有所描述。用二酰氨酸酯作为交联剂在Wang等人(1977，Biochemistry，162937-2941)中有所描述。尽管出于形成本发明嵌合多肽的目的可使用双同功能交联剂，但是本领域技术人员能理解，用这些试剂以一定次序连接不同蛋白质更为困难。在这一方面，在用双同功能试剂连接第一蛋白和第二蛋白时，不能防止第一蛋白与第二蛋白相互连接。因此，双异功能交联剂是较佳的，因为这样能控制反应的次序，并根据意愿组合蛋白质。因此，双异功能试剂提供了连接两个多肽的更复杂的方法。这些试剂需要一个待连接分子(下称为配对分子B)具有的反应性基团与另一分子(下称为配对分子A)中的不同，或者要求两个官能团的一个在另一基团与配对分子A反应时被封闭或其反应性大大降低。在形成异偶联物的典型两步方法中，配对分子A与双异功能试剂反应，形成衍生的配对分子A。如果交联剂的未反应的官能团被封闭，则然后进行去保护。去保护后，使配对分子B与衍生的配对分子A偶联，形成偶联物。在衍生处理步骤中，配对分子A上的伯氨基与交联剂上的激活的羧酸根或亚胺酸根基团反应。交联剂另一端的反应性巯基(thiol)或被封闭和激活的巯基分别与配对分子B上的亲电子基团或反应性巯基反应。当交联剂具有反应性巯基时，配对分子B上的亲电子集团宜为封闭和激活的巯基、马来酰亚胺基或卤代亚甲基羰基(如溴代乙酰基或碘代乙酰基)基团。由于天然生物大分子不含有这些亲电子体，所以必须通过另一衍生反应将其加入配对分子B中。当交联剂具有被封闭的和激活的巯基时，与其反应的配对分子B上的巯基可以是配对分子B所天然具有的。双异功能试剂的一个例子是N-琥珀酰亚氨基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)(Carlsson等人.，1978，Biochem.J.，173723-737)。其它用于连接蛋白质的双异功能试剂包括，例如，琥珀酰亚氨基4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)(Yoshitake等人.，1979，Eur.J.Biochem，101395-399)，2-亚氨基thiolane(IT)(Jue等人.，1978，Biochemistry，175399-5406)，和S-乙酰基巯基琥珀酸酐(SAMSA)(Klotz和Heiney，1962，Arch.Biochem.Biophys.，96605-612)。这三种交联剂均优先与伯胺(如赖氨酸侧链)反应，形成酰胺或脒基团，该基团通过1-3个碳原子长的短连接接头臂使巯基与衍生的分子(如异源抗原)相连。双异功能试剂的另一例子是N-琥珀酰亚氨基3-(2-吡啶基二硫)丁酸酯(SPDB)(Worrell等人.，1986，Anti-CancerDrugDesign，1179-188)，其结构与SPDP一样，只是在硫原子α位有单个甲基侧链，其被封闭和被2-硫代吡啶激活。Thorpe等人.(1987，CancerResearch，475924-5931)描述的SMPT和SMBT在N-羟基琥珀酰亚胺激活的羧基和封闭的巯基之间有苯甲基间隔臂；巯基和单甲基侧链均与间隔臂的脂肪族碳相连。这些双异功能试剂比没有侧链的交联剂使二硫键的切断更不容易。含有反应性二硫键的双异功能试剂的其它一些例子包括S-4-琥珀酰亚氨基氧代羰基-α-甲基苄基硫代硫酸钠、4-琥珀酰亚氨基氧羰基-α-甲基-(2-吡啶基二硫)甲苯。反应性基团中具有与巯基反应的双键的双异功能试剂的例子包括上述的SMCC、m-马来酰亚氨基苯甲酸琥珀酰亚氨酯、3-(马来酰亚氨基)丙酸琥珀酰亚氨基酯、4-(p-马来酰亚氨基苯基)丁酸硫代琥珀酰亚氨基酯、4-(N-马来酰亚氨基甲基环己烷-1-羧酸琥珀酰亚氨基酯和马来酰亚氨基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)。在较佳的方案中，MBS用于产生偶联物。形成两种蛋白质的偶联物的其它双异功能试剂由例如Rodwell等人在美国专利4,671,958和由Moreland等人在美国专利5,241,078中有所描述。SCE和感兴趣分子的交联可通过还原性氨基化使羰基与氨基偶联、或羰基与酰肼偶联。或者，嵌合多肽可用例如Atherton和Shephard(同上)第九章中以及Roberge等人(1995)中描述的溶液合成或固相合成来合成。本发明的肽可用本领域已知的溶液或固相合成来合成。例如，下列文献中描述了广泛使用的Merrifield固相合成方法，包括试验步骤Stewart等人(1969，SolidPhasePeptideSynthesis，W.H.FreemanCo.，SanFrancisco)；Merrifield(1963，JAmChemSoc852149)；Meienhofer(1973，IntJPeptProRes11246)；Barany和Merrifield(1980，inThePeptides，E.Gross和F.Meinenhofer编著，第2卷，AcademicPress，第3-285页)。合成可采用人工技术，或可用例如AppliedBioSystems431A型肽合成仪(FosterCity，Calif.)或BiosearchSAMII型自动肽合成仪(Biosearch，Inc.，SanRafael，Calif.)根据生产商提供的说明书手册和试剂和来全部自动化合成。Cys残基之间的二硫键可通过如KCN在美国专利4,757,048第20栏所述的对线性肽进行轻微的氧化来导入。在另一方案中，用重组核酸为基础的方法来产生嵌合多肽。因此，本发明的另一方面提供了一种分离的、合成的或重组多核苷酸，其包含编码嵌合多肽的核苷酸序列，其中该多核苷酸包含编码至少一个如上所述的自身聚集元件(SCE)的第一核苷酸序列，以及读框内相融合的编码至少一个感兴趣多肽的第二核苷酸序列。术语“读框内”指当多核苷酸被转化入宿主细胞中后，细胞能将该多核苷酸序列转录和翻译成包含SCE氨基酸序列和至少一个感兴趣多肽的单个多肽。例如，编码嵌合多肽的核酸分子可用容易购得的设备来从头合成。DNA的依次合成在例如美国专利4,293,652中有所描述。除了从头合成，还可采用重组技术，其包括使用限制性内切核酸酶来切割不同的编码SCE的多核苷酸，和用连接酶将其与编码感兴趣分子的经切割的多核苷酸连接在同一读框内。合适的重组技术在例如Ausubel等人(同上)和Sambrook等人(同上)的有关章节中有所描述。合适的是，合成的多核苷酸宜用剪接法通过重叠延伸序列(SOEing)来构建，例如在Horton等人(1990，Biotechniques8(5)528-535；1995，MolBiotechnol.3(2)93-99；和1997，MethodsMolBiol.67141-149)中有所描述。然而，应当注意，本发明既不取决于也不涉及构建合成构建物的任一特定技术。认为核苷酸序列可以直接相连，或者，核苷酸序列可由其它密码子隔开。例如，编码SCE氨基酸序列的核苷酸序列和编码至少一个感兴趣多肽的核苷酸序列之间还可有额外的密码子，以便提供使SCE氨基酸序列和感兴趣多肽在空间上分开的接头氨基酸序列。该接头有利于感兴趣多肽的合适折叠，以确保其在即便嵌合多肽整体与含有SCE氨基酸序列的其它嵌合多肽形成团聚体时，仍保留所需的生物活性。在一些方案中，尤其当感兴趣的多肽在其氨基端或紧靠氨基端处不包含带电荷氨基酸时，接头宜包含1、2、3、4、5或更多个带电荷的、通常为碱性的氨基酸残基，以防止或减少了SCE氨基酸序列在细胞内从嵌合多肽中切割下来的能力。较佳的是，这些带电荷的氨基酸残基置于感兴趣多肽的氨基端或紧靠氨基端处(例如在氨基端的大约1、2、3、4、5个氨基酸内)。另外，还可包括因克隆技术(如连接和限制性内切核酸酶消化、以及将限制性内切核酸酶识别位点策略性地引入多核苷酸)而产生的额外的密码子。多核苷酸的编码序列可以是任何次序，即，SCE氨基酸的编码序列可以在编码至少一个感兴趣多肽的核苷酸序列的上游(5′)或下游(3′)，从而使得SCE氨基酸序列在所得嵌合多肽中位于至少一个感兴趣多肽的氨基端或羧基端。在较佳的实施方案中，编码SCE的核苷酸序列位于编码至少一个感兴趣多肽的下游(3′)。在含有编码两种或多种感兴趣多肽的序列的方案中，SCE编码序列可置于两个感兴趣多肽之间。就这些序列本来不在上述重组多核苷酸内而言，应当理解，这些多核苷酸宜进一步包含调控调控序列，例如但不局限于与编码序列读框内融合位于编码序列上游(5′)的翻译起始密码子，以及与编码序列读框内融合且位于编码序列下游(3′)的翻译终止密码子。这些多核苷酸可用于在合适宿主细胞中表达重组嵌合多肽。例如，本发明的重组嵌合多肽可用以下程序来制得，该程序包括下列步骤(a)制备重组多核苷酸，该多核苷酸包含的编码嵌合多肽的核苷酸序列，该嵌合多肽含有自身聚集元件以及与其相融合的至少一个感兴趣多肽，其中核苷酸序列与一个或多个调控元件操作性相连；(b)将重组多核苷酸导入合适的宿主细胞内；(c)培养宿主细胞，表达所述重组多核苷酸编码的重组多肽；和(d)从细胞或细胞培养基中分离得到重组的嵌合多肽。因此，本发明一部分涉及包含该重组多核苷酸的载体，以及包含该多核苷酸或载体的宿主细胞。这些载体可用于扩增宿主细胞中的多核苷酸。较佳的载体包括表达载体，其含有合适的调控元件以使编码的嵌合蛋白在已经转化或转染了该载体的宿主细胞中表达。表达载体包括但不局限于，自身复制的染色体外的载体，如质粒，或是整合入宿主基因组中的载体。调控元件通常是宿主细胞用于表达所适合的。对于各种宿主细胞而言，本领域已知有众多类型的合适的表达载体和调控序列。通常，调控元件包括但不局限于启动子序列、前导或信号序列、核糖体结合位点、转录起始和终止序列、翻译起始和终止序列、增强子或激活子序列。本领域已知的组成型或可诱导的启动子也在本发明考虑范围内。启动子可以是天然存在的启动子，或是将多个启动子的元件组合起来的杂合启动子。在一些方案中，表达载体含有可选择的标记基因，以便选择转化的或转染的宿主细胞。选择基因是本领域技术人员所熟知的，其可因所用宿主细胞而异。表达载体还包括融合配对物(通常由表达载体提供)，这样，本发明的重组多肽可表达为含有所述融合配对物的融合多肽。融合配对物的主要优点是它们有助于鉴别和/或纯化所述融合多肽。为了表达所述融合多肽，需要将本发明的多核苷酸连接到表达载体中，使融合配对物与多核苷酸的翻译读框相符。融合配对物的熟知例子包括，但不局限于，谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、人IgGFc区、麦芽糖结合蛋白(MBP)和六组氨酸(HIS6)，它们特别可用于通过亲和层析来分离融合多肽。对于通过亲和层析来纯化融合多肽而言，亲和层析的有关介质分别为与谷胱甘肽、直链淀粉和镍或铂偶联的树脂。许多此类介质可以试剂盒形式购得，例如和(HIS6)融合配对物一起使用的QIAexpressTM系统(Qiagene)，以及PharmaciaGST纯化系统。在较佳的方案中，重组多核苷酸在市售载体pFLAG中表达(下文有更详细的描述)。本领域中熟知的另一融合配对物是绿色荧光蛋白(GFP)。该融合配对物作为荧光标记，从而使得能用荧光显微镜或流式细胞计数来鉴别本发明的融合多肽。在评价本发明的融合多肽的亚细胞定位或分离表达本发明融合多肽的细胞时，GFP标记物是有用的。流式细胞计数方法(如荧光激活细胞分拣(FACS))特别适用于后一用途。较佳的，融合配对物还具有蛋白酶(如Xa因子或凝血酶)的切割位点，从而使得有关的蛋白酶能部分消化本发明的融合多肽而释放出本发明的重组多肽。然后，可用随后的层析分离将释放出的多肽与融合配对物分离。本发明的融合配对物其范围内还包括“表位标记物”，其通常是短的肽序列，可获得针对该序列的特异性抗体。不难获得特异性单克隆抗体的表位标记物的熟知例子包括cMyc、流感病毒、血细胞凝集素和FLAG标记物。在另一方案中，多核苷酸包括与生物基因组中区域序列基本上同源的5′和3′侧接区域，其能有助于多核苷酸通过同源重组导入基因组内。重组多核苷酸可用包括转染和转化在内的任何合适的方法导入宿主细胞中，方法的选择取决于所用的宿主细胞。因此，本发明另一方面提供了一种宿主细胞，该宿主细胞转染或转化了编码本发明嵌合多肽的重组多核苷酸。该宿主细胞能产生本发明的嵌合多肽，该嵌合多肽在有利于团聚的条件下在体外或体内和其它相同的嵌合多肽团聚形成高级均-团聚体。在另一方案中，本发明还涉及经至少两个重组编码本发明嵌合多肽的多核苷酸转化或转染的宿主细胞，其中至少两个多核苷酸编码相容的SCE氨基酸序列和不同的感兴趣多肽。这些宿主细胞能产生至少两个本发明的嵌合多肽，这些多肽能在有利于团聚的条件下在体外或体内相互团聚形成更高级的团聚体。这种异-团聚体的优点是可用于提供多种抗原来增强宿主抵抗疾病的免疫能力，或为多步化学反应的催化提供多种酶活性。“相容的”SCE氨基酸序列指SCE氨基酸序列是相同的或充分相似，从而能相互团聚形成高级团聚体。有利的是，两种或多种感兴趣多肽在高级团聚体中保留其天然的生物活性(如抗原性活性，结合活性；酶活性)。用于表达的合适的宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。宿主细胞可以来自与衍生获得该多核苷酸编码的SCE氨基酸序列相同领域(原核生物、动物、植物、真菌、原生生物等)，或不同领域的生物。在较佳的方案中，宿主细胞来自与衍生获得多核苷酸编码的SCE氨基酸序列的相同种属的生物。表达本发明多肽的一种较佳的宿主细胞是细菌。所用的细菌可以是大肠杆菌。或者，宿主细胞可以是昆虫细胞，例如可用含有杆状病毒表达系统的SF9细胞。另一方面，本发明涉及包含上述宿主细胞的细胞培养物，其中该细胞表达上述多核苷酸编码的嵌合多肽，且其中细胞培养物包括的细胞中嵌合多肽以高级团聚体形式存在。重组嵌合多肽可由本领域技术人员用例如以下文献中的标准程序来常规制得Sambrook，等人，1989，尤其是第16和17节；Ausubel等人，(1994-1998)，尤其是第10和16章；以及Coligan等人，(1995-1997)，尤其是第1、5和6章。例如，这些多肽可通过培养含有上述重组多核苷酸的宿主细胞来制得。因此，在另一方面，本发明涉及一种产生本文所述嵌合多肽的方法，该方法包括用至少一个本发明的重组多核苷酸转化或转染细胞；使该细胞在导致至少一种嵌合多肽表达的条件下生长。在较佳的方案中，该方法还包括从细胞或细胞生长培养基中分离出嵌合多肽的步骤。本发明还涉及伴有或不伴有天然蛋白糖基化的重组或合成的嵌合多肽。上述重组多核苷酸在细菌(如大肠杆菌)内的表达提供了未糖基化的分子。具有无活性的N-糖基化位点的功能突变型嵌合多肽变体可用寡核苷酸合成和连接方法或用定点诱变技术来产生。这些多肽变体可用酵母表达系统以优良的得率和均一的、还原的碳水化合物形式获得。真核蛋白中的N-糖基化位点的特征是有氨基酸三联体Asn-A1-Z，其中A1是除Pro外的任何氨基酸，Z是Ser或Thr。在该序列中，天冬酰胺为碳水化合物的共价连接提供了侧链氨基。该位点可通过用另一氨基酸替换Asn或残基Z、或除去Asn或Z、或在A1和Z之间插入非Z的氨基酸、或在Asn和A1之间插入除Asn之外的氨基酸来除去。重组嵌合多肽还可用经基因修饰的动物(通常非人动物)来制得。因此，本发明涉及经遗传修饰的动物，该动物表达编码本发明的嵌合分子的多核苷酸。遗传修饰通常为转基因的形式，因此本发明的经遗传修饰的动物是转基因动物，其细胞中含有至少一个转基因，该转基因包括了编码上述至少一个嵌合分子的多核苷酸，该多核苷酸与调控元件(通常包括转录控制元件)操作性相连。转基因宜在动物体细胞内，但是也可在生殖细胞内。转基因动物通常是哺乳动物，其可选自啮齿目动物。在一些方案中，转基因动物是小鼠，但大鼠也可用于特定用途。然而，应理解本发明并不局限于这些种类。例如，转基因动物可以是山羊、奶牛、绵羊、狗、豚鼠或鸡。本发明的经基因修饰的动物可用任何手段获得。在一个方法中，制备核酸靶构建物或载体，其含有两个接在转基因侧面的区域，该区域与动物基因组中某些部分充分同源，因而能与这些部分经历同源重组。另外，用于随机整合的构建物不需要包括介导重组的同源区。方便的是，构建物中包括了用于阳性和阴性选择的标记物，以选择宿主细胞。靶DNA构建物通常被导入胚胎干细胞(ES)或胚胎干细胞系内。通过同源重组产生具有基因修饰的细胞的方法是本领域已知的。4.高级团聚体的产生本发明还涉及一种产生高级团聚体的方法。该方法包括提供一嵌合分子，该分子包含至少一个如本文所定义的SCE，该SCE与具有特定活性的感兴趣分子融合、连接或以其它方式相联。嵌合分子中的至少一种SCE能在有利于团聚的条件下与另一嵌合分子的SCE聚集，嵌合分子的团聚导致形成了活性比非团聚的感兴趣分子增强的高级团聚体(即，均-团聚体)。在较佳的方案中，感兴趣分子是多肽，含有该多肽的高级均-团聚体通过在宿主细胞内在有利于团聚的条件下表达该嵌合分子而产生。在另一方案中，本发明提供了一种产生具有两种或多种不同活性的高级团聚体的方法。该方法包括提供至少两种嵌合分子，其中各嵌合分子包含至少一个如本文所定义的SCE，该SCE能与其它嵌合分子的SCE相容，且与感兴趣分子融合、连接或以其它方式相联，而该感兴趣分子的活性与其它嵌合分子的另一感兴趣分子的活性不同。第一和第二嵌合分子的SCE在有利于团聚的条件下相互共聚集，从而促进了这些嵌合分子组装成具有上述不同活性的高级团聚体(即，异-团聚体)。在特别佳的方案中，感兴趣分子是多肽，包含这些多肽的异-团聚体可通过使至少两个嵌合分子在宿主细胞内在有利于团聚的条件下共同表达来产生。上述方法还宜包括将高级团聚体从细胞或细胞的生长培养基中分离出来的步骤。在一个方案中，每个含SCE和感兴趣多肽的嵌合蛋白在分开的、不同的宿主细胞系统中产生，然后回收(分离和纯化)。蛋白以溶解形式或可溶形式回收。(对于随后的团聚而言，完全纯化是有利的，但不是必须的。)然后，形成所需的两种或多种多肽的混合物，使其处于允许团聚或聚合的条件下。这些条件包括生理条件，或可通过“接种”蛋白团聚体、浓缩混合物以增加蛋白质的摩尔浓度、或改变盐度、酸度或其它因素来诱导团聚。所需的混合物可以是1∶1，或可取有利于一种嵌合蛋白的比例(例如一个多肽与其结合或相互作用配对物的缔合常数比另一多肽低，而需要联合两者的活性实现生物学作用)。不同的嵌合蛋白与接种物聚合且相互聚合，因为它们包含相容的SEC结构域，最佳的是相同的SCE结构域。在另一方案中，共同培养至少两种不同的宿主细胞系统，并使嵌合蛋白分泌到共同的培养基中。蛋白可从培养基中共同纯化出来，或可不需要先纯化而直接置于有利于团聚的条件下形成高级团聚体。在还有一个方案中，将一个多核苷酸构建物或多个构建物上的两种或多种重组嵌合多肽的转基因共转染到同一宿主细胞内。该宿主细胞产生了重组多肽，该重组多肽在有利于团聚的条件下在体内形成高级团聚体。另外，两种重组多肽以可溶的形式回收，并在体外置于有利于团聚的条件下以形成高级团聚体。本发明的均-团聚体或异-团聚体的生物活性可用本领域技术人员已知的标准技术来测定。例如，用团聚体给动物免疫接种，并评价诱导出的攻击该抗原的动物免疫细胞是否在检测和破坏这些抗原的数量、活性和能力上是否增加，从而测试抗原性团聚体的免疫原性。用标准测试测定免疫反应的强度，这些标准测试包括用本领域已知的手段直接测定周围血液淋巴细胞；自然杀伤细胞细胞毒性测试(例如参见ProvincialiM.等人(1992，J.Immunol.Meth.15519-24)，细胞增殖试验(例如参见Vollenweider，I.和Groseurth，P.J.(1992，J.Immunol.Meth.149133-135)，免疫细胞和亚组的免疫试验(例如参见，Loeffler，D.A.，等人(1992，Cytom.13169-174)；Rivoltini，L.，等人(1992，Can.Immunol.Immunother.34241-251)；或测试细胞介导的免疫力的皮肤试验(例如参见Chang，A.E.等人(1993，CancerRes.531043-1050)。或者，可测定细胞因子团聚体赋予细胞因子活性的能力，例如SCE-GM-CSF在体内刺激粒细胞和巨噬细胞增殖的能力。该技术是本领域技术人员所熟知的。5.用途本发明还提供了本发明的高级团聚体的实践用途。适合的是，本发明考虑了高级均-团聚体在各种应用中的用途，包括治疗、预防和化学加工上的用途。在此类用途的一个方案中，均-团聚体包含用于治疗或预防特定疾病或病情的治疗性多肽。例如，治疗性多肽可以是细胞因子，如粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它是刺激骨髓细胞及其前体(尤其是嗜中性和嗜酸性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞)存活、增殖、分化和发挥功能的造血生长因子。GM-CSF可用于治疗各种造血疾病，包括骨髓抑制疾病如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和感染性疾病。它还可用来治疗癌症如黑色素瘤。根据本发明，由于高级GM-CSF团聚体具有增强的活性(如较高的效力和/或延长的循环半衰期)，其必须使用或给药的频率减少，或获得有效剂量的使用或给药的量减少。例如，治疗时与单用非团聚体形式GM-CSF相比，使造血祖细胞(如骨髓细胞)增殖、分化和功能激活所需的团聚体的量要少。可根据本发明来形成均-团聚体的治疗上有用的蛋白的其它例子是趋化因子蛋白，例如单核细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1)，它还可用于癌症治疗。在另一方案中，均-团聚体包含具有酶活性、尤其是被认为在化学加工中有催化价值的多肽。包含这些多肽的高级团聚体可用作实施化学加工的催化介质。另外，本发明涉及高级异-团聚体的用途。在此种类型的一个方案中，高级异-团聚体包含多个调节个体内免疫反应的抗原。这些多价免疫调节组合物可单独给予，或和增强组合物效果的佐剂联合给予。在某些方案中，高级团聚体本质上是颗粒，因此可有利地用来引导抗原呈递细胞(尤其是树突状细胞)，以便将抗原高效地输送至这些细胞的MHCI类和/或MHCII类通道中。在该方案中，经处理的树突状细胞诱导强的免疫反应，并非常有效地产生抗原特异性CTL和T辅助细胞。可用本发明的团聚体活化的其它抗原呈递细胞包括单核细胞、巨噬细胞、骨髓系细胞、B细胞、树突状细胞或朗氏细胞。产生抗原活化的树突状细胞的方法在例如Steinman等人的美国专利5,994,126中有所描述。在另一方案中，高级异-团聚体包括含白介素-2(IL-2)的第一嵌合多肽和含Fas配体的第二嵌合多肽。该高级团聚体可用于靶向某些白血病或淋巴瘤细胞或携带有高亲和力IL-2R和Fas的刚激活的T细胞。在另一方案中，产生了有次序的团聚体，其包含两种或多种酶，例如第一个酶催化化学加工中的一个步骤，第二个酶催化第一酶促反应的代谢产物所参与的下游步骤。由于第一反应产物和第二催化酶相互靠近，因此该团聚体通常提高了化学加工的速度和/或效率。根据前面的描述，医师和/或兽医显然能用高级团聚体来预防或治疗患者的许多疾病或缺陷。因此，本发明另一方面还涉及一种药物组合物，它包含本发明的高级团聚体以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。用于治疗各种病情的团聚体的量当然取决于待治疗的疾病的严重程度、所选的给药途径以及高级团聚体的特定活性或纯度，其通常可由主治医师或兽医来确定。适合给药的药物组合物包含有效量的高级团聚体和药学上可接受的载体。本发明的组合物可以各种途径来给药，包括但不局限于肠胃外途径(例如注射，包括但不局限于静脉内、动脉内、肌内、皮下注射；吸入，包括但不局限于支气管内、鼻内或口腔吸入；鼻内滴剂；外用)和肠胃内途径(例如口服，包括但不局限于饮食；直肠)。载体在所用剂量和浓度下对于接受者是无毒的。所用制剂可根据所选给药途径(例如溶液、乳液、胶囊)而异。对于溶液或乳液，合适的载体包括，例如，水性或醇性/水性溶液，乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体可包括氯化钠溶液、Ringer′s葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化Ringer′s或固定的油。静脉内载体可包括各种添加剂、防腐剂、或体液、营养物或电解质补充剂。通常参见Remington′sPharmaceuticalScience，第16版，Mack编，(1980)。对于吸入，化合物可以溶解并装入合适的分配器中进行给药(例如喷雾器、喷洒器或压力气溶胶分配器)。融合蛋白可单独或与其它药物或试剂(例如其它化疗剂、免疫系统增强剂)组合。本发明还涉及免疫增强组合物，其包含本发明的高级团聚体以及任选的佐剂。有效的佐剂例子包括但不局限于氢氧化铝、N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thur-MDP)、N-乙酰基-正(nor)-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(CGP11637，也称为nor-MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺基-L-丙氨酸-2-(1′，2′-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧)-乙胺(CGP1983A，也称为MTP-PE)和RIBI(其含有从细菌抽提出的三种组分，单磷脂A、海藻糖二霉菌酸酯和细胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)，配制在2％鲨烯/吐温80乳液中)。例如，佐剂的效果可通过测定给予组合物后产生的抗体量来确定，其中这些抗体针对经该组合物处理的细胞所呈递的一种或多种抗原。另外，如果需要，免疫增强组合物可含有少量辅助物质如增强组合物效果的润湿或乳化剂和/或pH缓冲剂。如果需要，可将适合缓释或间歇释放的含免疫增强组合物的装置或组合物植入体内或外用，以便将这些物质较缓慢地释放入体内。免疫增强组合物可用常规方式通过注射(如皮下或肌内注射)来肠胃外给药。适合其它给药模式的额外制剂包括栓剂，在一些情况下是口服制剂。对于栓剂，传统的结合剂和载体可包括，例如，聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这些栓剂可从含有0.5-10％、较佳为1-2％的活性组分的混合物形成。口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、碳酸镁等。这些组合物为溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂或粉末形式，其含有10-95％、较佳为25-70％的活性组分。本发明还包括一种治疗和/或预防疾病或病情的方法，该方法包括将有效量的上述组合物给予需要有此治疗的患者。疾病或病情可由如上所述的病原性生物或癌引起，或可以是自身免疫疾病或变态疾病。在一些方案中，本发明的免疫增强组合物适合用来治疗或预防癌症。可根据本发明实践来适当治疗的癌症包括肺癌、乳房癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、头和颈癌、胰癌、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、骨癌、肝癌、食管癌、脑癌、睾丸癌、子宫癌、黑色素瘤和各种白血病和淋巴瘤。在其它方案中，免疫增强组合物适合治疗或预防病毒、细菌或寄生虫感染。本发明所考虑的病毒感染包括，但不局限于，由HIV、肝炎病毒、流感病毒、日本脑炎病毒、EB病毒和呼吸道合胞病毒引起的感染。细菌感染包括，但不局限于，由奈瑟氏菌属、脑膜炎球菌属、嗜血杆菌属、沙门氏菌属、链球菌属、军团杆菌属和分枝杆菌属引起的感染。本发明所包括的寄生虫感染包括，但不局限于，由疟原虫属、血吸虫属、利什曼原虫属、锥虫属、弓形虫属和贾第虫属引起的感染。上述组合物或疫苗可以与剂型相容的方式给药，其量能在治疗上有效地缓解患者的疾病或病情或能在预防上有效地防止患者发生该疾病或病情。在本发明中，给予患者的剂量应当足以随时间在患者体内产生有益的反应，例如失血减少或停止。组合物或疫苗的给药量将取决于待治疗的对象，包括其年龄、性别、体重和通常健康状况。在这一方面，组合物或疫苗的确切给药量将取决于医师的判断。在确定治疗疾病或病情中待给予的组合物或疫苗的有效量时，医师可以评价疾病或病情随时间的进展。无论如何，本领域技术人员都很容易确定本发明的组合物或疫苗的合适剂量。为了使本发明更容易理解和用于实践，下面将根据以下非限制性例子来描述特别佳的实施方案。实施例实施例1可移动的OmpA信号肽构建物包括生物活性多肽的感兴趣分子可通过含信号肽和可弯曲接头的可移动(portable)构建物与各生物活性多肽的氨基端或羧基端共价连接来装配成高级团聚体。在该例子中，信号肽接头包含序列MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGGGGSGGGGSGGGGS***[SEQIDNO133]或序列***GSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO134]。SEQIDNO133的前21个氨基酸残基以及SEQIDNO134的后21个氨基酸残基衍生自OmpA信号肽。这些序列的其余氨基酸残基代表了可弯曲的亲水性接头的缩短版本，其通常用于例如单链抗体的产生。其它可弯曲的亲水性接头已有报道并可用于该位置。标记***表示肽接头与生物活性多肽偶联所需的反应性基团(例如卤代羧酸或酯，如碘代乙酰胺；亚胺如马来酰亚胺；乙烯基砜，或二硫化物)。实施例2重组或合成的SCE嵌合构建物的装配出于描述的目的，通过将编码SCE的第一核苷酸序列和编码感兴趣肽或多肽的第二核苷酸序列以及编码标记肽(又称标记物、尾肽)的第三核苷酸序列(其有助于构建物的纯化)连接在同一读框内，装配得到重组或合成的嵌合构建物。第一和第二核苷酸序列之间以及第二和第三核苷酸序列之间可任选地插入编码间隔臂的寡核苷酸，其在翻译后将感兴趣多肽与SCE隔开，从而使得SCE序列基本上不干扰感兴趣多肽的合适折叠。SCE可以连接在感兴趣多肽的N端或C端。该构建物编码的融合蛋白可用以下通式归纳1.和2.其中N-SCE是MKKTAIAIAVALAGFATVAQA[SEQIDNO136]；SCE-C是TAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO138]；感兴趣多肽选自鼠或人GM-CSF[分别为SEQIDNO140和142]，鼠或人IFN-β[分别为SEQIDNO144和146]，鼠或人IL-IRa[分别为SEQIDNO148和150]，鼠或人IL-2[分别为SEQIDNO152和154]，鼠或人Fas配体[分别为SEQIDNO156和158]，或HEL[SEQIDNO160]，鼠或人MCP-1[分别为SEQIDNO208和210]；标记物选自Flag(DYKDDDDK[SEQIDNO162])，His(HHHHHH[SEQIDNO164])或Strep(AWRHPQFGG[SEQIDNO166])；间隔臂1是任选的，当其存在时，是GS(GGGGS)nGSS[SEQIDNO167]，其中n＝0-10；间隔臂2是任选的，当其存在时，是GSS[SEQIDNO168]；和间隔臂3是任选的，当其存在时，是GSSGS(GGGGS)n[SEQIDNO169]，其中n＝0-10。对于重组表达，涉及编码本发明嵌合分子的核酸构建物含有合适的翻译起始信号(例如ATG)和终止信号(例如TAA)，如果构建物的末端元件没有提供该信号的话。这些构建物可以插入合适的表达载体(如pET-28a(+)载体，其可从Novagen市售购得)用于重组表达构建物。实施例3自身聚集的鼠GM-CSF构建物用表达下列核酸序列的合适的表达系统可产生自身聚集的鼠GM-CSFGGATCCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTTGGCTGCAGAATTTACTTTTCCTGGGCATTGTGGTCTACAGCCTCTCAGCACCCACCCGCTCACCCATCACTGTCACCCGGCCTTGGAAGCATGTAGAGGCCATCAAAGAAGCCCTGAACCTCCTGGATGACATGCCTGTCACATTGAATGAAGAGGTAGAAGTCGTCTCTAACGAGTTCTCCTTCAAGAAGCTAACATGTGTGCAGACCCGCCTGAAGATATTCGAGCAGGGTCTACGGGGCAATTTCACCAAACTCAAGGGCGCCTTGAACATGACAGCCAGCTACTACCAGACATACTGCCCCCCAACTCCGGAAACGGACTGTGAAACACAAGTTACCACCTATGCGGATTTCATAGACAGCCTTAAAACCTTTCTGACTGATATCCCCTTTGAATGCAAAAAACCAGTCCAAAAAGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO185]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝1，正常字体的核苷酸编码鼠GM-CSF，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的FLAG标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGSSWLQNLLFLGIVVYSLSAPTRSPITVTRPWKHVEAIKEALNLLDDMPVTLNEEVEVVSNEFSFKKLTCVQTRLKIFEQGLRGNFTKLKGALNMTASYYQTYCPPTPETDCETQVTTYADFIDSLKTFLTDIPFECKKPVQKGSSDYKDDDDK[SEQIDNO186]实施例4自身聚集的人GM-CSF构建物用表达下列核酸序列的合适表达系统能产生自身聚集的人GM-CSFATGGACTACAAGGACGATGACGACAAGTGGCTGCAGAGCCTGCTGCTCTTGGGCACTGTGGCCTGCAGCATCTCTGCACCCGCCCGCTCGCCCAGCCCCAGCACGCAGCCCTGGGAGCATGTGAATGCCATCCAGGAGGCCCGGCGTCTCCTGAACCTGAGTAGAGACACTGCTGCTGAGATGAATGAAACAGTAGAAGTCATCTCAGAAATGTTTGACCTCCAGGAGCCGACCTGCCTACAGACCCGCCTGGAGCTGTACAAGCAGGGCCTGCGGGGCAGCCTCACCAAGCTCAAGGGCCCCTTGACCATGATGGCCAGCCACTACAAGCAGCACTGCCCTCCAACCCCGGAAACTTCCTGTGCAACCCAGATTATCACCTTTGAAAGTTTCAAAGAGAACCTGAAGGACTTTCTGCTTGTCATCCCCTTTGACTGCTGGGAGCCAGTCCAGGAGGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO187]其中粗体核苷酸是翻译起始密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Flag标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码人GM-CSF，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝2，带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MDYKDDDDKGSSWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQEGSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO188]实施例5自身聚集的鼠IFN-β构建物用表达下列核酸序列的合适表达系统能产生自身聚集的鼠IFN-βATGCATCATCATCATCATCATAACAACAGGTGGATCCTCCACGCTGCGTTCCTGCTGTGCTTCTCCACCACAGCCCTCTCCATCAACTATAAGCAGCTCCAGCTCCAAGAAAGGACGAACATTCGGAAATGTCAGGAGCTCCTGGAGCAGCTGAATGGAAAGATCAACCTCACCTACAGGGCGGACTTCAAGATCCCTATGGAGATGACGGAGAAGATGCAGAAGAGTTACACTGCCTTTGCCATCCAAGAGATGCTCCAGAATGTCTTTCTTGTCTTCAGAAACAATTTCTCCAGCACTGGGTGGAATGAGACTATTGTTGTACGTCTCCTGGATGAACTCCACCAGCAGACAGTGTTTCTGAAGACAGTACTAGAGGAAAAGCAAGAGGAAAGATTGACGTGGGAGATGTCCTCAACTGCTCTCCACTTGAAGAGCTATTACTGGAGGGTGCAAAGGTACCTTAAACTCATGAAGTACAACAGCTACGCCTGGATGGTGGTCCGAGCAGAGATCTTCAGGAACTTTCTCATCATTCGAAGACTTACCAGAAACTTCCAAAACGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO189]其中粗体核苷酸是翻译起始密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的His标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码鼠IFN-β，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝5，带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MHHHHHHGSSNNRWILHAAFLLCFSTTALSINYKQLQLQERTNIRKCQELLEQLNGKINLTYRADFKIPMEMTEKMQKSYTAFAIQEMLQNVFLVFRNNFSSTGWNETIVVRLLDELHQQTVFLKTVLEEKQEERLTWEMSSTALHLKSYYWRVQRYLKLMKYNSYAWMVVRAEIFRNFLIIRRLTRNFQNGSSGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO190]实施例6自身聚集的人IFN-β构建物用表达下列核酸序列的合适表达系统能产生自身聚集的人IFN-βGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTACCAACAAGTGTCTCCTCCAAATTGCTCTCCTGTTGTGCTTCTCCACTACAGCTCTTTCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAGCTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATATTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGACATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATCTATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGGAATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAGACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTTACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGTCTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGTCACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGACTTACAGGTTACCTCCGAAACGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTAATAA[SEQIDNO191]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝2，正常字体的核苷酸编码人IFN-β，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Strep标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如，在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGGGGSGSSTNKCLLQIALLLCFSTTALSMSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRMNFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNFYFINRLTGYLRNGSSAWRHPQFGG[SEQIDNO192]实施例7自身聚集的鼠IL-IRa构建物自身聚集的鼠IL-IRa用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生GGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTGAAATCTGCTGGGGACCCTACAGTCACCTAATCTCTCTCCTTCTCATCCTTCTGTTTCATTCAGAGGCAGCCTGCCGCCCTTCTGGGAAAAGACCCTGCAAGATGCAAGCCTTCAGAATCTGGGATACTAACCAGAAGACCTTTTACCTGAGAAACAACCAGCTCATTGCTGGGTACTTACAAGGACCAAATATCAAACTAGAAGAAAAGATAGACATGGTGCCTATTGACCTTCATAGTGTGTTCTTGGGCATCCACGGGGGCAAGCTGTGCCTGTCTTGTGCCAAGTCTGGAGATGATATCAAGCTCCAGCTGGAGGAAGTTAACATCACTGATCTGAGCAAGAACAAAGAAGAAGACAAGCGCTTTACCTTCATCCGCTCTGAGAAAGGCCCCACCACCAGCTTTGAGTCAGCTGCCTGTCCAGGATGGTTCCTCTGCACAACACTAGAGGCTGACCGTCCTGTGAGCCTCACCAACACACCGGAAGAGCCCCTTATAGTCACGAAGTTCTACTTCCAGGAAGACCAAGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO193]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝5，正常字体的核苷酸编码鼠IL-1Ra，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Flag标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGSSEICWGPYSHLISLLLILLFHSEAACRPSGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNIKLEEKIDMVPIDLHSVFLGIHGGKLCLSCAKSGDDIKLQLEEVNITDLSKNKEEDKRFTFIRSEKGPTTSFESAACPGWFLCTTLEADRPVSLTNTPEEPLIVTKFYFQEDQGSSDYKDDDDK[SEQIDNO194]实施例8自身聚集的人IL-1Ra构建物自身聚集的人IL-1Ra用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生ATGCATCATCATCATCATCATGAAATCTGCAGAGGCCTCCGCAGTCACCTAATCACTCTCCTCCTCTTCCTGTTCCATTCAGAGACGATCTGCCGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAGATGCAAGCCTTCAGAATCTGGGATGTTAACCAGAAGACCTTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTTGCTGGATACTTGCAAGGACCAAATGTCAATTTAGAAGAAAAGATAGATGTGGTACCCATTGAGCCTCATGCTCTGTTCTTGGGAATCCATGGAGGGAAGATGTGCCTGTCCTGTGTCAAGTCTGGTGATGAGACCAGACTCCAGCTGGAGGCAGTTAACATCACTGACCTGAGCGAGAACAGAAAGCAGGACAAGCGCTTCGCCTTCATCCGCTCAGACAGCGGCCCCACCACCAGTTTTGAGTCTGCCGCCTGCCCCGGTTGGTTCCTCTGCACAGCGATGGAAGCTGACCAGCCCGTCAGCCTCACCAATATGCCTGACGAAGGCGTCATGGTCACCAAATTCTACTTCCAGGAGGACGAGGGCTCGAGTGGATCC[SEQIDNO195]其中粗体核苷酸是翻译起始密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的His标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码人IL-1Ra，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝0，带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MHHHHHHGSSEICRGLRSHLITLLLFLFHSETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDEGSSGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO196]实施例9自身聚集的鼠IL-2构建物自身聚集的鼠IL-2用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生ATGGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTACAGCATGCAGCTCGCATCCTGTGTCACATTGACACTTGTGCTCCTTGTCAACAGCGCACCCACTTCAAGCTCCACTTCAAGCTCTACAGCGGAAGCACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCACCTGGAGCAGCTGTTGATGGACCTACAGGAGCTCCTGAGCAGGATGGAGAATTACAGGAACCTGAAACTCCCCAGGATGCTCACCTTCAAATTTTACTTGCCCAAGCAGGCCACAGAATTGAAAGATCTTCAGTGCCTAGAAGATGAACTTGGACCTCTGCGGCATGTTCTGGATTTGACTCAAAGCAAAAGCTTTCAATTGGAAGATGCTGAGAATTTCATCAGCAATATCAGAGTAACTGTTGTAAAACTAAAGGGCTCTGACAACACATTTGAGTGCCAATTCGATGATGAGTCAGCAACTGTGGTGGACTTTCTGAGGAGATGGATAGCCTTCTGTCAAAGCATCATCTCAACAAGCCCTCAAGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO197]其中粗体表示的核苷酸是翻译起始密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Strep标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码鼠IL-2，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝1和带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MAWRHPQFGGGSSYSMQLASCVTLTLVLLVNSAPTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQGSSGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO198]实施例10自身聚集的人IL-2构建物自身聚集的人IL-2用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生GGATCCGGCTCGAGTCCTACTTCAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGATTTACAGATGATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTCACATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACCTCTGAAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTAAGACCCAGGGACTTAATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAAACAACATTCATGTGTGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGATGGATTACCTTTTCTCAAAGCATCATCTCAACACTGACTGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO199]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝0，正常字体的核苷酸编码人IL-2，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Flag标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLKEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGSSDYKDDDDK[SEQIDNO200]]实施例11自身聚集的鼠Fas-L构建物自身聚集的鼠Fas-配体用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生GGATCCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTCAGCAGCCCATGAATTACCCATGTCCCCAGATCTTCTGGGTAGACAGCAGTGCCACTTCATCTTGGGCTCCTCCAGGGTCAGTTTTTCCCTGTCCATCTTGTGGGCCTAGAGGGCCGGACCAAAGGAGACCGCCACCTCCACCACCACCTGTGTCACCACTACCACCGCCATCACAACCACTCCCACTGCCGCCACTGACCCCTCTAAAGAAGAAGGACCACAACACAAATCTGTGGCTACCGGTGGTATTTTTCATGGTTCTGGTGGCTCTGGTTGGAATGGGATTAGGAATGTATCAGCTCTTCCACCTGCAGAAGGAACTGGCAGAACTCCGTGAGTTCACCAACCAAAGCCTTAAAGTATCATCTTTTGAAAAGCAAATAGCCAACCCCAGTACACCCTCTGAAAAAAAAGAGCCGAGGAGTGTGGCCCATTTAACAGGGAACCCCCACTCAAGGTCCATCCCTCTGGAATGGGAAGACACATATGGAACCGCTCTGATCTCTGGAGTGAAGTATAAGAAAGGTGGCCTTGTGATCAACGAAACTGGGTTGTACTTCGTGTATTCCAAAGTATACTTCCGGGGTCAGTCTTGCAACAACCAGCCCCTAAACCACAAGGTCTATATGAGGAACTCTAAGTATCCTGAGGATCTGGTGCTAATGGAGGAGAAGAGGTTGAACTACTGCACTACTGGACAGATATGGGCCCACAGCAGCTACCTGGGGGCAGTATTCAATCTTACCAGTGCTGACCATTTATATGTCAACATATCTCAACTCTCTCTGATCAATTTTGAGGAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGCTTCATCATCATCATCATCATTAATAA[SEQIDNO201]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝1，正常字体的核苷酸编码鼠Fas-L，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的His标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIALAVALAGFATVAQAGSGGGGSGSSQQPMNYPCPQIFWVDSSATSSWAPPGSVFPCPSCGPRGPDQRRPPPPPPPVSPLPPPSQPLPLPPLTPLKKKDHNTNLWLPVVFFMVLVALVGMGLGMYQLFHLQKELAELREFTNQSLKVSSFEKQIANPSTPSEKKEPRSVAHLTGNPHSRSIPLEWEDTYGTALISGVKYKKGGLVINETGLYFVYSKVYFRGQSCNNQPLNHKVYMRNSKYPEDLVLMEEKRLNYCTTGQIWAHSSYLGAVFNLTSADHLYVNISQLSLINFEESKTFFGLYKLGSSHHHHHH[SEQIDNO202]实施例12自身聚集的人Fas-L构建物自身聚集的人Fas-配体用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生ATGGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTCAGCAGCCCTTCAATTACCCATATCCCCAGATCTACTGGGTGGACAGCAGTGCCAGCTCTCCCTGGGCCCCTCCAGGCACAGTTCTTCCCTGTCCAACCTCTGTGCCCAGAAGGCCTGGTCAAAGGAGGCCACCACCACCACCGCCACCGCCACCACTACCACCTCCGCCGCCGCCGCCACCACTGCCTCCACTACCGCTGCCACCCCTGAAGAAGAGAGGGAACCACAGCACAGGCCTGTGTCTCCTTGTGATGTTTTTCATGGTTCTGGTTGCCTTGGTAGGATTGGGCCTGGGGATGTTTCAGCTCTTCCACCTACAGAAGGAGCTGGCAGAACTCCGAGAGTCTACCAGCCAGATGCACACAGCATCATCTTTGGAGAAGCAAATAGGCCACCCCAGTCCACCCCCTGAAAAAAAGGAGCTGAGGAAAGTGGCCCATTTAACAGGCAAGTCCAACTCAAGGTCCATGCCTCTGGAATGGGAAGACACCTATGGAATTGTCCTGCTTTCTGGAGTGAAGTATAAGAAGGGTGGCCTTGTGATCAATGAAACTGGGCTGTACTTTGTATATTCCAAAGTATACTTCCGGGGTCAATCTTGCAACAACCTGCCCCTGAGCCACAAGGTCTACATGAGGAACTCTAAGTATCCCCAGGATCTGGTGATGATGGAGGGGAAGATGATGAGCTACTGCACTACTGGGCAGATGTGGGCCCGCAGCAGCTACCTGGGGGCAGTGTTCAATCTTACCAGTGCTGATCATTTATATGTCAACGTATCTGAGCTCTCTCTGGTCAATTTTGAGGAATCTCAGACGTTTTTCGGCTTATATAAGCTCGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO203]其中粗体核苷酸是翻译起始密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Strep标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码人Fas-L，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝2，带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MAWRHPQFGGGSSQQPFNYPYPQIYWVDSSASSPWAPPGTVLPCPTSVPRRPGQRRPPPPPPPPPLPPPPPPPPLPPLPLPPLKKRGNHSTGLCLLVMFFMVLVALVGLGLGMFQLFHLQKELAELRESTSQMHTASSLEKQIGHPSPPPEKKELRKVAHLTGKSNSRSMPLEWEDTYGIVLLSGVKYKKGGLVINETGLYFVYSKVYFRGQSCNNLPLSHKVYMRNSKYPQDLVMMEGKMMSYCTTGQMWARSSYLGAVFNLTSADHLYVNVSELSLVNFEESQTFFGLYKLGSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO204]实施例13鼠FasL和N-SCE和鼠IL-2和SCE-C来形成异-团聚体用以下方法产生自身聚集的Fas-配体/IL-2异-团聚体将含有实施例9和11所述的核酸构建物的表达载体共同转染入细胞中(例如大肠杆菌、CHO细胞等)，然后在链霉亲和素柱和Ni-螯合柱上依次纯化表达的多肽产物，以确保只有异-团聚体被纯化。在大肠杆菌中产生两种重组蛋白。纯化后，用超声处理/吐温20处理将已经形成的N-SCE-鼠Fas-L和鼠IL-2-SCE-C的团聚体断裂，然后混合在一起以使其聚集。实施例14自身聚集的HEL构建物自身聚集的HEL用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生ATGGACTACAAGGACGATGACGACAAGAGGTCTTTGCTAATCTTGGTGCTTTGCTTCCTGCCCCTGGCTGCTCTGGGGAAAGTCTTTGGACGATGTGAGCTGGCAGCGGCTATGAAGCGTCACGGACTTGATAACTATCGGGGATACAGCCTGGGAAACTGGGTGTGTGTTGCAAAATTCGAGAGTAACTTCAACACCCAGGCTACAAACCGTAACACCGATGGGAGTACCGACTACGGAATCCTACAGATCAACAGCCGCTGGTGGTGCAACGATGGCAGGACCCCAGGCTCCAGGAACCTGTGCAACATCCCGTGCTCAGCCCTGCTGAGCTCAGACATAACAGCGAGCGTGAACTGCGCGAAGAAGATCGTCAGCGATGGAAACGGCATGAGCGCGTGGGTCGCCTGGCGCAACCGCTGCAAGGGTACCGACGTCCAGGCGTGGATCAGAGGCTGCCGGCTGGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO205]其中粗体核苷酸翻译终止密码子，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Flag标记物，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，正常字体的核苷酸编码HEL，有下划线的核苷酸编码间隔臂3，其中n＝5，带方框的核苷酸编码SCE-C。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MDYKDDDDKGSSRSLLILVLCFLPLAALGKVFGRCELAAAMKRHGLDNYRGYSLGNWVCVAKFESNFNTQATNRNTDGSTDYGILQINSRWWCNDGRTPGSRNLCNIPCSALLSSDITASVNCAKKIVSDGNGMSAWVAWRNRCKGTDVQAWIRGCRLGSSGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO206]实施例15自身聚集的鼠MCP-1构建物自身聚集的鼠MCP-1用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTAGCGCAGGCCGGATCCGGCTCGAGTAAGATTTCCACACTTCTATGCCTCCTGCTCATAGCTACCACCATCAGTCCTCAGGTATTGGCTGGACCAGATGCGGTGAGCACCCCAGTCACGTGCTGTTATAATGTTGTTAAGCAGAAGATTCACGTCCGGAAGCTGAAGAGCTACAGGAGAATCACAAGCAGCCAGTGTCCCCGGGAAGCTGTGATCTTCAGGACCATACTGGATAAGGAGATCTGTGCTGACCCCAAGGAGAAGTGGGTTAAGAATTCCATAAACCACTTGGATAAGACGTCTCGAACGGGCTCGAGTGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTAATAA[SEQIDNO211]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝0，正常字体的核苷酸编码鼠MCP-1，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的Strep标记物，粗体核苷酸是一对串联的翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSKISTLLCLLLIATTISPQVLAGPDAVSTPVTCCYNVVKQKIHVRKLKSYRRIISSQCPREAVIFRTILDKEICADPKEKWVKNSINHLDKTSRTGSSAWRHPQFGG[SEQIDNO212]实施例16自身聚集的人MCP-1构建物自身聚集的人MCP-1用表达下列核酸序列的合适表达系统来产生GGATCCGGCTCGAGTAAAGTCTCTGCCGCCCTTCTGTGCCTGCTGCTCATAGCAGCCACCTTCATTCCCCAAGGGCTCGCTCAGCCAGATGCAATCAATGCCCCAGTCACCTGCTGTTATAACTTCACCAATAGGAAGATCTCAGTGCAGAGGCTCGCGAGCTATAGAAGAATCACCAGCAGCAAGTGTCCCAAAGAAGCTGTGATCTTCAAGACCATTGTGGCCAAGGAGATCTGTGCTGACCCCAAGCAGAAGTGGGTTCAGGATTCCATGGACCACCTGGACAAGCAAACCCAAACTCCGAAGACTCATCATCATCATCATCATTAATAA[SEQIDNO213]其中带方框的核苷酸编码N-SCE，有下划线的核苷酸编码间隔臂1，其中n＝0，正常字体的核苷酸编码人MCP-1，有双划线的核苷酸编码间隔臂2，斜体字核苷酸编码有助于纯化的His标记物，粗体核苷酸是翻译终止密码子。上述构建物的表达，例如在大肠杆菌中，产生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSKVSAALLCLLLIAATFIPQGLAQPDAINAPVTCCYNFTNRKISVQRLASYRRITSSKCPKEAVIFKTIVAKEICADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKTGSSHHHHHH[SEQIDNO214]实施例17化学合成的嵌合肽构建物化学合成的嵌合肽构建物可用下列通式构建1.和2.其中N-SCE2是KKTAIAIAVALAGFATVAQA[SEQIDNO215]；SCE-C如实施例2所定义；间隔臂1和3如实施例2所定义；和感兴趣的肽例如可选自代谢性肽、细胞因子肽、来自细胞因子受体的肽、效应肽和抗原性肽。实施例18合成的自身聚集的人ACTH嵌合肽自身聚集的人ACTH肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSSYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF[SEQIDNO216]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是人ACTH肽。实施例19合成的自身聚集的鼠ACTH嵌合肽自身聚集的鼠ACTH肽根据下列氨基酸序列来化学合成SYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNVAENESAEAFPLEFGSSGS[SEQIDNO217]其中正常字体的残基是鼠ACTH肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，带方框的残基是SCE-C。实施例20合成的自身聚集的α-MSH嵌合肽自身聚集的α-MSH肽根据下列氨基酸序列来化学合成SYSMEHFRWGKPVGSSGSGGGGS[SEQIDNO218]其中正常字体的残基是鼠ACTH肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例21合成的自身聚集的人β-MSH嵌合肽自身聚集的β-MSH肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGSSAEKKDEGPYRMEHFRWGSPPKD[SEQIDNO219]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是人β-MSH肽。实施例22合成的合成的自身聚集的人β-MSH嵌合肽自身聚集的β-MSH肽根据下列氨基酸序列来化学合成AEKDDGPYRVEHFRWSNPPKDGSSGSGGGGS[SEQIDNO220]其中正常字体的残基是鼠β-MSH肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例23合成的自身聚集的γ-MSH嵌合肽自身聚集的γ-MSH肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGSSYVMGHFRWDRFG[SEQIDNO221]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是人γ-MSH肽。实施例24合成的自身聚集的血管紧张素I嵌合肽自身聚集的血管紧张素I肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSDRVYIHPFHL[SEQIDNO222]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基血管紧张素I肽。实施例25合成的自身聚集的血管紧张素II嵌合肽自身聚集的血管紧张素II肽根据下列氨基酸序列来化学合成DRVYIHPFGSSGSGGGGS[SEQIDNO223]其中正常字体的残基血管紧张素III肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例25合成的自身聚集的血管紧张素III嵌合肽自身聚集的血管紧张素III肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSRVYIHPF[SEQIDNO224]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基血管紧张素III肽。实施例26合成的自身聚集的人GHRH嵌合肽I自身聚集的人生长激素释放激素(GHRH)肽根据下列氨基酸序列来化学合成YFDAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRGSSGS[SEQIDNO225]其中正常字体的残基是人GHRH肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，带方框的残基是SCE-C，其中GHRH肽第1位的Tyr被酰化，D异构型第2位的Phe和第20位的Arg被酰胺化。实施例27合成的自身聚集的人GHRH嵌合肽II自身聚集的人生长激素释放激素(GHRH)肽根据下列氨基酸序列来化学合成YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARLGSSGS[SEQIDNO226]其中正常字体的残基是人GHRH肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，带方框的残基是SCE-C。实施例28合成的自身聚集的鼠GHRH嵌合肽自身聚集的鼠生长激素释放激素(GHRH)肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGSSHVDAIFTTNYRKLLSQLYARKVIQDIMNKQGERIQEQRARLS[SEQIDNO227]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是鼠GHRH肽。实施例29合成的自身聚集的人IL-1β嵌合肽I自身聚集的人IL-1β肽根据下列氨基酸序列来化学合成VQGEESNDKGSSGS[SEQIDNO228]其中正常字体的残基是人IL-1β(aa163-171)肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，带方框的残基是SCE-C。实施例30合成的自身聚集的人IL-1β嵌合肽II自身聚集的人IL-1β肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYP[SEQIDNO229]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是人IL-1β(aa178-207)肽。实施例31合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽I自身聚集的人IL-2肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGSSEYADETATIVEFL[SEQIDNO230]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是来自人IL-2(126-138)的肽。实施例32合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽II自身聚集的人IL-2肽根据下列氨基酸序列来化学合成ILNGINNYKNPKLGSSGSGGGGS[SEQIDNO231]其中正常字体的残基是来自人IL-2(44-56)的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例33合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽III自身聚集的人IL-2肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSLTFKFYMPKKA[SEQIDNO232]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是来自人1L-2(60-70)的肽。实施例34合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽I自身聚集的人TNF-α肽根据下列氨基酸序列来化学合成SPLAQAVRSSSRGSSGSGGGGS[SEQIDNO233]其中正常字体的残基是来自人TNF-α(aa71-82)的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例35合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽II自身聚集的人TNF-α肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGSSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANAL[SEQIDNO234]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是来自TNF-α(10-36)的肽。实施例36合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽III自身聚集的人TNF-α肽根据下列氨基酸序列来化学合成RRANALLANGVELRDGSSGSGGGGS[SEQIDNO235]其中正常字体的残基是来自TNF-α(31-45)的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例37合成的自身聚集的人Cys-BAFF-R嵌合肽I自身聚集的人Cys-BAFF受体肽根据下列氨基酸序列来化学合成CLRGASSAEAPDGDKDAPEPLDKGSSGSGGGGS[SEQIDNO236]其中正常字体的残基是来自人Cys-BAFF-R(aa108-129)的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例38合成的自身聚集的人Cvs-BAFF-R嵌合肽II自身聚集的人Cys-BAFF受体肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSCHSVPVPATELGSTELVTTKTAGPE[SEQIDNO237]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是来自人Cys-BAFF-R(aa159-183)的肽。实施例39合成的自身聚集的人P55-TNF-R嵌合肽自身聚集的人P55-TNF受体肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSLPQIENVKGTED[SEQIDNO238]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是来自人P55-TNF-R的肽。实施例40合成的自身聚集的人P75-TNF-R嵌合肽自身聚集的人P75-TNF受体肽根据下列氨基酸序列来化学合成SMAPGAVHLPQPDRVYIHPFGSSGSGGGGS[SEQIDNO239]其中正常字体的残基是来自人P75-TNF-R的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例41合成的自身聚集的IL-6-R嵌合肽自身聚集的人IL-6受体肽根据下列氨基酸序列来化学合成TSLPVQDSSSVPGSSGSGGGGS[SEQIDNO240]其中正常字体的残基是来自人IL-6R的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例42合成的自身聚集的L-选择蛋白嵌合肽自身聚集的人L-选择蛋白肽根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGGGGSGSSCQKLDKSFSMIK[SEQIDNO241]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝2，正常字体的残基是来自人L-选择蛋白的肽。实施例43合成的自身聚集的MUC-1嵌合肽自身聚集的人MUC-1(Mucin-1)肽可用于制备肿瘤抗原疫苗，其根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSGVTSAPDTRPAPGSTAPPAH[SEQIDNO242]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是人MUC-1肽。实施例44合成的自身聚集的卵白蛋白嵌合肽I自身聚集的卵白蛋白(OVA)肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来化学合成ISQAVHAAHAEINEAGRGSSGSGGGGS[SEQIDNO243]其中正常字体的残基是OVA(aa323-339)肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，带方框的残基是SCE-C。实施例45合成的自身聚集的卵白蛋白嵌合肽II自身聚集的卵白蛋白(OVA)肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSSIINFEKL[SEQIDNO244]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是OVA(aa257-264)肽。实施例46合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽I自身聚集的HIVgp120肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来化学合成YNAKRKRIHIQRGPGRAFYTTKNIIGSSGS[SEQIDNO245]其中正常字体的残基是来自HIVgp120的肽，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，带方框的残基是SCE-C。实施例47合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽II自身聚集的HIVgp120肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来合成GSGSSNNTRKSIRIQRGPGRAFVTIGKIG[SEQIDNO246]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝0，正常字体的残基是HIVgp120(aa307-331)肽。实施例48合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽III自身聚集的HIVgp120肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSCGKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKR[SEQIDNO247]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是HIVgp120肽。实施例49合成的自身聚集的HIVgp41嵌合肽自身聚集的HIVgp41肽可用于制备免疫增强组合物，其根据下列氨基酸序列来化学合成GSGGGGSGSSRVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRQVCHTTVPWVNDS-NH2[SEQIDNO248]其中带方框的残基是N-SCE2，有下划线的残基是间隔臂1，其中n＝1，正常字体的残基是HIVgp41肽。本文所引用的每份专利、专利申请和出版物的公开内容均全部纳入本文作为参考。本文引用的任何文献均不应被理解为承认该文献可作为本申请的“现有技术”。整篇说明书的目的是为了描述本发明的较佳方案，而不是将本发明限制到任一方案或特征的具体组合。因此，本领域技术人员会认识到，根据本文公开内容，可对列举的特定方案作各种修改和变化而不脱离本发明的范围。所有这些修改和变化均被包括在所附权利要求的范围内。序列表<110>西根控股有限公司(ScegenPtyLtd)(所有国家，除美国)F.科恩特金(Koentgen，Frank)(仅美国)<120>高分子量物质及其用途<130>2385978<140>未给予<141>2003-05-31<150>USSN60/384878<151>2002-05-31<160>248<170>PatentInversion3.2<210>1<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>式1<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa没有，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa疏水性的、小的、中性或碱性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2，且其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为4-6，且其中序列包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的、极性或中性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-4，其中序列x1包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性的、小的、带电荷或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是中性/极性、带电荷的、疏水性的、或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是任选的，当其存在时，其选自小的或带电荷的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<400>1XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa1510<210>2<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>式2<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是第2位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是疏水性的，带电荷的，中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式，条件是第3位的Xaa也存在；<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-5，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<400>2XaaXaaXaa1<210>3<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>式3<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa选自疏水性的、带电荷的(典型的是碱性)、中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa选自小的或碱性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa选自带电荷的(典型的是碱性)、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa选自带电荷的(典型的是碱性)、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa选自带电荷的(典型的是碱性)、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<400>3XaaXaaXaaXaaXaa15<210>4<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>式4<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第3、4、5位的至少两个Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第2、4、5位的至少两个Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第2、3、5位的至少两个Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa选自小的、疏水性的、碱性或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第2、3、4位的至少两个Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式<400>4XaaXaaXaaXaaXaaXaa15<210>5<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>式5<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa选自小的、疏水性的、或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第3和4位的Xaa至少有一个存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa选自小的氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第2和4位的Xaa至少有一个存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，或其不存在，条件是第2和3位的Xaa至少有一个存在<400>5XaaXaaXaaXaa1<210>6<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>式6<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基(典型的是碱性氨基酸残基)或其修饰形式，条件是第1位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基(典型的是碱性氨基酸残基)或其修饰形式，条件是第2位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是第3位的Xaa存在<400>6XaaXaaXaaXaa1<210>7<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>式7<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为约1-15个残基，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是第2位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是疏水性的、带电荷的、中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式，条件是第3位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-5个残基，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性的、小的、中性或碱性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2个残基，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为4-6个残基，其中序列包含选自疏水性、小的、极性或中性氨基酸残基或其修饰形式的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-4个残基，其中序列包含选自疏水性的、小的、或极性氨基酸残基或其修饰形式的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是疏水性的、小的、带电荷的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa是中性/极性、带电荷的、疏水性的、或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)..(15)<223>Xaa是任选的，当其存在时，其选自小的或带电荷的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(16)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-50个氨基酸残基，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<400>7XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa151015<210>8<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>式8<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-5个氨基酸残基，其中序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa是疏水性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2个残基，其中序列包含选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式的相同或不同氨基酸残基<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)..(15)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(16)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(17)..(17)<223>Xaa是中性/极性、酸性或疏水性氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(18)..(18)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)..(19)<223>Xaa不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-20个氨基酸残基，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基<400>8XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa151015XaaXaaXaa<210>9<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>式9<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是疏水性氨基酸残基或其修饰形式，条件是第2位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，或其修饰形式，条件是第3位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基，通常是碱性氨基酸残基，或其修饰形式，条件是第4位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa不存在，或是选自小的、带电荷的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，条件是第5位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa不存在，或是选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式<400>9XaaXaaXaaXaaXaa15<210>10<211>2<212>PRT<213>人工序列<220><223>式10<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，条件是第2位的Xaa存在，或选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，条件是第1位的Xaa存在，或其选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式<400>10XaaXaa1<210>11<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>式11<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa是小的氨基酸残基或其修饰形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，或其修饰形式，条件是第1位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是带电荷的氨基酸残基，典型的是碱性氨基酸残基，或其修饰形式，条件是第2位的Xaa存在<400>11XaaXaaXaa1<210>12<211>34<212>PRT<213>百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)<400>12MetAsnMetSerLeuSerArgIleValLysAlaAlaProLeuArgArg151015ThrThrLeuAlaMetAlaLeuGlyAlaLeuGlyAlaAlaProAlaAla202530HisAla<210>13<211>22<212>PRT<213>砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)<400>13MetLysLysLeuLeuLysSerValLeuValPheAlaAlaLeuSerSer151015AlaSerSerLeuGlnAla20<210>14<211>22<212>PRT<213>鹦鹉热衣原体(Chlamydophilapsittaci)<400>14MetLysLysLeuLeuLysSerAlaLeuLeuPheAlaAlaThrGlySer151015AlaLeuSerLeuGlnAla20<210>15<211>20<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>15MetIleLysLysAlaSerLeuLeuThrAlaCysSerValThrAlaPhe151015SerAlaTrpAla20<210>16<211>21<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>16MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>17<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>17MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>18<211>27<212>PRT<213>阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)<400>18MetLysLysIleAlaCysLeuSerAlaLeuAlaAlaValLeuAlaVal151015SerAlaGlyThrAlaValAlaAlaThrSerThr2025<210>19<211>24<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>19MetLysLysThrAsnMetAlaLeuAlaLeuLeuValAlaPheSerVal151015ThrGlyCysAlaAsnThrAspIle20<210>20<211>23<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>20MetAsnLysPheValLysSerLeuLeuValAlaGlySerValAlaAla151015LeuAlaAlaCysSerSerSer20<210>21<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>21MetLysLysPheAsnGlnSerLeuLeuAlaThrAlaMetLeuLeuAla151015AlaGlyGlyAlaAsnAla20<210>22<211>20<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>22MetLysLysThrLeuAlaAlaLeuIleValGlyAlaPheAlaAlaSer151015AlaAlaAsnAla20<210>23<211>22<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>23MetLysLysSerLeuIleAlaLeuThrLeuAlaAlaLeuProValAla151015AlaMetAlaAspValThr20<210>24<211>24<212>PRT<213>铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>24MetAsnAsnValLeuLysPheSerAlaLeuAlaLeuAlaAlaValLeu151015AlaThrGlyCysSerSerHisSer20<210>25<211>24<212>PRT<213>铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>25MetLysLeuLysAsnThrLeuGlyValValIleGlySerLeuValAla151015AlaSerAlaMetAsnAlaPheAla20<210>26<211>25<212>PRT<213>粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>26MetAsnArgThrLysLeuValLeuGlyAlaValIleLeuGlySerHis151015SerAlaGlyCysSerSerAsnAlaLys2025<210>27<211>27<212>PRT<213>粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>27MetIleLeuAsnLysArgLeuLysLeuAlaTyrCysValPheLeuGly151015CysTyrGlyLeuSerIleHisSerSerLeuAla2025<210>28<211>21<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>28MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>29<211>20<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>29MetLysLysTrpLeuLeuAlaAlaGlyLeuGlyLeuAlaMetValThr151015SerAlaGlnAla20<210>30<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>30MetAsnLysLysIleHisSerLeuAlaLeuLeuValAsnLeuGlyIle151015TyrGlyValAlaGlnAla20<210>31<211>21<212>PRT<213>pINIIIompA3克隆载体<400>31MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAla20<210>32<211>25<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>32MetMetIleThrLeuArgLysLeuProLeuAlaValAlaValAlaAla151015GlyValMetSerAlaGlnAlaMetAla2025<210>33<211>26<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>33MetLysIleLysThrGlyAlaArgIleLeuAlaLeuSerAlaLeuThr151015ThrMetMetPheSerAlaSerAlaLeuAla2025<210>34<211>32<212>PRT<213>脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>34LysProSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPhe151015SerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerAlaAlaGlnAla202530<210>35<211>26<212>PRT<213>脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>35LysAsnLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSer151015SerLeuLeuPheSerSerAlaAlaGlnAla2025<210>36<211>21<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>36MetLysAlaTyrLeuAlaLeuIleSerAlaAlaValIleGlyLeuAla151015AlaCysSerGlnGlu20<210>37<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>37MetLeuAsnLysLysPheLysLeuAsnPheIleAlaLeuThrValAla151015TyrAlaLeuThrProTyrThrGluAla2025<210>38<211>21<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>38MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>39<211>16<212>PRT<213>Ralstoniasolanacearum<400>39MetAlaAlaAlaLeuLeuLeuTrpThrAlaGlyThrValCysAlaAla151015<210>40<211>23<212>PRT<213>桔色链霉菌(StreptomycescoelicolorA3(2))<400>40MetHisAsnSerArgValAlaValLeuLeuThrThrSerValLeuThr151015AlaAlaSerValGlyValSer20<210>41<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>41MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>42<211>22<212>PRT<213>马尔他布鲁氏菌(BrucellamelitensisbiovarAbortus)<400>42MetAsnIleLysSerLeuLeuLeuGlySerAlaAlaAlaLeuValAla151015AlaSerGlyAlaGlnAla20<210>43<211>27<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>43MetLysAlaLysArgPheLysIleAsnAlaIleSerLeuSerIlePhe151015LeuAlaTyrAlaLeuThrProTyrSerGluAla2025<210>44<211>25<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>44MetMetIleThrLeuArgLysLeuProLeuAlaValAlaValAlaAla151015GlyValMetSerAlaGlnAlaMetAla2025<210>45<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>45MetLysLysThrValPheArgLeuAsnPheLeuThrAlaCysIleSer151015LeuGlyIleValSerGlnAlaTrpAla2025<210>46<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>46MetLysLysThrValPheArgLeuAsnPheLeuThrAlaCysValSer151015LeuGlyIleAlaSerGlnAlaTrpAla2025<210>47<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>47MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>48<211>21<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>48MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>49<211>26<212>PRT<213>蚜虫巴克纳氏菌(Buchneraaphidicola)(Acyrthosiphonpisum)<400>49MetThrAsnArgLysSerLeuAlaMetValIleProMetLeuLeuAla151015AlaSerAsnGlyValAsnAlaLeuGluVal2025<210>50<211>21<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>50MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>51<211>23<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>51MetLysLysSerThrLeuAlaLeuValValMetGlyIleValAlaSer151015AlaSerValGlnAlaAlaGlu20<210>52<211>23<212>PRT<213>噬菌体PA-2<400>52MetLysLysLeuThrValAlaIleSerAlaValAlaAlaSerValLeu151015MetAlaMetSerAlaGlnAla20<210>53<211>21<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>53MetLysLeuLysLeuValAlaValAlaValThrSerLeuLeuAlaAla151015GlyValValAsnAla20<210>54<211>22<212>PRT<213>猪霍乱沙门氏菌伤寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>54MetLysArgLysValLeuAlaLeuValIleProAlaLeuLeuAlaAla151015GlyAlaAlaHisAlaAla20<210>55<211>22<212>PRT<213>猪霍乱沙门氏菌伤寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>55MetAsnArgLysValLeuAlaLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>56<211>22<212>PRT<213>猪霍乱沙门氏菌伤寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>56MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>57<211>22<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>57MetMetLysArgLysIleLeuAlaAlaValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaAlaThrAlaAsnAla20<210>58<211>23<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>58MetAsnLysSerThrLeuAlaIleValValSerIleIleAlaSerAla151015SerValHisAlaAlaGluVal20<210>59<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)O157H7EDL933<400>59MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>60<211>22<212>PRT<213>鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)<400>60MetLysArgAsnIleLeuAlaIleLeuIleProThrLeuLeuValAla151015ThrThrSerHisAlaAla20<210>61<211>25<212>PRT<213>鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)<400>61MetIleThrMetLysLeuArgValLeuSerPheIleIleProAlaLeu151015LeuValAlaGlySerAlaSerAlaAla2025<210>62<211>23<212>PRT<213>鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)<400>62MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaGlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>63<211>23<212>PRT<213>猪霍乱沙门氏菌伤寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>63MetMetLysArgLysIleLeuAlaAlaValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaAlaThrAlaAsnAlaAla20<210>64<211>21<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>64MetLysArgLysValLeuAlaLeuValIleProAlaLeuLeuAlaAla151015GlyAlaAlaHisAla20<210>65<211>21<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>65MetAsnArgLysValLeuAlaLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>66<211>23<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>66MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAlaGlu20<210>67<211>22<212>PRT<213>肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)<400>67MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>68<211>22<212>PRT<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>68MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>69<211>22<212>PRT<213>产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)<400>69MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>70<211>22<212>PRT<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>70MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>71<211>22<212>PRT<213>痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)<400>71MetLysLysThrAlaIleAlaIleThrValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>72<211>22<212>PRT<213>粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>72MetLysLysThrAlaIleAlaLeuAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>73<211>22<212>PRT<213>胡萝卜软腐欧文氏菌(Pectobacteriumcarotovorum)<400>73MetLysLysThrAlaIleGlyLeuAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>74<211>22<212>PRT<213>鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)<400>74MetLysLysThrAlaIleAlaLeuAlaValAlaLeuValGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>75<211>22<212>PRT<213>多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>75MetLysLysThrAlaIleAlaLeuThrIleValAlaLeuAlaValAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>76<211>22<212>PRT<213>巴克纳氏菌属(Buchnerasp.APS)<400>76MetLysLysArgAlaLeuAlaIleAlaPheLeuLeuAlaSerLeuIle151015ProSerAlaAlaGlnAla20<210>77<211>25<212>PRT<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>77MetLysLysThrLeuValThrLeuAlaValLeuSerAlaThrAlaVal151015AlaThrAlaAlaProGlnAlaAspThr2025<210>78<211>22<212>PRT<213>嗜血菌属(Haemophilussp.)<400>78MetLysLysThrAlaIleThrLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerIleAlaGlnAlaAla20<210>79<211>27<212>PRT<213>枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)<400>79MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaGlyIleProSerSerThr2025<210>80<211>25<212>PRT<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>80MetLysLysThrLeuValThrLeuSerValLeuSerAlaThrSerAla151015AlaPheAlaAlaProAspAlaAsnThr2025<210>81<211>22<212>PRT<213>弧菌属(Vibriosp.)<400>81MetLysLysGlnThrLeuAlaLeuTrpValGlyLeuValLeuAlaGly151015GlnAlaSerMetAlaLeu20<210>82<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(HaemophilusinfluenzaeRd)<400>82MetLysLysThrAlaIleAlaLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>83<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>83MetLysLysThrAlaIleAlaLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>84<211>22<212>PRT<213>多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>84MetLysLysThrAlaIleAlaLeuThrIleAlaAlaLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>85<211>25<212>PRT<213>Mannheimiahaemolytica<400>85MetLysLysThrLeuValAlaLeuAlaValLeuSerAlaAlaAlaVal151015AlaGlnAlaAlaProGlnAlaAsnThr2025<210>86<211>24<212>PRT<213>苜蓿中华根瘤菌(Sinorhizobiummeliloti)<400>86ThrAlaIleSerValGlyValAlaLeuThrGlyMetAlaGlyMetAla151015PheAlaAspProTrpLysAspGlu20<210>87<211>22<212>PRT<213>伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)<400>87MetLysArgThrAlaIleAlaLeuAlaIleAlaGlyLeuAlaAlaAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>88<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>美国专利No.5,284,768中公开的信号肽<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>X＝M和K之间的键，或选自遗传密码的20种氨基酸的氨基酸，或含有2、3、或4个氨基酸的肽，每个氨基酸独立选自20种氨基酸<400>88MetXaaLysSerThrLeuLeuLeuLeuPheLeuLeuLeuCysLeuPro151015SerTrpAsnAlaGlyAla20<210>89<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列，美国专利No.5,712,114-1<400>89MetPheSerPheValAspLeuArgLeuLeuLeuLeuLeuAlaAlaThr151015AlaLeuLeuThrHisGly20<210>90<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列，美国专利No.5,712,114-2<400>90MetIleArgLeuGlyAlaGlnSerLeuValLeuLeuThrLeuLeuVal151015AlaAlaValLeuArgCys20<210>91<211>102<212>DNA<213>百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)<400>91atgaacatgtctctgtcacgcattgtcaaggcggcgcccctgcgccgcaccacgctggcc60atggcgctgggcgcgctgggcgccgccccggcggcgcatgcc102<210>92<211>66<212>DNA<213>砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)<400>92atgaaaaaactcttgaaatcggtattagtgtttgccgctttgagttctgcttcctccttg60caagct66<210>93<211>66<212>DNA<213>鹦鹉热衣原体(Chlamydiapsittaci)<400>93atgaaaaaactcttgaaatcggcattattgtttgccgctacgggttccgctctctcctta60caagcc66<210>94<211>60<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>94atgattaaaaaagcttccctgctgacggcgtgttccgtcacggcattttccgcttgggca60<210>95<211>63<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>95atgaaagttaaagtactgtccctcctggtcccagctctgctggtagcaggcgcagcaaac60gct63<210>96<211>66<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>96atgatgaagcgcaatattctggcagtgatcgtccctgctctgttagtagcaggtactgca60aacgct66<210>97<211>81<212>DNA<213>阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)<400>97atgaaaaaaattgcatgtctttcagcactggcagctgttctggctgtttccgcaggtacc60gctgtagcggcaacttctact81<210>98<211>72<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>98atgaaaaaaacaaatatggcattagcactgttagttgcttttagtgtaactggttgtgca60aatactgatatt72<210>99<211>69<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>99atgaacaaatttgttaaatcattattagttgcaggttctgtagctgcattagcagcttgt60agttcatct69<210>100<211>66<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>100atgaaaaaatttaatcaatctctattagcaactgcaatgttgttggctgcaggtggtgca60aatgcg66<210>101<211>60<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>101atgaaaaaaacacttgcagcattaatcgttggtgcattcgcagcttcagcagcaaacgca60<210>102<211>66<212>DNA<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>102atgaaaaaatccctgattgccctgactttggcagcccttcctgttgcagcaatggctgac60gttacc66<210>103<211>72<212>DNA<213>铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>103atgaacaacgttctgaaattctctgctctggctctggctgctgttctggccaccggttgc60agcagccactcc72<210>104<211>72<212>DNA<213>铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>104atgaaactgaagaacaccttaggcgttgtcatcggctcgctggttgccgcttcggcaatg60aacgccttcgcc72<210>105<211>75<212>DNA<213>粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>105atgaatcgtactaaactggtactgggcgcggtaatccttggttcccactctgctggctgc60tctagcaacgctaaa75<210>106<211>81<212>DNA<213>粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>106atgatacttaataaaagattgaagttagcgtattgcgtttttctgggttgttatggctta60tccattcattcttctcttgcc81<210>107<211>63<212>DNA<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)<400>107atgaaagttaaagtactgtccctcctggtaccagctctgctggtggcgggcgcagcgaat60gcg63<210>108<211>60<212>DNA<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>108gtgaaaaagtggttattagctgcaggtcttggtttggcgatggtaacgtccgcacaggct60<210>109<211>66<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>109atgaacaagaagattcattccctggccttgttggtcaatctggggatttatggggtagcg60caggca66<210>110<211>63<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>110atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgctaccgtagcgcag60gcc63<210>111<211>75<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>111atgatgattactctgcgcaaacttcctctggcggttgccgtcgcagcgggcgtaatgtct60gctcaggcaatggct75<210>112<211>78<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>112atgaaaataaaaacaggtgcacgcatcctcgcattatccgcattaacgacgatgatgttt60tccgcctcggctctcgcc78<210>113<211>98<212>DNA<213>脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>113aaaaaccttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttc60tcttctcttctcttctcttctcttccgcagcgcaggcg98<210>114<211>78<212>DNA<213>脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>114aaaaaccttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttc60tcttccgcagcgcaggcg78<210>115<211>48<212>DNA<213>Ralstoniasolanacearum<400>115atggccgccgcgctgctgctatggacggcaggcacggtctgcgccgcg48<210>116<211>69<212>DNA<213>桔色链霉菌(Streptomycescoelicolor)<400>116atgcacaacagccgcgtcgcagtgctcctcacgacgtccgtactgacggccgcaagcgtt60ggcgtgagc69<210>117<211>66<212>DNA<213>马尔他布鲁氏菌(Brucellamelitensis)<400>117atgaacatcaagagccttctccttggctccgctgcagctctggttgcagcttccggcgct60caggct66<210>118<211>66<212>DNA<213>肠沙门氏菌(Salmonellaenterica)<400>118atgaaaagaaaagtattggcacttgtcatcccggctctgctggctgctggcgcagcacac60gccgct66<210>119<211>66<212>DNA<213>肠沙门氏菌(Salmonellaenterica)<400>119atgaacagaaaagttctggcactgcttgtcccggcgttattagtggcaggcgcagcaaat60gcggct66<210>120<211>66<212>DNA<213>肠沙门氏菌(Salmonellaenterica)<400>120atgaaagttaaagtactgtccctcctggtaccagctctgctggtggcgggcgcagcgaat60gcggct66<210>121<211>66<212>DNA<213>大肠杆菌(Escherichiacoli)<400>121atgaaagttaaagtactgtccctcctggtcccagctctgctggtagcaggcgcagcaaac60gctgct66<210>122<211>66<212>DNA<213>伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>122atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgctaccgtagcgcag60gccgct66<210>123<211>66<212>DNA<213>产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)<400>123atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggcttcgctaccgtagcgcag60gccgct66<210>124<211>66<212>DNA<213>胡萝卜软腐欧文氏菌(Erwiniacarotovora)<400>124atgaaaaaaaccgcgatcggtctggctgtcgcgctggctggtttcgctactgtggctcaa60gctgcg66<210>125<211>66<212>DNA<213>多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>125atgaaaaaaacagcaattgcattgactatcgttgcactagccgtggcttcagttgcacaa60gctgca66<210>126<211>75<212>DNA<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>126atgaaaaaaacattagttacattagctgtattatcagcaacagctgtagcgactgctgcg60ccacaagcggatact75<210>127<211>66<212>DNA<213>嗜血菌属(Haemophilussp.)<400>127atgaaaaaaactgcaatcacattagtagttgctggtttagcagcagcttcaatagctcaa60gcagct66<210>128<211>75<212>DNA<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>128atgaaaaaaacattagtcacattatccgtattatctgctacaagcgcagcatttgctgca60ccagatgccaatacc75<210>129<211>84<212>DNA<213>弧菌属(Vibriosp.)<400>129atgaaaaaacagatgagaatgaaaaaacagactttagccctgtgggtagggcttgtgctg60gcgggtcaggcatcaatggcgctg84<210>130<211>66<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>130atgaaaaaaactgcaatcgcattagtagttgctggcttagcagcagcttcagtagctcaa60gcagct66<210>131<211>75<212>DNA<213>溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)<400>131atgaaaaaaacattagttgcattagcagtattatcagcagctgcagtagctcaagcagct60ccacaagctaacact75<210>132<211>66<212>DNA<213>伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)<400>132atgaaaagaactgcaatcgcattagctatcgctggtttagcagcagcaacagtagcacag60gcagca66<210>133<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>可移动的N-端SCE<400>133MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerGly202530GlyGlyGlySer35<210>134<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>可移动的C-端SCE<400>134GlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySerThr151015AlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGln202530AlaThrLysLys35<210>135<211>63<212>DNA<213>人工序列<220><223>编码N-SCE的核酸序列<220><221>CDS<222>(1)..(63)<400>135atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgct48MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015accgtagcgcaggcc63ThrValAlaGlnAla20<210>136<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>编码N-SCE的核酸序列<400>136MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAla20<210>137<211>63<212>DNA<213>人工序列<220><223>编码SCE-C的核酸序列<220><221>CDS<222>(1)..(63)<400>137accgctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgctaccgtagcg48ThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAla151015caggccacaaagaaa63GlnAlaThrLysLys20<210>138<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>编码SCE-C的核酸序列<400>138ThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAla151015GlnAlaThrLysLys20<210>139<211>420<212>DNA<213>小鼠<220><221>CDS<222>(1)..(420)<400>139tggctgcagaatttacttttcctgggcattgtggtctacagcctctca48TrpLeuGlnAsnLeuLeuPheLeuGlyIleValValTyrSerLeuSer151015gcacccacccgctcacccatcactgtcacccggccttggaagcatgta96AlaProThrArgSerProIleThrValThrArgProTrpLysHisVal202530gaggccatcaaagaagccctgaacctcctggatgacatgcctgtcaca144GluAlaIleLysGluAlaLeuAsnLeuLeuAspAspMetProValThr354045ttgaatgaagaggtagaagtcgtctctaacgagttctccttcaagaag192LeuAsnGluGluValGluValValSerAsnGluPheSerPheLysLys505560ctaacatgtgtgcagacccgcctgaagatattcgagcagggtctacgg240LeuThrCysValGlnThrArgLeuLysIlePheGluGlnGlyLeuArg65707580ggcaatttcaccaaactcaagggcgccttgaacatgacagccagctac288GlyAsnPheThrLysLeuLysGlyAlaLeuAsnMetThrAlaSerTyr859095taccagacatactgccccccaactccggaaacggactgtgaaacacaa336TyrGlnThrTyrCysProProThrProGluThrAspCysGluThrGln100105110gttaccacctatgcggatttcatagacagccttaaaacctttctgact384ValThrThrTyrAlaAspPheIleAspSerLeuLysThrPheLeuThr115120125gatatcccctttgaatgcaaaaaaccagtccaaaaa420AspIleProPheGluCysLysLysProValGlnLys130135140<210>140<211>140<212>PRT<213>小鼠<400>140TrpLeuGlnAsnLeuLeuPheLeuGlyIleValValTyrSerLeuSer151015AlaProThrArgSerProIleThrValThrArgProTrpLysHisVal202530GluAlaIleLysGluAlaLeuAsnLeuLeuAspAspMetProValThr354045LeuAsnGluGluValGluValValSerAsnGluPheSerPheLysLys505560LeuThrCysValGlnThrArgLeuLysIlePheGluGlnGlyLeuArg65707580GlyAsnPheThrLysLeuLysGlyAlaLeuAsnMetThrAlaSerTyr859095TyrGlnThrTyrCysProProThrProGluThrAspCysGluThrGln100105110ValThrThrTyrAlaAspPheIleAspSerLeuLysThrPheLeuThr115120125AspIleProPheGluCysLysLysProValGlnLys130135140<210>141<211>429<212>DNA<213>人<220><221>CDS<222>(1)..(429)<400>141tggctgcagagcctgctgctcttgggcactgtggcctgcagcatctct48TrpLeuGlnSerLeuLeuLeuLeuGlyThrValAlaCysSerIleSer151015gcacccgcccgctcgcccagccccagcacgcagccctgggagcatgtg96AlaProAlaArgSerProSerProSerThrGlnProTrpGluHisVal202530aatgccatccaggaggcccggcgtctcctgaacctgagtagagacact144AsnAlaIleGlnGluAlaArgArgLeuLeuAsnLeuSerArgAspThr354045gctgctgagatgaatgaaacagtagaagtcatctcagaaatgtttgac192AlaAlaGluMetAsnGluThrValGluValIleSerGluMetPheAsp505560ctccaggagccgacctgcctacagacccgcctggagctgtacaagcag240LeuGlnGluProThrCysLeuGlnThrArgLeuGluLeuTyrLysGln65707580ggcctgcggggcagcctcaccaagctcaagggccccttgaccatgatg288GlyLeuArgGlySerLeuThrLysLeuLysGlyProLeuThrMetMet859095gccagccactacaagcagcactgccctccaaccccggaaacttcctgt336AlaSerHisTyrLysGlnHisCysProProThrProGluThrSerCys100105110gcaacccagattatcacctttgaaagtttcaaagagaacctgaaggac384AlaThrGlnIleIleThrPheGluSerPheLysGluAsnLeuLysAsp115120125tttctgcttgtcatcccctttgactgctgggagccagtccaggag429PheLeuLeuValIleProPheAspCysTrpGluProValGlnGlu130135140<210>142<211>143<212>PRT<213>人<400>142TrpLeuGlnSerLeuLeuLeuLeuGlyThrValAlaCysSerIleSer151015AlaProAlaArgSerProSerProSerThrGlnProTrpGluHisVal202530AsnAlaIleGlnGluAlaArgArgLeuLeuAsnLeuSerArgAspThr354045AlaAlaGluMetAsnGluThrValGluValIleSerGluMetPheAsp505560LeuGlnGluProThrCysLeuGlnThrArgLeuGluLeuTyrLysGln65707580GlyLeuArgGlySerLeuThrLysLeuLysGlyProLeuThrMetMet859095AlaSerHisTyrLysGlnHisCysProProThrProGluThrSerCys100105110AlaThrGlnIleIleThrPheGluSerPheLysGluAsnLeuLysAsp115120125PheLeuLeuValIleProPheAspCysTrpGluProValGlnGlu130135140<210>143<211>543<212>DNA<213>小鼠<220><221>CDS<222>(1)..(543)<400>143aacaacaggtggatcctccacgctgcgttcctgctgtgcttctccacc48AsnAsnArgTrpIleLeuHisAlaAlaPheLeuLeuCysPheSerThr151015acagccctctccatcaactataagcagctccagctccaagaaaggacg96ThrAlaLeuSerIleAsnTyrLysGlnLeuGlnLeuGlnGluArgThr202530aacattcggaaatgtcaggagctcctggagcagctgaatggaaagatc144AsnIleArgLysCysGlnGluLeuLeuGluGlnLeuAsnGlyLysIle354045aacctcacctacagggcggacttcaagatccctatggagatgacggag192AsnLeuThrTyrArgAlaAspPheLysIleProMetGluMetThrGlu505560aagatgcagaagagttacactgcctttgccatccaagagatgctccag240LysMetGlnLysSerTyrThrAlaPheAlaIleGlnGluMetLeuGln65707580aatgtctttcttgtcttcagaaacaatttctccagcactgggtggaat288AsnValPheLeuValPheArgAsnAsnPheSerSerThrGlyTrpAsn859095gagactattgttgtacgtctcctggatgaactccaccagcagacagtg336GluThrIleValValArgLeuLeuAspGluLeuHisGlnGlnThrVal100105110tttctgaagacagtactagaggaaaagcaagaggaaagattgacgtgg384PheLeuLysThrValLeuGluGluLysGlnGluGluArgLeuThrTrp115120125gagatgtcctcaactgctctccacttgaagagctattactggagggtg432GluMetSerSerThrAlaLeuHisLeuLysSerTyrTyrTrpArgVal130135140caaaggtaccttaaactcatgaagtacaacagctacgcctggatggtg480GlnArgTyrLeuLysLeuMetLysTyrAsnSerTyrAlaTrpMetVal145150155160gtccgagcagagatcttcaggaactttctcatcattcgaagacttacc528ValArgAlaGluIlePheArgAsnPheLeuIleIleArgArgLeuThr165170175agaaacttccaaaac543ArgAsnPheGlnAsn180<210>144<211>181<212>PRT<213>小鼠<400>144AsnAsnArgTrpIleLeuHisAlaAlaPheLeuLeuCysPheSerThr151015ThrAlaLeuSerIleAsnTyrLysGlnLeuGlnLeuGlnGluArgThr202530AsnIleArgLysCysGlnGluLeuLeuGluGlnLeuAsnGlyLysIle354045AsnLeuThrTyrArgAlaAspPheLysIleProMetGluMetThrGlu505560LysMetGlnLysSerTyrThrAlaPheAlaIleGlnGluMetLeuGln65707580AsnValPheLeuValPheArgAsnAsnPheSerSerThrGlyTrpAsn859095GluThrIleValValArgLeuLeuAspGluLeuHisGlnGlnThrVal100105110PheLeuLysThrValLeuGluGluLysGlnGluGluArgLeuThrTrp115120125GluMetSerSerThrAlaLeuHisLeuLysSerTyrTyrTrpArgVal13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AlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrVal505560AlaGlnAlaThrLysLys6570<210>227<211>67<212>PRT<213>人工序列<220><223>鼠GHRH嵌合肽<400>227LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerHisValAspAlaIlePheThr202530ThrAsnTyrArgLysLeuLeuSerGlnLeuTyrAlaArgLysValIle354045GlnAspIleMetAsnLysGlnGlyGluArgIleGlnGluGlnArgAla505560ArgLeuSer65<210>228<211>35<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-1beta嵌合肽I<400>228ValGlnGlyGluGluSerAsnAspLysGlySerSerGlySerThrAla151015IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla202530ThrLysLys35<210>229<211>60<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-1beta嵌合肽II<400>229LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuLys202530GluLysAsnLeuTyrLeuSerCysValLeuLysAspAspLysProThr354045LeuGlnLeuGluSerValAspProLysAsnTyrPro505560<210>230<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽I<400>230LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerGluTyrAlaAspGluThrAla202530ThrIleValGluPheLeu35<210>231<211>44<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽II<400>231IleLeuAsnGlyIleAsnAsnTyrLysAsnProLysLeuGlySerSer151015GlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeu202530AlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>232<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽III<400>232LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuThr202530PheLysPheTyrMetProLysLysAla3540<210>233<211>43<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽I<400>233SerProLeuAlaGlnAlaValArgSerSerSerArgGlySerSerGly151015SerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAla202530GlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>234<211>52<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽II<400>234LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerAspLysProValAlaHisVal202530ValAlaAsnProGlnAlaGluGlyGlnLeuGlnTrpLeuAsnArgArg354045AlaAsnAlaLeu50<210>235<211>46<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽III<400>235ArgArgAlaAsnAlaLeuLeuAlaAsnGlyValGluLeuArgAspGly151015SerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaVal202530AlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys354045<210>236<211>54<212>PRT<213>人工序列<220><223>人Cys-BAFF-R嵌合肽I<400>236CysLeuArgGlyAlaSerSerAlaGluAlaProAspGlyAspLysAsp151015AlaProGluProLeuAspLysGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGly202530SerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrVal354045AlaGlnAlaThrLysLys50<210>237<211>56<212>PRT<213>人工序列<220><223>人Cys-BAFF-R嵌合肽II<400>237LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerCysHis202530SerValProValProAlaThrGluLeuGlySerThrGluLeuValThr354045ThrLysThrAlaGlyProGluGln5055<210>238<211>42<212>PRT<213>人工序列<220><223>人P55-TNF-R嵌合肽<400>238LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuPro202530GlnIleGluAsnValLysGlyThrGluAsp3540<210>239<211>51<212>PRT<213>人工序列<220><223>人P75-TNF-R嵌合肽<400>239SerMetAlaProGlyAlaValHisLeuProGlnProAspArgValTyr151015IleHisProPheGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAla202530IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla354045ThrLysLys50<210>240<211>43<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-6-R嵌合肽<400>240ThrSerLeuProValGlnAspSerSerSerValProGlySerSerGly151015SerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAla202530GlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>241<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>L-选择蛋白嵌合肽<400>241LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer202530GlySerSerCysGlnLysLeuAspLysSerPheSerMetIleLys354045<210>242<211>50<212>PRT<213>人工序列<220><223>MUC-1嵌合肽<400>242LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerGlyVal202530ThrSerAlaProAspThrArgProAlaProGlySerThrAlaProPro354045AlaHis50<210>243<211>48<212>PRT<213>人工序列<220><223>卵白蛋白嵌合肽I<400>243IleSerGlnAlaValHisAlaAlaHisAlaGluIleAsnGluAlaGly151015ArgGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIle202530AlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys354045<210>244<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>卵白蛋白嵌合肽II<400>244LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerSerIle202530IleAsnPheGluLysLeu35<210>245<211>51<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽I<400>245TyrAsnAlaLysArgLysArgIleHisIleGlnArgGlyProGlyArg151015AlaPheTyrThrThrLysAsnIleIleGlySerSerGlySerThrAla202530IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla354045ThrLysLys50<210>246<211>49<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽II<400>246LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerAsnAsnThrArgLysSerIle202530ArgIleGlnArgGlyProGlyArgAlaPheValThrIleGlyLysIle354045Gly<210>247<211>54<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽III<400>247LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerCysGly202530LysIleGluProLeuGlyValAlaProThrLysAlaLysArgArgVal354045ValGlnArgGluLysArg50<210>248<211>66<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp41嵌合肽<220><221>MOD_RES<222>(66)..(66)<223>AMIDATION<400>248LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerArgVal202530ThrAlaIleGluLysTyrLeuGlnAspGlnAlaArgLeuAsnSerTrp354045GlyCysAlaPheArgGlnValCysHisThrThrValProTrpValAsn505560AspSer6权利要求1.一种分离的或纯化的高级团聚体，它包含多个嵌合分子，其中每个嵌合分子包含至少一个自身聚集元件，该自身聚集元件可从膜转运序列或其变体获得或衍生得到，该自身聚集元件与感兴趣的分子融合、连接或以其它方式相联，其中所述或每个自身聚集元件能在有利于团聚的条件下使各个嵌合分子与其它嵌合分子聚集形成高级团聚体，其中团聚体的至少一个嵌合分子与选自下列的嵌合分子不同包含B细胞表面免疫球蛋白结合结构域和信号肽的B细胞激活融合蛋白，其中前体的催化产物能诱导B细胞发生有丝分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白。2.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件的长度约为8-35个氨基酸残基。3.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件的氨基酸序列具有约60％至95％的小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式。4.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件是膜转运序列。5.根据权利要求4所述的团聚体，其中膜转运序列是能在生理条件下团聚成高级团聚体的天然存在的信号序列或其变体。6.根据权利要求4所述的团聚体，其中膜转运序列从选自细菌、分枝杆菌、病毒、原生动物、酵母、植物和动物获得。7.根据权利要求4所述的团聚体，其中膜转运序列从选自昆虫、鸟类、爬行动物、鱼类和哺乳动物的动物获得。8.根据权利要求4所述的团聚体，其中膜转运序列从从细菌获得。9.根据权利要求8所述的团聚体，其中膜转运序列包含选自SEQIDNO12-90的氨基酸序列及其生物活性片段。10.根据权利要求8所述的团聚体，其中膜转运序列包含选自SEQIDNO67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，83，84，85和87的氨基酸序列及其生物活性片段。11.根据权利要求8所述的团聚体，其中膜转运序列包含由一核酸序列编码的氨基酸序列，该核酸序列在至少低严谨条件下与选自SEQIDNO91-132的序列杂交。12.根据权利要求8所述的团聚体，其中膜转运序列包含由一核酸序列编码的氨基酸序列，该核酸序列在至少低严谨条件下与选自SEQIDNO126-132的序列杂交。13.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣的分子是选自药物、代谢物、杀虫剂和除草剂的有机化合物。14.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是有机聚合物。15.根据权利要求14所述的团聚体，其中有机聚合物选自多肽或多核苷酸。16.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣的分子是多肽，其选自酶、受体、抗原结合分子、配体结合多肽、金属结合多肽、光捕获多肽、改变光谱的多肽、调控性多肽、趋化因子、细胞因子、白介素、生长因子、干扰素、代谢性多肽、免疫增强多肽、免疫抑制性多肽、血管生成多肽、抗血管生成多肽、抗原性多肽及其生物活性片段。17.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是选自细胞因子、生长因子和激素的多肽。18.根据权利要求17所述的团聚体，其中多肽选自α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-9、白介素-10、白介素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-14、白介素-15、白介素-16、红细胞生成素、集落刺激因子-1、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子、淋巴毒素、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β、转化生长因子-α、血小板生成素、干细胞因子、制癌蛋白M、双调蛋白、Mullerian抑制物质、B细胞生长因子、巨噬细胞迁移抑制因子、单核细胞化学吸引蛋白)、内皮生长抑素和制管张素及其生物活性片段。19.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是多肽抗原。20.根据权利要求19所述的团聚体，其中多肽抗原选自病毒抗原、细菌抗原、原生动物抗原、微生物抗原、肿瘤抗原、自己抗原和自身抗原。21.根据权利要求19所述的团聚体，其中多肽抗原衍生自选自人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、流感病毒、劳斯肉瘤病毒或导致脑炎的病毒、疱疹病毒和肝炎病毒的病毒。22.根据权利要求19所述的团聚体，其中多肽抗原衍生自选自奈瑟氏球菌属、脑膜炎球菌属、嗜血杆菌属、沙门氏菌属、链球菌属、军团杆菌属和分枝杆菌属的细菌。23.根据权利要求19所述的团聚体，其中多肽抗原衍生自选自疟原虫属、血吸虫属、利什曼原虫属、锥虫属、弓形虫属和贾第虫属的原生动物。24.根据权利要求19所述的团聚体，其中多肽抗原衍生自选自黑色素瘤、肺癌、乳房癌、子宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、移植后淋巴增生疾病和Hodgkin淋巴瘤的癌或肿瘤。25.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是代谢性多肽，其选自吸收化合物的多肽、结合化合物的多肽、摄取化合物的多肽、分泌化合物的多肽、分布化合物的多肽、运输化合物的多肽、加工化合物的多肽、转变化合物的多肽和分解化合物的多肽。26.根据权利要求25所述的团聚体，其中代谢性多肽选自药物代谢性多肽、药物结合多肽、鸟氨酸氨甲酰基转移酶、精氨酰琥珀酸合成酶、谷氨酰胺合成酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶、琥珀酸脱氢酶、葡糖激酶、胰岛素、丙酮酸激酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酸脱氢酶、铁蛋白、低密度脂蛋白受体、P450酶和醇脱氢酶。27.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是选自T细胞表位、B细胞表位、细胞因子肽、趋化因子肽、神经肽、抗炎性肽或受体配体肽的肽。28.根据权利要求1所述的团聚体，其中感兴趣分子是激素。29.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素选自生长激素、性激素、甲状腺激素、垂体激素和黑素细胞刺激激素。30.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素选自雌激素、抗雌激素、黄体酮、抗黄体酮、雄激素和抗雄激素。31.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素是选自三碘甲状腺氨酸、甲状腺素、丙烷基硫尿嘧啶、甲硫咪唑和iodixode的甲状腺激素。32.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素是选自胃泌素、胰高血糖素、分泌素、缩胆囊素、胃抑制性肽、血管活性肠肽、P物质、胰高血糖素样免疫反应性肽、促生长素抑制素、铃蟾素和神经降压素的肠胃激素。33.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素是选自促肾上腺皮质激素、sumutotropin、催产素和血管加压素的垂体激素。34.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素是选自促肾上腺皮质素、醛甾酮、皮质醇、肾上腺皮质甾酮、去氧皮质酮和脱氢异雄甾酮的肾上腺皮质激素。35.根据权利要求28所述的团聚体，其中激素选自强的松、倍他米松、vetamethasone、可的松、地塞米松、氟尼缩松、氢化可的松、甲基强的松龙、乙酸帕拉米松、氢化泼尼松、去炎松和氟氢可的松。36.根据权利要求1所述的团聚体，它包含相同或基本上相似的感兴趣分子。37.根据权利要求1所述的团聚体，它包含不同的感兴趣的分子。38.根据权利要求1所述的团聚体，其中嵌合分子通过化学合成来形成。39.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件通过化学交联与感兴趣的分子共价连接。40.根据权利要求39所述的团聚体，其中自身聚集元件用化学交联剂来与感兴趣分子化学交联。41.根据权利要求39所述的团聚体，其中自身聚集元件用双同功能交联剂来与感兴趣分子化学交联。42.根据权利要求39所述的团聚体，其中自身聚集元件用双异功能交联剂来与感兴趣分子化学交联。43.根据权利要求1所述的团聚体，其中嵌合分子用重组方法形成。44.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件与感兴趣分子相联，从而使得在嵌合分子自身装配形成高级团聚体时，感兴趣分子暴露在团聚体的外部。45.根据权利要求1所述的团聚体，其中自身聚集元件通过接头或间隔臂分子与感兴趣分子隔开。46.根据权利要求45所述的团聚体，其中接头或间隔臂分子将感兴趣分子与自身聚集元件充分隔开，以促进感兴趣分子的合适折叠。47.根据权利要求45所述的团聚体，其中接头或间隔臂分子将感兴趣分子与自身聚集元件充分隔开，从而使感兴趣分子在嵌合分子与其它嵌合分子形成团聚体时仍然保留所需活性。48.根据权利要求45所述的团聚体，其中接头或间隔臂分子的长度约为1至100个原子。49.根据权利要求45所述的团聚体，其中接头或间隔臂分子的长度约为1至50个氨基酸残基。50.根据权利要求45所述的团聚体，其中接头或间隔臂分子是选自SEQIDNO167、169、171、173、175、179、181和183的氨基酸序列。51.一种分离的或纯化的高级团聚体，它包含多个嵌合分子，其中每个嵌合分子包含至少一个自身聚集元件，该自身聚集元件可从膜转运序列或其变体获得或衍生得到，该自身聚集元件与感兴趣的分子融合、连接或以其它方式相联，其中所述或每个自身聚集元件能在有利于团聚的条件下使各个嵌合分子与其它嵌合分子聚集形成高级团聚体，其中团聚体的至少一个嵌合分子与选自下列的嵌合分子不同包含B细胞表面免疫球蛋白结合结构域和信号肽的B细胞激活融合蛋白，其中前体的催化产物能诱导B细胞发生有丝分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，且其中自身聚集元件由下式表示B1-X1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[Xl]nX7X8X9-Z1(I)[SEQIDNO1]其中B1没有，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基；X1是疏水性的、小的、中性或碱性氨基酸残基或其修饰形式；[Xj]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2，且其中序列Xj包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基；X2是疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式；X3是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X4是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X5是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；[Xk]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为4-6，且其中序列Xk包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的、极性或中性氨基酸残基或其修饰形式；X6是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；[Xl]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-4，其中序列Xl包含相同或不同的氨基酸残基，所述残基选自疏水性的、小的或极性氨基酸残基或其修饰形式；X7是疏水性的、小的、带电荷或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X8是中性/极性、带电荷的、疏水性的、或小的氨基酸残基或其修饰形式；X9是任选的，当其存在时，其选自小的或带电荷的氨基酸残基或其修饰形式；和Z1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-50，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。52.根据权利要求51所述的团聚体，其中当B1存在时，其为具有约1-20个氨基酸残基的序列。53.根据权利要求51所述的团聚体，其中当B1存在时，B1用下式表示B2J1[Xi]n(II)[SEQIDNO2]其中B2不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是J1也存在；J1不存在，或是疏水性的、带电荷的、中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式，条件是[Xi]n也存在；和[Xi]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为2-5，其中序列Xi包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。54.根据权利要求53所述的团聚体，其中J1是疏水性氨基酸残基，其选自Phe或Ile或其修饰形式。55.根据权利要求53所述的团聚体，其中J1是碱性氨基酸残基，其选自His，Lys或Arg，或其修饰形式。56.根据权利要求53所述的团聚体，其中J1是Asn或其修饰形式。57.根据权利要求53所述的团聚体，其中J1是小的氨基酸残基，其选自Ser或Thr，或其修饰形式。58.根据权利要求53所述的团聚体，其中[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少两个，其中O1选自疏水性的、带电荷的、中性/极性或小的氨基酸残基或其修饰形式；O2选自小的或碱性氨基酸残基或其修饰形式；O3选自带电荷的、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；O4选自带电荷的、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；和O5选自带电荷的、中性/极性、疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式。59.根据权利要求53所述的团聚体，其中[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少两个，其中O1选自Leu、Ile、Arg、Asn、Ala或其修饰形式；O2选自Thr、Lys或其修饰形式；O3选自Arg、Lys、Asn、Ile、Val、Leu、Ala或其修饰形式；O4选自Arg、Lys、Gln、Asn、Phe、Ile、Val、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr或其修饰形式；和O5选自Arg、Lys、Asn、Phe、Ile、Val、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr或其修饰形式。60.根据权利要求51所述的团聚体，其中X1是疏水性氨基酸残基，其选自Leu，Met，Phe，Ile或Val或其修饰形式。61.根据权利要求51所述的团聚体，其中X1是小的氨基酸残基，其选自Gly，Ala，Ser或Thr或其修饰形式。62.根据权利要求51所述的团聚体，其中X1选自Cys，Lys或His，或其修饰形式。63.根据权利要求51所述的团聚体，其中[Xj]n是单个氨基酸残基，其选自Ala，Arg，Asn或Val或其修饰形式。64.根据权利要求51所述的团聚体，其中[Xj]n是具有两个氨基酸残基的序列，其中第一个氨基酸残基选自Lys，Asp，Leu，Asn，Ala，Val或Phe或其修饰形式，第二个氨基酸残基选自Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或Leu或其修饰形式。65.根据权利要求51所述的团聚体，其中X2是疏水性氨基酸残基，其选自Val，Leu，Tyr，Ile或Phe或其修饰形式。66.根据权利要求51所述的团聚体，其中X2是小的氨基酸残基，其选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。67.根据权利要求51所述的团聚体，其中X2选自Asn或Arg或其修饰形式。68.根据权利要求51所述的团聚体，其中X3是Ala或其修饰形式。69.根据权利要求51所述的团聚体，其中X3是疏水性氨基酸残基，其选自Met，Leu，Val，Ile或Phe或其修饰形式。70.根据权利要求51所述的团聚体，其中X3是Cys或其修饰形式。71.根据权利要求51所述的团聚体，其中X4是疏水性氨基酸残基，其选自Val，Leu，Ile或Trp或其修饰形式。72.根据权利要求51所述的团聚体，其中X4是小的氨基酸残基，其选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。73.根据权利要求51所述的团聚体，其中X5是小的氨基酸残基，其选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。74.根据权利要求51所述的团聚体，其中X5是疏水性氨基酸残基，其选自Leu，Phe，Val，Ile或其修饰形式。75.根据权利要求51所述的团聚体，其中[Xk]n用下式表示B3O6O7O8O9B4(IV)[SEQIDNO4]其中B3选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；O6至O9中至少存在两个，其中O6选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；O7选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；O8选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式；O9选自小的、疏水性的、碱性或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；和B4选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式。76.根据权利要求75所述的团聚体，其中B3选自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Val、Leu、Cys或其修饰形式。77.根据权利要求75所述的团聚体，其中O6选自Ala、Gly、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Met、Cys或其修饰形式。78.根据权利要求75所述的团聚体，其中O7选自Ala、Ser、Phe、Asn或其修饰形式。79.根据权利要求75所述的团聚体，其中O8选自Thr、Ala、Ser、Ile、Leu、Val、Met、Phe、Tyr、Trp或其修饰形式。8O.根据权利要求75所述的团聚体，其中O9选自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Phe、His、Cys或其修饰形式。81.根据权利要求75所述的团聚体，其中B4选自Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Leu、Met、Tyr、Phe或其修饰形式。82.根据权利要求51所述的团聚体，其中X6是疏水性氨基酸残基，其选自Leu，Val，Met或Tyr或其修饰形式。83.根据权利要求51所述的团聚体，其中X6是小的氨基酸残基，其选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。84.根据权利要求51所述的团聚体，其中[Xl]n用下式表示B5O10O11O12(V)[SEQIDNO5]其中B5选自小的、疏水性的、或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；O10至O12中存在至少一个，其中O10选自小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；O11是小的氨基酸残基；和O12选自小的、疏水性的、或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式。85.根据权利要求84所述的团聚体，其中B5选自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Phe、Met或Gln或其修饰形式。86.根据权利要求84所述的团聚体，其中O10选自Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Met、Phe、Cys、Asn或Gln或其修饰形式。87.根据权利要求84所述的团聚体，其中O11是Pro或其修饰形式。88.根据权利要求84所述的团聚体，其中O12选自Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Tyr、Trp、Cys或其修饰形式。89.根据权利要求51所述的团聚体，其中X7是疏水性氨基酸残基，其选自Leu，Ile，Val或Met或其修饰形式。90.根据权利要求51所述的团聚体，其中X7是小的氨基酸残基，其选自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。91.根据权利要求51所述的团聚体，其中X7是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。92.根据权利要求91所述的团聚体，其中X7是选自Asp或Arg的碱性氨基酸残基或其修饰形式。93.根据权利要求51所述的团聚体，其中X7是Asn或其修饰形式。94.根据权利要求51所述的团聚体，其中X8是中性/极性氨基酸残基，其选自Gln，Asn或Cys或其修饰形式。95.根据权利要求51所述的团聚体，其中X8是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。96.根据权利要求95所述的团聚体，其中X8是选自His或Glu的碱性氨基酸残基或其修饰形式。97.根据权利要求51所述的团聚体，其中X8是疏水性氨基酸残基，其选自Val，Met或Trp或其修饰形式。98.根据权利要求51所述的团聚体，其中X8是小的氨基酸残基，其选自Ala或Ser或其修饰形式。99.根据权利要求51所述的团聚体，其中X9是小的氨基酸残基，其选自Ala，Gly，Ser或Thr或其修饰形式。100.根据权利要求51所述的团聚体，其中X9是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。101.根据权利要求100所述的团聚体，其中X9是酸性氨基酸残基或其修饰形式。102.根据权利要求100所述的团聚体，其中，X9是Glu或其修饰形式。103.根据权利要求51所述的团聚体，其中Z1用下式表示J2J3J4Z2(VI)[SEQIDNO6]其中J2是小的氨基酸残基或其修饰形式；J3不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J2也存在；J4不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J3也存在；和Z2不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为1-15，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基，条件是J4也存在。104.根据权利要求103所述的团聚体，其中J2是Thr或其修饰形式。105.根据权利要求103所述的团聚体，其中J3是碱性氨基酸残基或其修饰形式。106.根据权利要求103所述的团聚体，其中J3是Lys或其修饰形式。107.根据权利要求103所述的团聚体，其中J4是碱性氨基酸残基或其修饰形式。108.根据权利要求103所述的团聚体，其中J4是Lys或其修饰形式。109.根据权利要求51所述的团聚体，其中Z1包含至少1个带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。110.根据权利要求51所述的团聚体，其中Z1包含至少1个碱性氨基酸残基或其修饰形式。111.根据权利要求103所述的团聚体，其中Z2包含至少1个带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。112.根据权利要求103所述的团聚体，其中Z2包含至少1个碱性氨基酸残基或其修饰形式。113.一种分离的或纯化的高级团聚体，它包含多个嵌合分子，其中每个嵌合分子包含至少一个白身聚集元件，该自身聚集元件可从膜转运序列或其变体获得或衍生得到，该自身聚集元件与感兴趣的分子融合、连接或以其它方式相联，其中所述或每个自身聚集元件能在有利于团聚的条件下使各个嵌合分子与其它嵌合分子聚集形成高级团聚体，其中团聚体的至少一个嵌合分子与选自下列的嵌合分子不同包含B细胞表面免疫球蛋白结合结构域和信号肽的B细胞激活融合蛋白，其中前体的催化产物能诱导B细胞发生有丝分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，其中自身聚集元件用下式表示B2J1[Xi]nX1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[Xl]nX7X8X9Z1(VII)[SEQIDNO7]其中B2、J1、[Xi]n如权利要求53所定义；[Xj]n、[Xk]n、[Xl]n、X1-9和Z1如权利要求51所定义。114.一种分离的或纯化的高级团聚体，它包含多个嵌合分子，其中每个嵌合分子包含至少一个自身聚集元件，该自身聚集元件可从膜转运序列或其变体获得或衍生得到，该自身聚集元件与感兴趣的分子融合、连接或以其它方式相联，其中所述或每个自身聚集元件能在有利于团聚的条件下使各个嵌合分子与其它嵌合分子聚集形成高级团聚体，其中团聚体的至少一个嵌合分子与选自下列的嵌合分子不同包含B细胞表面免疫球蛋白结合结构域和信号肽的B细胞激活融合蛋白，其中前体的催化产物能诱导B细胞发生有丝分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，其中自身聚集元件用下式表示B1-X1X2X3X4X5[Xm]nX6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-Z1(VIII)[SEQIDNO8]其中B1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-5，其中序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸；X1是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X2是小的氨基酸残基或其修饰形式；X3是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X4选目疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X5是疏水性氨基酸残基或其修饰形式；和[Xm]n是具有n个氨基酸残基的序列，其中n为0-2，其中序列Xm包含相同或不同的选自疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式的氨基酸残基；X6是小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X7是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X8是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X9是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X10是疏水性的、小的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X11是小的、疏水性的或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式；X12是小的氨基酸残基或其修饰形式；X13是疏水性或小的氨基酸残基或其修饰形式；X14是小的氨基酸残基或其修饰形式；X15是中性/极性、酸性或疏水性氨基酸残基或其修饰形式；X16是小的氨基酸残基或其修饰形式；和Z1不存在，或是具有n个氨基酸残基的序列，其中n约为1-20，其中该序列包含选自任何氨基酸残基的相同或不同氨基酸残基。115.根据权利要求114所述的团聚体，其中当B1存在时，其用下式表示J1J2J3J4J5(IX)[SEQIDNO9]其中J1不存在，或是疏水性氨基酸残基或其修饰形式，条件是J2也存在；J2不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J3也存在；J3不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J4也存在；J4不存在，或选自小的、带电荷的、或中性/极性氨基酸残基或其修饰形式，条件是J5也存在；和J5不存在，或选自小的或疏水性氨基酸残基或其修饰形式。116.根据权利要求115所述的团聚体，其中J1是Met或其修饰形式。117.根据权利要求115所述的团聚体，其中J2是碱性氨基酸残基或其修饰形式。118.根据权利要求115所述的团聚体，其中J2是Lys或其修饰形式。119.根据权利要求115所述的团聚体，其中J3是碱性氨基酸残基或其修饰形式。120.根据权利要求115所述的团聚体，其中J3选自Lys或Arg或其修饰形式。121.根据权利要求115所述的团聚体，其中J4是Thr或其修饰形式。122.根据权利要求115所述的团聚体，其中J4是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式。123.根据权利要求115所述的团聚体，其中J4是碱性氨基酸残基或其修饰形式。124.根据权利要求115所述的团聚体，其中J4选自Lys或Arg或其修饰形式。125.根据权利要求115所述的团聚体，其中J4是Gln或其修饰形式。126.根据权利要求115所述的团聚体，其中J5是小的氨基酸残基，其选自Ala或Thr或其修饰形式。127.根据权利要求115所述的团聚体，其中J5是Leu或其修饰形式。128.根据权利要求114所述的团聚体，其中X1选自Ile，Val或Leu或其修饰形式。129.根据权利要求114所述的团聚体，其中X2选自Thr，Gly，或Ala或其修饰形式。130.根据权利要求114所述的团聚体，其中X3选自Ile或Leu或其修饰形式。131.根据权利要求114所述的团聚体，其中X4是疏水性氨基酸残基，它选自Val或Trp或其修饰形式。132.根据权利要求114所述的团聚体，其中X4是小的氨基酸残基，它选自Ala，Ser或Thr或其修饰形式。133.根据权利要求114所述的团聚体，其中X5选自Ile，Phe，或Val或其修饰形式。134.根据权利要求114所述的团聚体，其中[Xl]n用下式表示J6J7(X)[SEQIDNO10]其中J6和J7至少存在一个，其中J6选自疏水性的、或小的氨基酸残基，或其修饰形式；和J7选自小的或疏水性氨基酸残基，或其修饰形式。135.根据权利要求134所述的团聚体，其中J6是Leu或Gly或其修饰形式。136.根据权利要求134所述的团聚体，其中J7是Ser或Leu或其修饰形式。137.根据权利要求114所述的团聚体，其中X6是Ala或其修饰形式。138.根据权利要求114所述的团聚体，其中X6是疏水性氨基酸残基，它选自Val或Leu，或其修饰形式。139.根据权利要求114所述的团聚体，其中X7是小的氨基酸残基，它选自Ala，Gly或Thr或其修饰形式。140.根据权利要求114所述的团聚体，其中X7是Leu或其修饰形式。141.根据权利要求114所述的团聚体，其中X8是疏水性氨基酸残基，它选自Leu或Val或其修饰形式。142.根据权利要求114所述的团聚体，其中X8是小的氨基酸残基，它选自Ala或Ser或其修饰形式。143.根据权利要求114所述的团聚体，其中X9是疏水性氨基酸残基，它选自Val或Leu或其修饰形式。144.根据权利要求114所述的团聚体，其中X9是小的氨基酸残基，它选自Ala或Gly或其修饰形式。145.根据权利要求114所述的团聚体，其中X10是Gln或其修饰形式。146.根据权利要求114所述的团聚体，具中X10是疏水性氨基酸残基，它选自Ile，Val或Phe，或其修饰形式。147.根据权利要求114所述的团聚体，其中X11是小的氨基酸残基，它选自Pro，Ala或Thr或其修饰形式。148.根据权利要求114所述的团聚体，其中X11是Phe或其修饰形式。149.根据权利要求114所述的团聚体，其中X11是Gln或其修饰形式。150.根据权利要求114所述的团聚体，其中X12是小的氨基酸残基，它选自Ala，Ser或Thr或其修饰形式。151.根据权利要求114所述的团聚体，其中X13是疏水性氨基酸残基，它选自Val，Ile或Met或其修饰形式。152.根据权利要求114所述的团聚体，其中X13是Ala或其修饰形式。153.根据权利要求114所述的团聚体，其中X14选自Pro或Ala，或其修饰形式。154.根据权利要求114所述的团聚体，其中X15是Gln或其修饰形式。155.根据权利要求114所述的团聚体，其中X15是Asp或其修饰形式。156.根据权利要求114所述的团聚体，其中X15是Leu或其修饰形式。157.根据权利要求114所述的团聚体，其中X16是Ala或其修饰形式。158.根据权利要求114所述的团聚体，其中Z1用下式表示J8J9J10(XI)[SEQIDNO11]其中J8是小的氨基酸残基或其修饰形式；J9不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J8也存在；和J10不存在，或是带电荷的氨基酸残基或其修饰形式，条件是J9也存在。159.根据权利要求158所述的团聚体，其中J8是Thr或其修饰形式。160.根据权利要求158所述的团聚体，其中J9是碱性氨基酸残基或其修饰形式。161.根据权利要求158所述的团聚体，其中J9是Lys或其修饰形式。162.根据权利要求158所述的团聚体，其中J10是碱性氨基酸残基或其修饰形式。163.根据权利要求158所述的团聚体，其中J10是Lys或其修饰形式。164.一种分离的或纯化的嵌合分子，它包含从膜转运序列或其变体获得或衍生得到的自身聚集元件，该自身聚集元件与感兴趣的分子融合、连接或以其它方式相联。165.根据权利要求164所述的嵌合分子，它还包含将感兴趣分子与自身聚集元件充分隔开以促使感兴趣分子适当折叠的接头或间隔臂分子。166.根据权利要求165所述的嵌合分子，其中接头或间隔臂分子将感兴趣分子和自身聚集元件充分隔开，使得感兴趣分子在嵌合分子与其它嵌合分子形成团聚体时仍保留所需的活性。167.根据权利要求165所述的嵌合分子，其中接头或间隔臂分子防止或减少自身聚集元件在胞内从感兴趣分子上切断下来。168.根据权利要求165所述的嵌合分子，其中接头或间隔臂分子的长度约为1-100个原子。169.根据权利要求165所述的嵌合分子，其中接头或间隔臂分子的长度约为1-50个氨基酸残基。170.根据权利要求165所述的嵌合分子，其中接头或间隔臂分子是选自SEQIDNO167、169、171、173、175、179、181和183的氨基酸序列。171.一种多肽，它包含编码权利要求164-170任一项所述的嵌合分子的核苷酸序列。172.一种载体，它包含一多核苷酸，该多核苷酸包含编码权利要求164-170任一项所述的嵌合分子的核苷酸序列以及与其操作性相连的调控元件。173.一种宿主细胞，它含有一载体，该载体含有一多核苷酸，该多核苷酸包含编码权利要求164-170任一项所述的嵌合分子的核苷酸序列以及与其操作性相连的调控元件。174.一种经遗传修饰的动物，它的细胞中含有的多核苷酸包含编码权利要求164-170任一项所述的嵌合分子的核苷酸序列以及与其操作性相连的调控元件。175.一种增强感兴趣分子活性或组合不同感兴趣分子的不同活性的方法，该方法包括将各个感兴趣分子与自身聚集元件连接、融合或以其它方式相联，该自身聚集元件能从膜转运序列或其变体获得或衍生得到，其中所产生的嵌合分子通过自身聚集元件而与其它嵌合分子聚集形成较高分子量的团聚体。176.一种药物或兽医组合物，它包含权利要求1、51、113和114任一项所述的团聚体，以及载体。177.一种免疫增强组合物，它包含权利要求1、51、113和114任一项所述的团聚体，以及任选的佐剂。178.一种治疗或预防患者疾病或病情的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1、51、113和114任一项所述的团聚体。全文摘要本发明公开了一种增强分子活性或组合不同分子的各个活性的方法，该方法是将分子与自身聚集元件融合、连接或以其它方式相联，从而使嵌合分子自身组装成较高分子量的团聚体。本发明还公开这些嵌合分子及其在治疗、预防和化学加工应用中的用途。文档编号A61K38/00GK1665931SQ03815763公开日2005年9月7日申请日期2003年5月30日优先权日2002年5月31日发明者F·科恩特金申请人:西根控股有限公司