专利名称：一种治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法。更具体地说，本方法应用13-顺式视黄酸有效地治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症，该肌肉骨胳和结缔组织炎症包括骨关节炎及与骨关节炎有关的关节和关节周围炎症，以及非关节性风湿病，非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。
背景技术：
肌肉骨骼和结缔组织炎症是侵害大量人群的常见疾病。一些常见的肌肉骨骼和结缔组织炎症包括骨关节炎及与骨关节炎有关的关节和关节周围炎症，及非关节性风湿病，非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。
骨关节炎是一种最为常见的关节炎类型，多见于老年人。骨关节炎是一种主要侵袭软骨的关节疾病。软骨是关节内覆盖骨端的光滑组织。健康的软骨能够使骨骼可以相互滑动自如，亦能吸收身体运动时震动所产生的能量。当发生骨关节炎时，软骨的表层崩解磨损。这使得软骨下的骨骼相互摩擦，引起疼痛、肿胀和关节活动障碍。随着时间的推移，关节就会变形。另外，在关节的边缘亦能长出骨刺。小块骨头或软骨会发生脱落，并飘浮在关节间隙中。这会引起更严重的疼痛和损伤。患有骨关节炎的人一般有关节疼痛和活动受限的症状。与其他类型的关节炎不同的是，骨关节炎只侵害关节，而不侵害内部器官。
骨关节炎是引起成人身体残疾的最常见原因之一。在美国，有2000多万人可能患有此病。一些年轻人由于关节受伤而患骨关节炎，但是骨关节炎主要发生于老年人。实际上，在65岁以下的人群中，超过一半的人的至少一个关节患有经X光确诊的骨关节炎。由于美国老年人的数目在不断增加，因此骨关节炎患者的人数也是在不断地增加。男人和女人均可患该病。
目前治疗骨关节炎的措施包括锻炼、内服药物、休息、关节养护、外科手术、疼痛缓解技术、替代疗法和控制体重等。常用的治疗骨关节炎的药物包括非甾类抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、Advil(布洛芬)、MotrinIB(布洛芬)、Aleve(萘普生钠)、酮洛芬；直接应用于皮肤的局部疼痛缓解乳剂、擦拭剂和喷雾剂(如辣椒辣素乳剂)；皮质类固醇类，一种在体内天然合成的或作为药物人工合成的强力抗炎荷尔蒙，通常被注射到受侵害关节，以暂时缓解疼痛；以及透明质酸，一种用于关节注射的新药物，用于治疗膝部骨关节炎。采用外科手术可以再造(磨平)骨面、复原骨骼和关节置换。对一些患者而言，外科手术有助于减轻骨关节炎所致的疼痛和残疾。骨关节炎是一种慢性疾病，尽管多种药物已经用于治疗该病，但是这些药物在长期控制和预防此病方面并非有效。
囊炎的一种最常见形式是粘连性囊炎，也称为“冻结肩”，该病症的疼痛能导致肩部活动严重丧失。其症状主要是由关节囊的严重炎症引起的疼痛和关节活动范围缩小。当运动达到活动范围的极限时，肩部通常会疼痛，并且夜间加剧。该病症的原因现在还不明了。有一种理论认为是自身免疫反应引起的。粘连性囊炎可以继发于其他损伤，这些损伤使肩部不能正常活动。一个常见的例子是手腕骨折后，可能需将胳膊置于悬带中长达几周，这样就限制了肩部的活动。另外，当出现其他肩部疾患时，“冻结肩”也会发生。有时，诸如粘液囊炎、撞击综合症或局部回旋套撕裂等问题也能导致冻结肩。
通常，在解决根本的问题之前，必须首先治疗粘连性囊炎以恢复肩部活动。冻结肩的治疗可能会受挫或缓慢。最初的治疗针对减轻炎症和采用伸展方案增加肩部活动范围，也可以施用抗炎药物。启动并持续物理疗法以恢复肩部活动也是重要的。注射可的松和长效麻醉剂也能较好地控制炎症，并使伸展治疗方案更加有效。大多数病例最终会得到改善。但是，通常情况下，肩的活动范围不会完全恢复。
肌腱炎是以骨骼上腱附着处疼痛为特征的一种炎症。腱炎好发部位包括肩回旋套(脊柱和二头肌肌腱)；手腕伸肌(外上髁炎和网球)和肘部屈肌(中上髁炎)附着处；髌韧带、国部肌腱和膝部的髂胫带；腿部后胫骨肌腱的附着处(外胫炎)；踵部的跟腱。腱炎大多是由过度使用引起的。通常可以观察到与慢性炎症相符的病理变化。也可以观察到以细胞萎缩为特征的组织变性。钙盐可沿着腱的方向沉淀(如钙化性肌腱炎)，而肩部为最常见的发病部位。慢性腱炎能够导致肌腱变弱和继发性断裂。中年人对腱炎的发展最为敏感。
药物治疗腱炎的目的是控制疼痛和减少炎症。现有的治疗措施包括非甾类抗炎药(NSAIDs)、夹板疗法或固定术；以及肌腱周围的利多卡因/皮质类固醇注射。非甾类抗炎药物包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生、甲灭酸、酮洛芬、消炎痛和炎痛喜康。
纤维织炎是一种比较常见的非关节性风湿病。纤维织类可能是局部的或是弥散的。发生在身体多个部位的弥散性纤维织炎也称为纤维肌痛。纤维织炎和纤维肌痛是与肌肉和邻近结缔组织触痛、疼痛相关的疾病，其表现为纤维组织、肌肉、腱、韧带和其它部位的疼痛。任何纤维肌肉组织均受影响，但是枕部、颈部、肩部、胸部、腰背和大腿的纤维肌肉组织特别易受侵害。对于纤维肌痛，可识别不同病灶触痛的“触发点”，而且全身症状如疲劳、失眠和抑郁也会经常出现。
纤维织炎的疼痛和痛处特征可归因于几个因素。首先，可能存在病毒引起的局部炎症。这就象背部或颈部得了感冒一样。全身性的肌肉疼痛是由病毒感染所致的血液中的全身性毒素引起的，这种病毒感染除了发生在疼痛的肌肉或关节囊处外，通常还会发生于其它部位。另外，局部触痛点形成的一个常见原因是所谓的“牵涉性痛”。由外伤如劳损或扭伤引起的炎症的常见部位是在与脊柱相连的许多关节中。因为这些关节靠近从脊髓散布出去的神经的神经鞘，这些被称为“硬膜”的神经鞘可受到刺激而疼痛或发生炎症。当这些病变发生的时候，问题就不在于受侵害处了，而是深入到发炎关节内里和神经鞘。假如疼痛和触痛持续多个月，就会导致慢性疼痛和关节强硬。上述机制可发生在身体的多个不同部位。与疼痛性触痛点相关的肘部、踵部、背部、颈部和肩部是常见的发病部位。治疗纤维组织炎的现有措施包括可的松注射、非甾类抗炎药(NSAIDs)和物理疗法。对于纤维肌痛，治疗措施包括用于松弛肌肉和提高睡眠质量的三环抗抑郁剂、锻炼和自我放松。
许多肌肉骨骼和结缔组织炎症是慢性的，并能引起慢性局部疼痛和患病区域的功能丧失。这些疾病不但从身体上伤害患者，而且影响他们的经济和生活方式。对经济的影响包括治疗费用和残疾引起的薪水下降。对生活方式的影响包括抑郁、焦虑、无助感、日常活动受限、工作限制、日常家庭欢乐与责任的丧失。
由新泽西州纳特利的Hoffmann-La Roch公司出售的、商标为Accutane的13-顺式视黄酸，即通常所说的视黄酸也被称为异维甲酸，所述的13-顺式视黄酸作为局部或口服应用的皮肤病学药剂，很久以前就为人所知，该药剂可用于治疗寻常痤疮和其他几种皮肤病。13-顺式视黄酸能抑制皮脂腺的作用和角质化。Accutane治疗痤疮的确切作用机制还不明了。由于视黄酸是一种致畸剂，而且有与此药相关的诱变作用，因此它仅用于治疗其他方法无效的严重痤疮。
自从1992年以来，出现了关于13-顺式视黄酸对人前列腺癌细胞的潜在作用的文献报道。美国专利号5,612,354(Sanzet等)披露了一种治疗患有以细胞增生和异常分化为特征的哺乳动物疾病的方法，这种方法通过对哺乳动物全身或局部施用有效剂量的(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉衍生物包括13-顺式视黄酸进行治疗。因为(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉衍生物具有延迟视黄酸代谢的能力，所以被认为有可能用于治疗痤疮。
如上所述，显然，对能有效地治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的药物仍有很大的需求。一种能长期控制肌肉骨骼和结缔组织炎症、抑制现有病情进展和预防急性症状复发的药物，对于千百万患有所述病症的患者具有重要的医学意义。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法。所述炎症包括骨关节炎及与骨关节炎有关的关节和关节周围炎症，和非关节性风湿病，所述非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。所述方法包括将有效治疗量的含有13-顺式视黄酸的组合物施用于患者。所述组合物还含有药物载体，并可以粉末、药丸、胶囊、片剂和液体的形式存在。优选的情况下，所述治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法包括如下步骤在初步治疗期，给患者施用初步剂量的、含有13-顺式视黄酸的所述组合物；随后，给患者施用维持剂量的含有13-顺式视黄酸的的所述组合物，所述肌肉骨骼和结缔组织炎症包括骨关节炎及与骨关节炎有关的关节和关节周围炎症，和非关节性风湿病，所述非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗骨关节炎及与骨关节炎有关的关节和关节周围炎症以及非关节性风湿病的组合方法，所述非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。所述组合治疗方法采用了治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的传统方法，并向患者施用有效治疗量的、含有13-顺式视黄酸的组合物。
所以，本发明的目的是提供治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症及与之相关症状一种药物。
由下文陈述的具体实施方式
和附加的权利要求可知，本发明的上述及其它目的和优点是显而易见的。
具体实施例方式
在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法。适用的肌肉骨骼和结缔组织炎症类型非限制性地包括骨关节炎及与骨关节炎相关的关节和关节周围炎症，以及包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症在内的非关节性风湿病。所述方法包括给患者施用有效治疗量的、含有13-顺式视黄酸的一种组合物。所述有效治疗量的范围是日均摄入13-顺式视黄酸约10-约80毫克(每千克体重约0.14-约1.1毫克)。
所述组合物还含有药物载体。常见的药物载体包括液态载体，如水、乙二醇、油、乙醇、糖浆和悬液、糖浆、酏剂和溶液等口服液体制剂的类似物；固体载体，如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂和粉末、药丸、胶囊和片剂等类似物；其他本领域公知的药物载体。用于本发明的目的的组合物可以以各种不同的形式存在，如粉末、药丸、胶囊、片剂和药液等。尽管因其便利性而优选口服制剂，但是使用其他合适的全身性给药方式也可用于本发明的目的。
13-顺式视黄酸是一种商用药物，其商标为Accutane，是由新泽西州纳特利Hoffmann-La Roche公司生产的，用于治疗某些皮肤病。Accutane有三种可用剂型，即10毫克、20毫克和40毫克的软明胶胶囊。
优选的治疗方法包括两个治疗期初步治疗期和维持治疗期。首先，在初步治疗中，患者服用初步剂量的13-顺式视黄酸，其服药时间约10天到约5个月。随后，该患者服用较低的维持剂量的13-顺式视黄酸。
优选初步治疗期约为2-3周，因为如超过2-3周，此药的一些副作用，如纤维-肌肉-骨骼体系旧伤处的触痛、皮肤干燥、嘴唇皲裂、眼睛干涩和鼻子干燥等就会发生。如果初步治疗期出现这些副作用，则在开始服用维持剂量后，所述副作用通常会减弱。但是如果患者没有出现副作用，则可延长初步治疗期，以增强该药治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的效果。13-顺式视黄酸目前用于治疗患有严重痤疮的患者时可连续施用20周，基于此，根据患者个体反应和病情，本发明的初步治疗期基本上可长于几周。
低维持剂量有两个功能。首先，初步治疗后，施用维持剂量的治疗需要几周时间来控制现有的肌肉骨骼和结缔组织炎症，并抑制现发炎症进一步发展恶化。第二，长期维持剂量给药可预防肌肉骨骼和结缔组织炎症的复发，所述的炎症临床上常伴有各种慢性肌肉骨骼和结缔组织炎症。因此优选的情况下，应长期施用维持剂量。
剂量应依患者的体重而定。初步剂量为每日大约10-80毫克的13-顺式视黄酸(每千克体重约0.14-约1.1毫克)。对于体重约是160磅(72.6千克)的普通人，平均初步剂量为每日大约40毫克。维持剂量是每隔3-7天服用13-顺式视黄酸约10-80毫克(每千克体重约0.14-约1.1毫克)。对于体重大约是160磅的普通人，平均维持剂量是每3-7天约40毫克。对于儿童或体重明显低于或高于平均体重的人，应相应地调整其剂量。
患者的每日剂量可一次性或分批服用。因为Accutane有三种商用剂型即10毫克、20毫克和40毫克的软明胶胶囊，所以，初步剂量为40毫克的患者可每日服用一粒40毫克的胶囊，或每日服用两粒20毫克的胶囊，或每日服用4粒10毫克的胶囊。维持治疗的剂量同上。为方便起见，在维持治疗期间，患者约每3-7天服用一次40毫克的剂量。
现已发现，使用本发明的方法进行治疗后，经诊断患有肌肉骨骼和结缔组织炎症的患者都得到不同程度的病情改善。可见的改善包括减轻了因例如颈椎、肩、手、臀和颈等受侵袭的身体部位的肌肉骨骼和结缔组织炎症引起的疼痛和触痛；减轻关节肿胀；消除颈椎椎旁纤维钙化的结节；减轻关节强硬和扩大活动范围；恢复身体能力。另外，使用上述治疗方法，没有观察到严重的副作用。
基于此药的临床效果，现在认为，13-顺式视黄酸能控制肌肉骨骼和结缔组织炎症，消除和重塑由所述疾病引起的关节和关节周围的病变，其中包括分解韧带和关节囊肥厚和消除关节周围区域的骨纤维软骨病变，以及重塑所述疾病引起的病变而使之趋于更正常的结构。13-顺式视黄酸治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的详细机理目前尚属未知。
重要的是，现在已经发现，通过长期的低维持剂量给药，13-顺式视黄酸能提供对肌肉骨骼和结缔组织炎症的长期控制，抑制现发炎症进一步恶化，并预防所述慢性肌肉骨骼和结缔组织炎症的急性复发。考虑到患有此类常见慢性病的人数较多，而且随病情发展会出现身体自然功能的丧失，加之缺少对所述疾病有效的长期预防和控制，因此本发明具有重要的医学意义。
在另一实施方式中，本发明的方法可作为用于治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的其他传统治疗方法的辅助措施。所述的传统方法包括可的松注射、外科手术治疗、全身性地施用非甾类抗炎药和物理疗法。有效剂量的13-顺式视黄酸的施用可用于辅助其他传统疗法，并可用于提高总体治疗效果。施用13-顺式视黄酸可与传统疗法同时进行，例如与可的松或透明质酸注射一起进行；与非甾类抗炎药、硫酸软骨素和葡糖胺等传统药物一起施用；或与物理疗法一起进行。本发明的13-顺式视黄酸疗法也可在手术前或手术后进行。
实施例1到实施例3举例说明了上述治疗方法的临床效果。给患者开药方进行上面所述的初步治疗和维持治疗。应注意的是，实例中所述的患者体重都在平均体重范围内，因此，采用了40毫克的平均剂量。还应注意的是，因为服用Accutane能导致光敏感性，所以在初步治疗期和维持治疗开始后的前一或两周内，已嘱咐所有的患者完全避免日照。
实施例11988年，一位62岁、身体大致健康的白种男性患者关节疾病发作，其患处仅为手部。主要发病部位是曾于1980年骨折的末梢指间关节(IP关节)。症状有浮肿和肿胀，伴有逐年加剧的触痛。该触痛越来越明显，以至于在1994年，该患者因为疼痛而不能挥手。另外，由于手指肿胀和绷紧，患者出现进行性握拳障碍。
X光检查发现关节腔变细和指间关节荚膜肿胀。实验室检查结果正常。患者被诊断患有骨关节炎伴腱炎。
针对此患者采用的几种治疗措施效果极微或根本无效，这些治疗措施包括阿司匹林(每日2-5粒325毫克的药丸)；MotrinTM(布洛芬)和NaprosynTM(萘普生)；以及葡糖胺/硫酸软骨素。
1997年4月，因另一病症，该患者开始服用Accutane(13-顺式视黄酸，Hoffmann-La Roche公司，纳特利，新泽西)，初步剂量为每日约40毫克的Accutane，持续21天，接着一周2次(周一和周五)服用约40毫克的维持剂量。在随后几个月里，患者注意到其手部病情得到逐步、稳定的改善，由右肩回旋套旧伤导致的肩部僵硬和疼痛也得以改善。另外，患者还注意到其颈椎触痛也慢慢改善(在1968年车祸中受到严重鞭打损伤后，其颈椎触痛已持续很长时间)，并伴有活动范围(ROM)的扩大和颈椎椎旁纤维钙化的结节的消除。
由于患者的骨关节炎和腱炎得以明显改善，患者继续上述维持剂量的Accutane治疗至今。除了在早期出现嘴唇、皮肤干裂等副作用外，没有出现其他身体副作用。在初步治疗期，注意到曾出现加重性的右肩疼痛，但后来消失了。患者血液生化和血液学检查结果一直正常。
该患者的整个身体状况已经得到极大的改善，再也没有任何肌肉骨骼虚弱病症出现。
实施例2一位69岁、退休海军一级准尉、白种男性老人被诊断患有炎症性骨关节炎和风湿病。其症状包括持续6-10年的关节痛。最初在1992年，关节疼痛侵袭患者右臀，患者工作时深受臀部疼痛的折磨。1994年，患者逐步出现颈部和左肩疼痛。X光检查结果显示颈椎钙化。另外，患者肩部被诊断患有回旋套伤。1997年，患者在打高尔夫球时手部出现触痛。此后患者手部病情进一步恶化，出现手指浮胀和握拳困难。但患者的血液生化正常。
以前患者采用阿司匹林和MotrinTM治疗，但效果甚微。而用葡糖胺/硫酸软骨素治疗只有短暂的效果。物理治疗只是部分缓解了手部病情。由于手部摆动和握拳困难，患者担心不能如自己所愿地经常从事高尔夫运动，甚至被迫考虑放弃这项运动。
该患者在2002年5月1日采用13-顺式视黄酸治疗，初步剂量为每日约40毫克Accutane，持续14天，接着一周2次给患者施用约40毫克的维持剂量。经过总共7周的治疗后，患者肩部疼痛完全消失(注在13-顺式视黄酸治疗期，患者继续对此区域进行物理治疗)，活动范围恢复正常，颈部和臀部疼痛几乎完全消失(到2002年8月止)。在连续打高尔夫球3-4天的情况下，患者手部仍然会有轻微的触痛。但是手部浮胀和握拳困难的症状已经消失了。由于身体状况显著改善，患者的高尔夫障碍级别由11降到9。
患者服用13-顺式视黄酸后，只有轻微的副反应，包括皮肤、嘴唇干燥和一些左肩部原发的加重性疼痛，这些副反应后来消失了。
实施例3一个61岁的白种男性农民，具有10多年的涉及手指的手痛史，伴有指间关节肿胀和触痛。手部疾患使其工作和打高尔夫球困难。他被诊断患有骨关节炎。
该患者2001年4月开始进行13-顺式视黄酸的治疗，初步剂量每日大约400毫克Accutane，持续21天，随后一周2次给患者施用约40毫克的维持剂量。治疗10周后，患者症状开始改善，包括手指肿胀和触痛症状的减轻和活动范围的扩大。在后续的6个月中连续施用维持剂量，其症状改善得以保持。
患者的血液检查结果在治疗前后均正常。除了皮肤和嘴唇干燥外，患者无其它副反应。这些副反应在摄取维持剂量后消失了。
虽然这里已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但应当理解的是，除了此处具体显示和描述的实施方案之外，本发明还可以采用其他方式进行实施。而且，在所述的实施方案中，在不违背如以下附加的权利要求所述的本发明的基本思想和原则的前提下，可对各部分的形式和安排作某些改变。
权利要求
1.包含13-顺式视黄酸的组合物在制备用于治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的组合物还含有一种药物载体。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述的组合物的存在形式选自由粉末、药丸、胶囊、片剂和液体组成的组。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述的肌肉骨骼和结缔组织炎症包括骨关节炎和相关的关节炎及关节周围炎症，以及非关节性风湿病，其中所述的非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。
5.如权利要求1所述的用途，其中对所述的肌肉骨骼和结缔组织炎症的治疗包括初步治疗期和维持治疗期。
6.如权利要求5所述的用途，其中在初步治疗期的初步剂量为每日每千克体重施用约0.14毫克-约1.1毫克13-顺式视黄酸。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述的初步治疗期为大约10天到5个月。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述的组合物在维持治疗期的维持剂量为每3-7天每千克体重施用约0.14毫克-约1.1毫克13-顺式视黄酸。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述的治疗包括与治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的传统治疗方法结合使用包含13-顺式视黄酸的组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述的传统治疗方法包括可的松注射、透明质酸注射、外科手术治疗、全身性地施用非甾类抗炎药和物理疗法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肌肉骨骼和结缔组织炎症的方法，该肌肉骨骼和结缔组织炎症包括骨关节炎及与之相关的关节和关节周围炎症、以及非关节性风湿病，其中的非关节性风湿病包括囊炎、腱炎、纤维织炎和关节周围炎症。该方法包括给患者施用有效治疗量的含有13－顺式视黄酸的一种组合物。优选的治疗方法包括在初步治疗期给患者施用初步剂量的含13－顺式视黄酸的组合物及随后施用维持剂量的该组合物。
文档编号A61P19/00GK1496737SQ20031010176
公开日2004年5月19日 申请日期2003年10月23日 优先权日2003年10月23日
发明者L·迪安·帕克斯, L 迪安 帕克斯 申请人:李毅, 李 毅