专利名称：基于非类固醇消炎药的生物粘性药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠化的溶液形式的生物粘性药物组合物，其含有非类固醇消炎药、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
根据本发明的组合物在治疗口腔炎症中尤其有用。
可根据本发明有利制备的非类固醇消炎药包括芳基丙酸(布洛芬、酮洛芬、萘普生、氟布洛芬等)、昔康类(oxicams)(吡罗昔康和美洛昔康(meloxicam))、苯乙酸(双氯芬酸、阿氯芬酸、舒林酸和二氯苯氧苯乙酸)和水杨酸衍生物(二氟苯水杨酸和乙酰水杨酸)。
优选苯乙酸类，特别是双氯芬酸，其可以与胆碱(EP 521393)或其他药物可接受的阳离子形成盐。
由于具有消炎特征，双氯芬酸是制药领域中常用的药理学活性物质，以固态口服、注射和透皮局部制剂的形式存在。
最近液体形式的制剂也已经上市，用于治疗疼痛性的口腔炎症，特别是用于局部治疗伴随着疼痛的口咽腔刺激性状态，如齿龈炎、口炎和咽炎，包括由于保守性或拔除性牙科手术导致的炎症。
为此目的，通过漱口和洗口的方式将该药物每天几次进行局部施用。
这样保留在所关心的口腔粘膜上的药物量就相对较小，从而所产生的系统作用就非常弱。
现在发现，通过适宜的稠化并与合适的聚合物配制而具有生物粘性的本发明的药物组合物可以使药物保持在原来位置的时间更长并延长其治疗作用，从而减少了需要的给药次数。
根据本发明的稠化的水性溶液或悬液在口咽腔(口和咽喉)的粘膜上形成粘性的薄膜，这样保证了药物更持久地保持在需要此药理学作用的位置。
粘性薄膜的特征对于治疗效果是关键的，并且对于为治疗口粘膜而设计的制剂，其必须满足口腔给药的一系列特殊要求(和唾液接触时的稳定性、器官感觉的特征以及不会对牙釉质着色或造成损害)，使用为其他区域的局部给药而设计的制剂中常用的稠化和生物粘性剂如卡波姆、聚卡波非、泊洛沙姆、甲基和羟丙基纤维素醚、聚乙烯醇、天然橡胶如角叉菜聚糖等很难达到这些要求。
现在令人惊讶的发现(这也是本发明的目的)将聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸(聚卡波非)组合可以得到最显著且最有利的薄膜形成效果。
聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(PVP)是制药领域中常用的赋形剂，用作粘合剂、助悬剂和络合剂(complexing agent)以提高难溶于水的一些活性成分的溶解度。这些作用与此聚合物的分子量紧密相关。对于本特例，优选使用平均分子量较高(K25-K120)的PVP，用量为总制剂重量的约1％到约20％之间。
聚卡波非是将聚丙烯酸单位用二乙烯基乙二醇交联得到的聚合物，该聚合物产物具有能捕捉水的格子结构并形成或多或少的粘性凝胶，活性成分分子也被捕捉于其中。用于本发明制剂中的聚卡波非的用量通常为0.1％到2％(重量)。
非类固醇消炎药的浓度可以在宽范围内变动，取决于所选择的特定化合物。宽泛地说，在任何情况下这些浓度为0.01％到5％(重量)。
对于双氯芬酸，优选其胆碱盐或制药领域中现今使用的任何其他盐(钠盐、钾盐等等)，浓度通常在0.01％到1％(重量)之间。
根据本发明的组合物也可以含有其他常用于制备液体口服剂的赋形剂如增甜剂、表面活性剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述赋形剂的例子包括增甜剂蔗糖、木糖醇、果糖、山梨醇、甘露醇、氢化葡萄糖浆、天冬甜素、丁磺氨和糖精；合成的或天然的抗微生物剂苯甲酸酯和盐、苯甲酸、山梨酸、氯己定、洁尔灭、十六烷基氯化吡啶鎓和葡萄柚种子提取物；抗氧化剂丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、硫辛酸和没食子酸酯；表面活性剂聚乙氧基化氢化蓖麻油、山梨醇酯(聚山梨醇酯)等。
下面的实施例更详细的阐明了本发明。
实施例1100ml漱口水的组成
制备方法木糖醇、甘油、丙二醇、糖精钠、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、聚卡波非AA1、PVP k90和着色剂溶于(以该顺序)约2/3的纯化水中。
薄荷调味剂、胆碱和双氯芬酸分别溶于氢化POE蓖麻油中。将活性成分的溶液加入到主溶液中，搅拌直到得到均匀的溶液，用50％的胆碱溶液调节pH并定容。
最后，继续搅拌直到溶液完全均匀。
实施例2根据实施例1的步骤制备具有下面组成的组合物
实施例3根据实施例1的步骤制备具有下面组成的组合物
实施例4根据实施例1的步骤制备具有下面组成的组合物
实施例5根据实施例1的步骤制备具有下面组成的组合物
实施例6根据实施例1的步骤制备具有下面组成的组合物
权利要求
1.稠化的溶液或悬液形式的生物粘性药物组合物，其含有非类固醇消炎药、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
2.权利要求1的组合物，其中非类固醇消炎药属于芳基丙酸、昔康、苯乙酸或水杨酸衍生物类。
3.权利要求2的组合物，其中非类固醇消炎药为双氯芬酸或其盐。
4.权利要求3的组合物，其中非类固醇消炎药为双氯芬酸胆碱盐。
5.权利要求3或4的组合物，其中浓度在0.01％到1％重量之间。
6.前述权利要求任何一项的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮具有平均高分子量(K25-K120)且在总制剂中的重量浓度为约1％到约20％之间。
7.前述权利要求任何一项的组合物，其中聚卡波非的重量浓度在0.1％到2％之间。
8.前述权利要求任何一项的组合物，其还含有增甜剂、调味剂、抗氧化剂、抗微生物剂或表面活性剂。
全文摘要
本发明公开了含有非类固醇消炎药、聚乙烯吡咯烷酮和用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸的、稠化的溶液或悬液形式的生物粘性药物组合物。
文档编号A61K9/00GK1502369SQ200310101770
公开日2004年6月9日 申请日期2003年10月23日 优先权日2002年10月25日
发明者M·瓦伦蒂, C·福尔纳拉, M 瓦伦蒂, 衫 申请人:法尔马卡有限公司