β－2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合及其在治疗免疫功能紊乱方面的应用的制作方法

专利名称：β－2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合及其在治疗免疫功能紊乱方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖以适当配制的化学复合物和/或药物组合物的形式的结合，用于抑制和治疗哺乳动物的超敏性及炎症反应。
背景技术：
有许多不同种类的药物可以用来治疗超敏性及炎症反应。在这些药物当中，皮质类固醇是用得最广泛和最有效的药物。皮质类固醇主要通过非选择性地抑制各种免疫细胞的功能及增殖从而抑制超敏性及炎症反应而施加药力的。不幸的是，皮质类固醇会带来许多严重的副作用，如免疫抑制，骨质疏松症和皮肤萎缩。
非类固醇消炎药是另一类广泛地用于治疗超敏性和炎症反应的药物。这类药也会产生严重的副作用，尤其是长期使用。
超敏性被定义为一种可变反应状态，在此反应中，身体对一种物质(抗原)会做出过度的免疫反应。
超敏性反应是许多种疾病的基础。其中，过敏和自体免疫条件很重要。超敏性疾病分类已在教科书《临床医学》(Kumar，P.和Clark，M.“ClinicalMedicine”，第三版，147-150页，1994年，Bailliere Tindall出版社，伦敦)中提到。超敏性被分为I型超敏性反应(IgE间型过敏反应)，众所周知其在包括哮喘，湿疹(过敏性皮炎)，风疹，过敏性鼻炎及过敏性反应中起重要的作用。II型超敏性反应是由于细胞或组织表面结合了抗体(IgG和IgM)所引起的，并在肌无力，Goodpasture综合症和阿狄森氏恶性贫血发病机理中起重要的作用。III型超敏性反应(免疫综合)是由自身抗原或外源性抗原，如某些细菌、真菌和寄生虫引起的。III型超敏性反应在红斑狼疮，风湿性关节炎和血管球性肾炎疾病中起重要的作用。IV型超敏性反应(延迟的)是由于细胞或组织表面结合了抗原引起的。这种类型的超敏性反应在很多条件下起重要作用，比如，移植物抗宿主病，麻疯病，接触性皮炎及昆虫噬咬之后的反应。
另外，癌症也可看作是与超敏性反应相关的一个条件。癌症是由于无法控制的细胞增殖产生与它们的母细胞不同程度相似的细胞引起的。这些癌细胞形成恶性肿瘤，不断增长并扩散到邻近的组织或通过血液和淋巴系统到达身体的其它部位。癌有许多种，表现的严重程度不一样。现今大多数的癌症都没有有效的治疗办法。
一般来说，对超敏性反应和炎症疾病的治疗，包括癌症，需要长期用药。因而，就要求有治疗超敏性反应和炎症疾病包括癌症的治疗剂，尤其是比现有药物使用起来更安全的治疗剂。
氨基糖被公认为对治疗超敏性反应具良好的效果。氨基糖是体内产生糖胺聚糖的基础，即以前认为的粘多糖。糖胺聚糖是许多哺乳动物，脊椎动物和无脊椎动物等体内各种组织的构成成份，将它施用于哺乳动物不大可能会产生有害的作用。重要的糖胺聚糖例如硫酸软骨素，结缔组织中的硫酸角质素，皮肤组织中的硫酸皮肤素以及皮肤组织中的透明质酸和骨关节液。
对患骨关节炎的个体施用高剂量(药理学的)的氨基糖或糖胺聚糖可使症状缓解。施用氨基糖在当今被广泛地视为软骨保护剂(Gaby AR，Naturaltreatments for osteoarthritis，Alternative medicine review，第四卷，第五期，1999年，330-334页)。例如，为减轻炎症使用氨基糖或糖胺聚糖已经在WO98/48816上公布，US 6.046,179涉及在结肠施用N-乙酰葡萄糖胺治疗肠炎。
拟交感神经药部分或全部模拟去甲肾上腺素或肾上腺素的功能。它们通常是通过释放去甲肾上腺素，直接作用于α-和/或β-肾上腺素受体或间接地作用于突触前的末端。肾上腺素受体刺激作用的效果是各种各样的。β-2肾上腺素受体兴奋剂是众所周知的用于支气管舒张的一类药，被广泛地用来治疗哮喘。专利WO 95/19336涉及苯乙醇胺醚作为β-2肾上腺素受体兴奋剂治疗支气管炎，过敏性支气管炎和哮喘支气管炎。
专利EP 069042涉及药组合物，包括粘多糖和难溶于水但溶于水溶性有机溶剂的一种药，如舒喘宁。这个药物以细小的晶体或细小的颗粒附于粘多糖颗粒上或在其之间。

发明内容
本发明人发现β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合可以有效地抑制超敏性和炎症反应。
与现有治疗剂如皮质类固醇或非类固醇的抗炎药不同，本发明的化学复合物和组合物的优点是不会有任何严重的副作用，因为它们的组成成份对有机体来说都是已知的，并被报道确认为是非毒性的和有机体可以忍受的。本发明人认为，显示出非常有效的治疗指数的复合物和包括本发明所述的复合物的组合物优于使用复合物的单一成份，这是因为在有机体上的增效作用和低毒负荷。
所提供的这种结合以包括一个β-2肾上腺素受体兴奋剂和一个氨基糖的化学复合物形式存在。很明显地，这个结合也可以以药物组合物的形式，食品添加剂和化妆品的形式提供。本发明人进一步认为，本发明的氨基糖可以是单糖、寡糖以及多糖的氨基糖衍生物。但是，氨基糖最好是分子量小于5000。
所以，本发明人已经认识到β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖结合的治疗活性。基于这个理由，所述结合可以被认为是一种活性治疗剂。
从而，本发明提供一种化学复合物或一种药物组合物，包括1.一种β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2.一种氨基糖；以及可选择地3.药物可接受载体或载体。
本发明的化学复合物和药物组合物可用于治疗与超敏性和炎症反应相关的疾病。一般来说，这个结合可用于1)免疫调节，更确切地说用于2)治疗或预防超敏性疾病，如湿疹，接触性皮炎，脂溢性湿疹和/或牛皮癬；3)治疗或预防IgE间型过敏反应和症状例如哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性反应；4)治疗或预防自身免疫紊乱，如糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、痛风或骨关节炎；5)缓解疼痛；6)治疗或预防癌症。
本发明的一个重要方面涉及使用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合来制备治疗上述1到5项疾病的产品。
另一个方面是独立地涉及治疗上述在哺乳动物内(比如在人体内)1到5项疾病的方法，包括对所述的哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合及其药物可接受的盐，或一个复合物，包括所述的结合或所述的盐。
进一步说，本发明的另一方面涉及制备复合物的方法，复合物包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2)氨基糖，包括以下步骤1)将所述β-2肾上腺素受体和所述氨基糖溶解到一个挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物中；和2)除去所述合适的溶剂以获得含水量最多为5％w/w。
具体实施例方式
本发明提供的数据显示β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的复合物在老鼠身上进行的花生四烯酸耳朵炎症测试中能很有效地减轻炎症。并且复合物的炎症消失效果比单一化合物的效果好，比常用类固醇的效果更佳。
本发明人认为β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的复合物的治疗指数与每一项成份单独使用相比具有明显的优势，这是由于组合物各成份之间协同作用的结果。更有利地，它可以使用较小的剂量就能获得非常明显的治疗效果。
本发明至少是部分地基于氨基糖和β-2肾上腺素受体兴奋剂相结合的活性与任意一个成份的活性的对比。这个结合的活性使β-2肾上腺素受体兴奋剂的应用成为可能。因为β-2肾上腺素受体兴奋剂在以前是不作为治疗剂来使用的，因为它们在治疗相关的剂量上毒性很大或是因为要获得所述效果而需要施用大的剂量。
按照本发明，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合可以是化学复合物的形式；组合物的形式，其包括所述复合物和可选择的药物上可接受的赋形剂；或是药物组合物的形式，包括β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的复合物的结合。
不受某一理论的限制，有利的是，所述结合是以化学复合物的形式提供，用于获得两种治剂均匀的混合物，其能正面地影响所取得的疗效。
这种化学复合物是新颖的，提供了一个令人惊讶的抗超敏性和抗炎效果，并具有非常好的安全性。所以本发明的化学复合物或组合物在有效的剂量上是真正的非毒性并且疗效显著。
本发明的化学复合物或组合物还提供了将其施用于活的有机体上的药理学效果，比如，免疫调节、超敏反应的抑制、IgE间型过敏反应的抑制、自身免疫反应的抑制、疼痛缓解和癌症的抑制。
因而，本发明涉及一种化学复合物，包括
1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2)氨基糖。
术语“化学复合物”包括由IUPAC确定的定义如下“由两个或更多个成份的分子实体(离子的或不带电的)经松散结合形成的一个分子实体，或相应的化学种类。各成份之间的连接通常要比共价键弱。”(IUPAC Compendium of Chemical Terminology第2版，(1997年)。
因而，术语“化学复合物”是指所提供的成份的任一结合，其每一种成份的分子混合在一起并互相松散地相联系。术语“化学复合物”没有必要是指成份之间离子的或另外的结合，也不包括复合物成分之间的共价结合。并且，术语“化学复合物”不包括一或两个成分之间是以颗粒的形式结合。但是，本发明的化学复合物可以不必100％的纯，其中有些成份可能是以颗粒形式存在的。这就是说，化学复合物中优选每一种成份小于10％是以颗粒形式存在。更优选小于5％，小于2.5％或小于1％以颗粒物存在。所以，本发明的一个组合物或一个化学复合物可以包含成份之一少于10％是颗粒物的形式。
本发明的复合物可以按照很多不同的方法来制备，对本领域的技术人员是显而易见的。以下就是这些方法的实施例，但并不受限于此以适当的量给出各成分间正确的摩尔比所配制的复合物的组成成份，溶解、分散或悬浮于适合的溶剂里，如水、有机溶剂或其混合物。适合的有机溶剂的非限制性的实施例是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、己烷、醋酸乙酯或其混合物。
然后用一个适于复合物的技术除去溶剂，比如(但不受限于此)蒸发，，在真空中蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥或自旋闪蒸干燥。或者，通过沉淀和其后的离心作用或过滤而获得复合物。
在本文中，术语“氨基糖”是指单糖(醛醣和酮醣)的一个或多个氨基衍生物及单糖的相应的糖醇(醛醇)如丙糖、四糖、戊糖、己醣、庚糖和辛糖。醛醣、酮醣或醛醇具有一个或多个被氨基在任一位置包括端基异构位所取代的羟基。氨基糖因而是醛醣、酮醣或醛醇的脱氧氨基(deoxyamino)衍生物。这个术语也指多氨基糖，其中，一个以上羟基被氨基所取代(比如，双脱氧二氨基、三脱氧三氨基衍生物)。
并且，术语“氨基糖”还指包括至少一个所述单糖的双、寡、多糖的氨基衍生物。因而，在双、寡、多糖的情况下，氨基可以是苷化的位置。适当的情况下，在双、寡、多糖中，氨基可以不是苷化的位置。
氨基糖的氨基可以被烷基化、芳基化或酰基化，或者，可选择地以游离氨(NH2)的形式存在。相似地，羟基团可被选择性地保护或衍化，如被烷基化、芳基化或酰基化，或选择性的以游离羟基的形式存在。
如本领域的技术人员所知，氨基糖的氨基可以利用有机或无机酸使其以季铵盐的形式存在。进一步地，氨基糖其它的功能基团可以以盐的形式存在。相似地，氨基糖的前体药衍生物可被本发明人预知。前体药的形式可以是氨基糖中的氨基或另一个功能基团衍化作用的结果，如同本领域技术人员所知。
更进一步地，氨基糖可以具有被任一个氨基在任一个位置所取代的一个或多个羟基团，进一步地一个或更多个羟基团可以被氢(脱氧糖)、硫醇(硫糖)、卤素(脱氧卤糖)、苷糖(通过与羟基的分子间的置换形成环氧乙烷或氧杂环丁烷而制备的糖)和羰基所取代。
进一步地，术语氨基糖意指如前述的、但可被选择性地取代的氨基糖类。
术语“选择性地取代”是指一到多个氢原子的取代，其被其它的原子、化学基团或实体所取代，即所谓的取代基。所示取代基的实施例包括羧基、甲酸基、氨基、羟基、卤素、硝基、磺基(sulphono)、磺胺基(sulphanyl)、C1-6-烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、氨基、单和双(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、单和双(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和双(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基硫酰氧基、二卤代-C1-6-烷基、三卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代、C1-6羧基、C1-6-烷氧羧基、C1-6-烷基羧基，这里，代表取代基的芳基和杂芳基可以被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基或卤素所取代1-5次。一般来说，以上的取代基易受进一步可选择的取代作用的影响。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
尤其是在本发明的一项特别合适的实施例中，氨基糖是在端基异构位2-、3-、4-或6-位，尤其是在2-、3-或4-位的位置被硫酸化或磷酸化。在本发明的另一项合适实施例中，氨基糖被N-乙酰基化。
进一步地，综合适合的实施例，它们包括硫酸化或磷酸化的氨基糖，以及以具有平衡离子Na+、K+、Mg++、Ca++、或NH4+的盐的形式。
本发明尤其适合的氨基糖是从以下一组单糖中选出来的单糖氨基衍生物，葡萄糖胺、半乳糖胺和甘露糖胺，及其它们的衍生物和盐。典型的，单糖氨基衍生物可以以盐的形式存在，比如硫酸盐和盐酸盐，或者是N-乙酰基化，比如葡萄糖胺硫酸盐、葡萄糖胺盐酸盐、N-乙酰基葡萄糖胺、半乳糖胺硫酸盐、半乳糖胺盐酸盐、N-乙酰基半乳糖胺、甘露糖胺硫酸盐、甘露糖胺盐酸盐、N-乙酰基甘露糖胺，以及其它本领域的技术人员熟知的氨基糖。
在适合的实施例中，氨基糖是双、寡、多糖类，包括至少一种或多种以上所提到的单糖氨基衍生物。在实施例里，其中，氨基糖是寡糖或多糖，所述寡糖或多糖优选含有单体糖如D-葡萄糖醛酸、L-艾杜糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-半乳糖以及海藻糖，其中每一种可以可选择地被磺酸化或O-取代，以本领域的技术人员熟知的保护基团。
在本发明的一个合适的实施例中，化学复合物和组合物包括一个以上的氨基糖。优选氨基糖是如前所述的单糖的氨基衍生物。在实施例里，其中氨基糖是寡糖和多糖，其分子量优选小于5000道尔顿，最优选是小于4000道尔顿，更优选的是小于3000道尔顿。
本发明的氨基糖的构成成份包括天然的、合成的或半合成的氨基糖并且经过化学改性但仍旧保留其功能。这样的化学改性包括(但并不受限于此)酯化、硫酸盐化、聚硫酸盐化、乙酰化和甲基化。
如所述，本发明涉及氨基糖和β-2肾上腺素受体兴奋剂的结合。术语“β-2肾上腺素受体兴奋剂”是指任意一个组成成份具有刺激β-2肾上腺素受体或其部分的能力。化合物对β-2肾上腺素受体的兴奋活性可被本领域的技术人员熟知的方法观察到，最后用沙美特罗作参考。优选地，β-2肾上腺素受体兴奋剂可以是任何在合适的测试β-2肾上腺素受体兴奋试验里具有至少10％沙美特罗活性的物质。优选地，β-2肾上腺素受体兴奋剂在合适的测试β-2肾上腺素受体兴奋试验里，，具有至少20％，更优选至少40％，比如具有至少50％、60％、75％、80％、85％和90％的沙美特罗活性的物质。
为了说明，β-2肾上腺素受体兴奋剂可以从以下一组物质中选择间羟舒喘灵酯、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、氯喘通、双羟乙麻黄碱、多培沙明、麻黄碱、肾上腺素、乙基麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、酚丙喘宁、福莫特罗、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、马布特罗、间羟异丙肾上腺素、甲氧苯丙甲胺、吡丁舒喘宁、异丙奎喘宁、胡椒喘宁、苯丙特罗、哌喘啶、羟苄羟麻黄碱、沙丁胺醇(舒喘宁)、沙美特罗、甲磺喘宁、间羟叔丁肾上腺素、夜罗平、妥布特罗，及其衍生物、盐和对映体。
在有意义的实施例中，β-2肾上腺素受体兴奋剂是硫酸特布他林、硫酸沙丁胺醇或富马酸富莫特罗二水化合物。
本发明的β-2肾上腺素受体兴奋剂可以优选最有效的单一对映体，或如本领域的技术人员所熟知的最佳的对映体混合物。
所述两种治疗剂结合可提供令人惊异的效果的治疗剂，用来抑制超敏性和炎症反应。适合的治疗功效可通过对两种治疗剂提供合适的摩尔比或质量比得到部分的调节。
β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖之间的摩尔比可以约为1∶10000到10000∶1，优选是约1∶1000到1000∶1，比如约1∶500到500∶1，比如1∶100到100∶1，约1∶50到50∶1，或大约1∶40到40∶1，以及大约1∶30到30∶1，比如大约1∶25到25∶1，大约1∶20到20∶1，大约1∶18到18∶1，大约1∶16到16∶1，约1∶14到14∶1，或大约1∶12到12∶1，以及约1∶10到10∶1，比如大约1∶9到9∶1，大约1∶8到8∶1，大约1∶7到7∶1，约1∶6到6∶1，以及从1∶5到5∶1，比如从1∶4到4；1，例如，从1∶3到3∶1，以及1∶2到2∶1。
β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖之间的比率可以表示为质量比。β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖之间的质量比可以为约1∶10000到10000∶1，优选是约1∶1000到1000∶1，比如大约1∶500到500∶1，如1∶100到100∶1，约1∶50到50∶1，或大约1；40到40∶1，以及约1∶30到30∶1，比如大约1∶25到25∶1，约1∶20到20∶1，1∶18到18∶1，约1∶16到16∶1，约1∶14到14∶1，或大约1∶12到12∶1，以及约1∶10到10∶1，比如大约1∶9到9∶1，约1∶8到8∶1，约1∶7到7∶1，约1∶6到6∶1，以及从1∶5到5∶1，比如从1∶4到4∶1，例如从1∶3到3∶1，比如从1∶2到2∶1。
至于对哺乳类(如人类)的施用，这个化学复合物可以以胶囊或类似的形式直接施用。更方便地，这个化学复合物可以配置为包括化学复合物和可选择地，一个或多个可接受的赋形剂的组合物。或者，两种治疗剂的结合可以不是化学复合物的组合物。
因而，本发明的一个重要方面涉及一种组合物，包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；2)氨基糖；和可选择地3)一个或多个可接受的赋形剂或载体。
应当明白这个组合物中的“β-2肾上腺素受体兴奋剂”和“氨基糖”的限定如上所述。在一个实施例中，组合物包括以如前限定的以化学复合物形式存在的β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合。所以，氨基糖可从以下一组物质中选择，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它们的衍生物和盐，比如，其中氨基糖是N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺或N-乙酰基甘露糖胺。优选组合物包括葡萄糖胺硫酸盐、葡萄糖胺盐酸盐和/或N-乙酰基葡萄糖胺。更进一步地，组合物中的β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖之间的摩尔比或质量比如前述对其复合物的限定一样。
术语“组合物”是指化妆品组合物、药物组和物、营养组合物如食品添加剂，以及化妆品和营养品领域的组合物。
依照本发明，以上提到的化学复合物或组合物可以与任何其它治疗活性剂结合，以加强、提高、促进或延长所述复合物和所述组合物的治疗功效。因而依照本发明，组合物或复合物可以进一步包括一个或多个治疗活性剂。
本发明的组合物可以制成口服、局部、涂敷或注射用药，优选是口服或局部施用。在本发明一个适合的实施例中，组合物用来口服。在本发明的另一个适合的实施例中，组合物用来局部施用。
β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖可用在一个配方里，或者分开在不同的配方里。分开的配方可以同时或不同时施用。如前所述，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖是施用在单一配方里的。
本发明的化学复合物或药物组合物的活性成份不必作为一种药物实体施用，但当然可以作为单个的化合物或药物组合物来施用。
另外如前所述的配方，本发明的组合物可以配制成贮存制备物。这种用于长期作用的配置可以通过植入(比如，皮下或肌肉)或通过肌肉注射来施用。比如，将此组合物与适合的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或难溶衍生物，比如难溶盐一起配制。
用于口服、局部、涂敷或注射用的药物组合物可以例如是固体、半固体或流体形式的组合物，并按照传统的制药方法配制而成，见例如“RemingtonThe science and practiceof pharmacy”第20版，Mack Publishing出版公司，Easton PA，2000年，ISBN 0-912734-04-3和“Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology”，Swarbrick，J.& J.C.Boylan编辑，Marcel Dekker出版公司，纽约，1988年，ISBN 0-8247-2800-9。
本发明组合物的药物上可接受的赋形剂选择及其理想的浓度由所选择的β-2肾上腺素受体兴奋剂、所选择的氨基糖、所选择的剂型及施药方式来决定。但是，在药物配置领域内熟练的技术人员可从例如“RemingtonThe scienceand practice of pharmacy”第20版，Mack Publishing出版公司，Easton PA，2000年，ISBN 0-912734-04-3中得到指导。可接受的药物赋形剂是一种物质，对接受此组合物治疗的有机体无害。这样的赋形剂符合国家药物代理机构的规定。政府药品管理机构，如英国药品监督局，美国药品监督局，欧洲药品监督局，都制定出了可接受的药品赋形剂的标准。
对用于局部、通过粘膜和通过皮肤的组合物，如施用于粘膜或皮肤，本发明使用的组合物可以含有常规无毒的药物可接受载体和赋形剂，包括微球和微脂粒。
本发明所使用的局部、通过粘膜和通过皮肤的组合物，包括一批固体、半固体和液体组合物。适当的组合物包括如，糊、药膏、亲水药膏、霜、胶、水凝胶、溶液、乳液、悬浮液、洗液、涂抹油、resoriblets、栓剂、灌肠剂、阴道栓剂、模制阴道栓剂、阴道胶囊、阴道药片、香波、啫哩、肥皂、粘贴、喷雾、粉末、薄膜、泡沫、衬垫、海绵(例如，胶原质海绵)、敷料(例如，可吸收的伤口敷料)、浸液、绷带、石膏和通过皮下转运系统。
所使用可接受的的局部、通过粘膜和通过皮下的组合物包括溶剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、悬浮剂、成胶剂、软膏基质、栓剂基质、穿入增强剂、香料、护肤剂、稀释液、分裂剂、粘合剂、润滑油和润湿剂。
本发明使用的口服组合物包括一系列固体、半固体和液体组合物。尤其适合的是，比如，溶液、悬浮液、乳液、裸药片、口服药片、即释药片、缓控药片、胃长溶片、口服分散片、泡腾片、咀嚼片、软胶囊、硬胶囊、缓控胶囊、胃长溶胶囊、裸药粒、泡腾粒、用于制备口服液体的药粒、糖衣粒、胃长溶粒、缓控粒、用于口服的粉末和用于制备口服液体的粉末。
可接受的药物赋形剂包括溶剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、悬浮剂、成胶剂、稀释液、分解剂、粘合剂、润滑剂、附膜剂和润湿剂。
典型的溶剂可从以下物质中选取，包括水、乙醇、植物或水生植物油(例如食用油类，如杏油、蓖麻油、可可油、椰油、粟米油、棉籽油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、罂粟籽油、菜籽油、芝麻油、豆油、葵花籽油以及茶籽油)，矿物油、脂肪油、液体石蜡、聚乙二醇、丙二醇、甘油、液体聚烷基硅氧烷，及其它们的混合物。
典型的缓冲液可从下面这些物质中选择，柠檬酸、醋酸、酒石酸、乳酸、氢化磷酸(hydrogenphosphoric acid)、二乙基胺等等。
典型的防腐剂可从下面这些物质中选择，包括对羟基苯甲酸酯如，甲基、乙基、丙基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯、异丁基对羟基苯甲酸酯、异丙基对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸、甲基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、溴硝内二醇、bronidox、MDM乙内酰脲、氨基甲酸碘丙炔丁酯、EDTA、氯化苯亚甲基毒芹属(benzalconium chloride)，和苯甲基乙醇，或防腐剂的混合物。
典型的保湿剂可从下面这些物质中选择，甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、尿素，以及它们的混合物。典型的螯合剂是(但不限于此)EDTA钠和柠檬酸。典型的抗氧化剂可从以下这组物质中选择，丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸以及它们的衍生物、生育酚及其衍生物、半胱氨酸，以及它们的混合物。适合的乳化剂可从以下这组物质中选择，天然胶，比如，阿拉伯树胶和黄芪胶；天然磷脂，例如，大豆卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯衍生物；羊毛脂；羊毛醇；山梨聚糖脂；甘油单酸酯；脂肪醇、脂肪酸酯(比如，脂肪酸的甘油三酸酯)；以及它们的混合物。
适合的悬浮剂可从以下这组物质中选择，纤维素和纤维素衍生物，如，羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、藻朊酸羟纤维素、羟丙基甲基纤维素、角叉胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄芪胶，以及它们的混合物。
适合的胶基质和增粘剂成份可从以下这组物质中选择，液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、硅胶或铝、锌肥皂，甘油、丙二醇、黄芪胶、羧乙烯基聚合物、硅酸铝镁、Carbopol_、亲水聚合物，如，淀粉或纤维素衍生物，如，羧甲基纤维素、羟乙基纤维素及其它纤维素衍生物、水—膨胀水状胶体、角叉胶、透明质酸盐(例如，透明质酸胶选择性地包含氯化钠)和藻酸盐，其包括丙二醇藻酸盐。
典型的油膏基质可从下面这些物质中选择，蜂蜡、石蜡、鲸蜡醇、鲸蜡、植物油、山梨糖醇酐脂肪酸酯(Span)、聚乙烯乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯和环氧乙烷之间的缩合产品，比如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween)。
典型的疏水性油膏基质可从下面这些物质中选择，石蜡、植物油、动物脂肪、合成甘油、绵羊油，羊毛脂和液体聚烷基硅氧烷。典型的亲水性油膏基质是(但不限于此)固体的mcrogols(聚乙二醇)。
适合的粉末成份可从以下这组物质中选择，藻酸盐、胶原质、乳糖、用到伤口上可以形成胶状的粉末(吸收液体/伤口渗出液)。
适合的稀释液和分解剂可从以下这组物质中选择，乳糖、蔗糖、糊精、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、甘露醇、淀粉类和微晶纤维素。
适合的粘合剂可从以下这组物质中选择，蔗糖、山梨醇、阿拉伯树胶、藻酸钠、白明胶、淀粉类、纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻朊酸羟纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
典型的保湿剂可从下面这些物质中选择，硫酸月桂醇钠和聚山梨醇酯80。
适合的润滑剂可从以下这组物质中选择，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化硅、precirol和聚乙二醇。
合适的覆膜剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚丙基酮(polyvinylpropylidone)、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸盐。
典型的栓剂可从以下这组物质中选择，发烟硫酸可可(oleum cacao)、固态动物脂肪、聚乙二醇。
本发明部分地通过观察在施用复合物和组合物之后，诱发老鼠耳朵发炎的花生四烯酸的减少而减轻炎症，证实本发明的复合物和组合物的治疗效果。这个测试模式是筛选和评估抗炎药物常用的方法。
因而从广泛的意义上来说，化学复合物或组合物具有免疫调节的效果。更进一步说，本发明人认识到许多种在超敏性反应病因学上相类似的疾病或症状，如所述的超敏性反应由诱发老鼠耳朵发炎的花生四烯酸导致，可经本发明的复合物和组合物得到有效的治疗。这样的疾病和症状一般都涉及到超敏性反应和炎症反应。具体地说，本发明的化学复合物或组合物对超敏性反应提供了抑制作用，对炎症反应提供了抑制作用，对IgE间型过敏反应提供了抑制作用，对自身免疫反应提供了抑制作用，可以减缓疼痛，以及对癌症提供了抑制作用。
接下来，本发明的另一个内容涉及到在哺乳动物体内(如人)的免疫调节的方法。它包括对所述哺乳动物施用有效量的β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合，或其药物可接受的盐类，或施用有效量的β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的复合物，或其药物可接受盐类。
如在此所使用的，术语“有效量”是指由合格的医师来决定的有效的剂量，医师用滴定法测定剂量而获得需要的反应。
对剂量需要考虑的因素包括效力、生物利用度、所需的药动力学/药动态学的概貌、治疗条件、与病人相关的因素(如，体重、健康状况、年龄等等)、辅助用药情况(如，抗凝血剂)、用药时间，或其它医生熟知的因素。
进一步地，本发明还涉及治疗超敏性疾病和炎症的方法，其包括将以上所述的化学复合物或组合物施用到哺乳动物，最好是人体上。
如在此所使用的，术语“治疗”是指对被诊断为患有炎症、超敏性、癌症或疼痛的病人病症的治疗或预防症状的复发。
本发明的复合物或组合物针对超敏性反应或炎症反应的疾病发挥治疗作用。所以，本发明的复合物或组合物治疗与超敏性反应有关的疾病，如传染病(病毒性的、细菌性的、真菌性的、寄生虫性的)，感冒及流感，接触性皮炎，昆虫噬咬，过敏性脉管炎，术后反应，移植排斥反应(移植物抗宿主病)，等等。
本发明的另一个内容涉及到利用本发明的复合物治疗自身免疫紊乱。因而，本发明进一步涉及治疗或预防自身免疫紊乱的方法，其包括将本发明的化学复合物或组合物施用于哺乳动物，优选是人。典型的自身免疫紊乱可以是自体免疫肝炎、初级胆硬化、初级硬化胆管炎、自身免疫溶血性贫血、Graves病、重症肌无力、1型糖尿病、炎性肌病、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、自身免疫肾上腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、血管球性肾炎、进行性全身性硬化(硬皮病)、Sj_gren’s病、红斑狼疮、初级脉管炎、风湿性关节炎、青少年性类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、牛皮癣、Pemfigus病、类天疱疮和疱疹样皮炎。
本发明的另一方面涉及治疗或预防IgE间型过敏反应或症状的方法，其包括将本发明的化学复合物或组合物施用于哺乳动物，优选是人。针对IgE间型过敏反应和症状进行治疗，如哮喘、湿疹(如特应性皮炎)、风疹、过敏性鼻炎、过敏性反应。
本发明的另一个内容涉及到利用本发明的化学复合物或组合物治疗或预防痛症。本申请人假设治疗作用与自体免疫调节相关，可能对超敏反应有抑制效果。
进一步地，本发明的化学复合物或组合物可用来治疗或防止任何类型、任何阶段的癌症。本发明提出假设，抗癌效果是通过本发明的复合物和组合物对自体免疫调整和抑制肿瘤的效果共同作用的结果。
本发明的另一个内容涉及利用β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖结合体来制备针对哺乳动物(如人)的免疫调整的药物。免疫调整特有地抑制超敏性反应和抑制炎症反应。免疫与以下一组疾病和紊乱有关超敏性皮肤疾病，如湿疹、接触性皮炎、脂溢性湿疹、和/或牛皮癣；IgE间型过敏反应如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性反应；自体免疫疾病如慢性炎症疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、痛风或骨关节炎；疼痛和癌症。
因而，本发明的化学复合物或组合物适用于治疗或预防由各种组织的炎症引发的疾病，如前列腺炎症，尤其是前列腺炎。
本发明的另一个内容涉及到复合物的制备方法，复合物包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2)氨基糖，其包括以下步骤1)将所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和所述氨基糖溶于挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物当中；和2)除去所述合适的溶剂使含水量最大为5％w/w。
依照本发明，大体上，过多的溶剂和溶剂混合物可用来制备复合物。适合的溶剂或溶剂混合物是指那些在室温下、温度升高、在大气压下或压力减小、或经喷雾干燥或冷冻干燥，通过挥发作用可被充分除去的物质。更进一步地，溶剂和溶剂混合物应该是在室温或加热情况下适于溶解或至少能部分溶解所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和所述氨基糖。在本发明的一项优选实施例中，所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和所述氨基糖能够完全溶解到合适的溶剂或溶剂混合物中。优选情况是，溶液中不存在未溶解的所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和所述氨基糖的痕迹。
所以，本发明的挥发性溶剂可以从以下一组物质中选择，水、水溶性溶剂、挥发性有机溶剂及其混合物。适合的水溶性有机溶剂可从以下一组物质中选择，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸、乙腈、乙醚、氯仿和二氯甲烷。更适合的溶剂是能够溶解亲水和疏水物质的有机溶剂，例如这些选自以下组中的有机溶剂，包括二甲亚砜和二甲基甲酰胺。更进一步地，任何其它共沸物溶剂都是优选的。
复合物的制备过程如所述包括溶剂的除去，从而获得干燥的固体形式的复合物，与IUPAC对化学复合物的限定一致。也就是说形成一个低含水量和/或其内成份之间的连接在分子水平上是松散的，各成份互相混合的复合物。含水量是指水的残余和/或水溶性有机溶剂的残余。所以，在本发明的一个有意义的实施例中，含水量至多3％，优选是至多约2％，更优选是至多约1％，以及至多约0.5％，最优选的是至多约0.2％w/w。
实施例以下的实施例用于说明本发明的化学复合物的制备。
一般方法，实施例1-164将β-2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖衍生物溶解于尽量少的溶剂当中。溶剂经喷雾干燥或冷冻干燥而除去。在除去溶剂之后，复合物为由白到黄色的粉末。
溶剂为水∶乙醇以任何体积百分比(v/v％)结合。
复合物可为任何一种类型的产品，例如，药品、食品添加剂和化妆品配方。这种产品的非限定的实施例如前所述为药片、胶囊、药膏和洗液。
实施例1到32实施例1到32β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶10000(mol/mol)

实施例33到51β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶6496(mol/mol)。

实施例52到73β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶832(mol/mol)

实施例74到91β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶405(mol/mol)

实施例92到115β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶130(mol/mol)

实施例116到124β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶19(mol/mol)

实施例125到137β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶1(mol/mol)

实施例138到143β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比率5∶1(mol/mol)

实施例144到148β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比50∶1(mol/mol)

实施例149到153β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比500∶1(mol/mol)

实施例154到159β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1000∶1(mol/mol)

实施例160到164β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比10000∶1(mol/mol)

普通方法实施例165-176一些β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖衍生物被置入硬的胶囊里。
实施例165到170胶囊500毫克，β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶1000(mol/mol)

实施例171到176胶囊750毫克，β-2肾上腺素受体兴奋剂/氨基糖衍生物摩尔比1∶53(mol/mol)

实施例177目的本研究的目的是评估本发明两种化学复合物的三种剂量，在系统地施加到老鼠体内，在花生四烯酸诱导耳朵炎症测验中的治疗效果。这个测试模式是筛选和评估抗炎药物常用的方法。地塞米松用作参照化合物。
测试物和赋形剂测试物是按照实施例33和实施例92(以下的化合物33和化合物92)制备的本发明的复合物。化合物33、化合物92和地塞米松从丹麦AstionA/S获得。
动物本研究使用雌性老鼠BLAB/ca，从M&B A/S，DK-8680 Ry获得。在最初的适应期内，老鼠体重在20克(+/-5克)的范围内。
试验地点在带有过滤空气的动物房内实施本实验。室温设定在21-23℃，相对湿度≥30％。室内照明设定为12小时明，12小时暗，从早上6:00点开灯直到晚上18:00点。
动物被关在Macrolon III型笼子里(40×25×14厘米)，每只笼子有10只。笼子至少每周清扫和铺垫一次。
铺垫铺垫物是锯末(Tapvei 4HV)，从芬兰Tapvei Oy，73620 Kortteinen购得。
喂饲物球状啮齿动物食品“Altromin1324”，从Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted(在广告刊登)购得。
饮用水动物可以随时喝到国内标准饮用水。每天换水。
动物随机组合和分配动物到达即被随机分成8只老鼠一组的若干组。
体重在饲喂药剂日称重。
步骤在将花生四烯酸注入耳朵之前30分钟，将测试物和参照化合物以每公斤体重20毫升的体积注入腹腔内。
所有的实验组右耳都经过20微升花生四烯酸，100毫克/毫升丙酮的处理。
剂量如下

在花生四烯酸使用一小时后，老鼠要被牺牲掉，其耳朵用冲压活组织切片检查刀(直径8毫米)从端部切下并称重。
计算平均重量和标准误差。相关耳水肿用每只老鼠左右耳的重量差与左耳的百分比来估算。与经赋形剂处理的组相比较，可得出测试物和参照化合物处理过的组的相关耳水肿的抑制率。
临床体征在实验过程中，每天对所有观测得到的病态体征和任何行为上的变化做记录。对在发作、持续、和反应强烈的不同时间内的任何不同于正常的行为都要进行记录。
统计用经过赋型剂处理和经过测试物及参照化合物处理的组之间相关耳水肿差来测显著性，用非参数统计分析方法，也就是Mann-Whitney U测试。所需显著性水平p＜0.05。
所有的统计分析用统计软件包Analyse-it，1.62版进行。
结果临床体征在约30分钟后可以观察到花生四烯酸造成右耳有炎症反应。可以清楚地看到，右耳变成亮红色，左耳是灰色。测试物在某种程度上阻止了右耳的反应。没有观测到测试物产生有害反应。
耳水肿不同浓度测试物抑制相关水肿的结果显示于下表

化合物92和化合物33显示出剂量依赖，抑制耳水肿的所有剂量具有统计学上的显著性。参照化合物地塞米松明显地不具备抑制耳水肿的效果。这归因于发作缓慢。所以，数据说明化合物92和33比地塞米松发作更快。
结论数据显示系统地施加的化合物92和33是对花生四烯酸诱导耳水肿有效力的抑制剂，比地塞米松发生作用更快。
实施例178目的本研究的目的是与复合物成份的相应剂量效果作比较来评估复合物剂量的效果。所有的化合物都系统地施加到用于花生四烯酸诱导耳朵炎症测试的老鼠体内。这个测试模式是筛选和评估抗炎药物常用的方法。地塞米松用作参照化合物。
测试物和赋形剂测试物是按照实施例92(以下的化合物92)制备的本发明的复合物和其成分沙丁胺醇和硫酸葡萄糖胺。这些物质从丹麦Astion A/S获得。
动物本研究使用雌性老鼠BLAB/ca，从M&B A/S，DK-8680 Ry获得。在最初的适应期内，老鼠体重在20克(+/-5克)的范围内。
试验地点在带有过滤空气的动物房内实施本实验。室温设定在21-23℃，相对湿度≥30％。室内照明设定为12小时明，12小时暗，从早上6:00点开灯直到晚上18:00点。
动物被关在Macrolon III型笼子里(40×25×14厘米)，每只笼子有10只。笼子每周至少清扫和铺垫一次。
铺垫铺垫物是锯末(Tapvei4HV)，从芬兰Tapvei Oy，73620 Kortteinen购得。
喂饲物球状啮齿动物食品“Altromin1324”，从Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted(在广告刊登)购得。
饮用水动物可以随时喝到国内标准饮用水。每天换水。
动物随机组合和分配动物到达之日即被随机分成10只老鼠一组的若干组。
体重在饲喂药剂日和实验结束日称重。
步骤在将花生四烯酸注入耳朵之前30分钟，将测试物和参照化合物以每公斤体重20毫升的体积注入腹膜内。
所有的实验组以右耳都经过20微升花生四烯酸，100毫克/毫升丙酮的处理。
剂量如下

在花生四烯酸使用一小时后，老鼠要被牺牲掉，其耳朵用冲压活组织切片检查刀(直径8毫米)从端部切下并称重。
计算平均重量和标准误差。相关耳水肿用每只老鼠左右耳的重量差与左耳的百分比来估算。与经赋形剂处理的组相比较，可得出测试物和参照化合物处理过的组的相关耳水肿的抑制率。
临床体征在实验过程中，每天对所有观测得到的病态体征和任何行为上的变化做记录。对在发作、持续、和反应强烈的不同时间内的任何不同于正常的行为都要进行记录。
统计用经过赋型剂处理和经过测试物及参照化合物处理的组之间相关耳水肿差来测显著性，用非参数统计分析方法，也就是Mann-Whitney U测试。所需显著性水平p＜0.05。
相似地，用化合物92处理的组和相应剂量的沙丁胺醇和硫酸葡萄糖胺分别处理的组之间的差，来测试显著性，说明化合物92是否起一个比其成份在相同剂量下的作用更有效。所有的统计分析用统计软件包Analyse-it，1.62版进行。
结果临床体征在约30分钟后可以观察到花生四烯酸造成右耳有炎症反应。可以清楚地看到，右耳变成亮红色，左耳是灰色。测试物在某种程度上阻止了右耳的反应。没有观测到测试物产生有害反应。
耳水肿不同浓度测试物抑制相关水肿的结果显示于下表

化合物92获得了一个统计学上抑制耳水肿的明显的效应。硫酸葡萄糖胺轻微抑制水肿，统计学效果不明显，而沙丁胺醇效果很明显。在接受化合物92处理的组中，相关耳水肿发生率比接受相应剂量的硫酸葡萄糖胺和沙丁胺醇处理的组分别低71％和40％。这些差别统计学上是显著的，分别是p＜0.0001和p＝0.0076。并且因为化合物92达到了一个比相应剂量的硫酸葡萄糖胺和沙丁胺醇的总合还高的抑制水平，数据显示了一个增效作用。
化合物92还获得了一个比6-甲氢化泼尼松低41％的耳水肿发生率，这个差别在统计学上也是显著的(p＝0.0021)。
结论数据显示系统地施加的化合物92是对花生四烯酸诱导耳水肿有效力的抑制剂，并且强烈的抑制作用通过复合物各成份之间的增强效应而获得。
实施例179一名妇女(七十岁)曾经受到六年肌肉疼痛的折磨，并用过止痛药象异丁苯丙酸和celecoxib，但效果甚微。从去年开始，她服用硫酸葡萄糖胺，每天1500毫克的剂量，但症状只是有一点减轻。随后她接受了本发明实施例56公开的复合物(1500毫克每天)治疗。两天后病人即感到与仅接受氨基糖治疗相比有极大的改善。两星期的治疗使她第一次摆脱了六年的疼痛。这个状况在另外六个星期的治疗中一直持续，直到治疗结束后。没有观测到有害作用。
实施例180一名男性病人，68岁，双膝患骨关节炎八年多。曾经接受不同的止痛药治疗，如双氯芬酸钠可待因和rofecoxib，收效甚微。他也曾使用过不同剂量的硫酸葡萄糖胺，但效果非常有限。之后他接受了本发明实施例56公开的复合物(1500毫克每天)治疗。四天后，病人双膝行走时主要疼痛症状明显地得到改进。两星期后症状全部消除。这个状况在整十个星期的治疗中一直持续，直到治疗结束后。没有观测到有害作用。
权利要求
1.一种化学复合物包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2).氨基糖。
2.如权利要求1所述的化学复合物，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂从以下一组物质中选择，间羟舒喘灵酯、双甲苯喘定、溴噁特罗、脲喘宁、双氯醇胺、氯喘通、双羟乙麻黄碱、多培沙明、麻黄碱、肾上腺素、乙基麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、酚丙喘宁、福莫特罗、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、马布特罗、间羟异丙肾上腺素、甲氧苯丙甲胺、异丙喘宁、吡丁舒喘宁、异丙奎喘宁、胡椒喘宁、苯丙特罗、哌喘啶、羟苄羟麻黄碱、沙丁胺醇(舒喘宁)、沙美特罗、甲磺喘宁、间羟叔丁肾上腺素、夜罗平、妥布特罗，以及它们的衍生物和盐。
3.如权利要求1或2任一项所述的化学复合物，其中，所述氨基糖是从以下一组物质中选择的氨基糖衍生物，单糖、双或寡糖的氨基糖衍生物、多糖的氨基糖衍生物，以及它们的衍生物和盐。
4.如权利要求3所述的化学复合物，其中，所述氨基糖衍生物的分子量小于5000道尔顿，优选小于4000道尔顿，更优选小于3000道尔顿。
5.如权利要求1或2任一项所述的化学复合物，其中，所述氨基糖是单糖氨基糖衍生物，从以下一组物质中选择，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它们的衍生物和盐。
6.如权利要求2或3任一项所述的化学复合物，其中，所述氨基糖衍生物包括从葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺选择的糖类。
7.如前述任意一项权利要求所述的化学复合物，其中，所述氨基糖是N-乙酰基化的。
8.如前述任意一项权利要求所述的化学复合物，其中，所述氨基糖是硫酸盐或盐酸盐。
9.如前述任意一项权利要求所述的化学复合物，其中，所述氨基糖是硫酸葡萄糖胺。
10.如前述任意一项权利要求所述的化学复合物，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的摩尔比是在约1∶10000到10000∶1之间，优选约1∶1000到1000∶1，如约1∶100到100∶1，又如约1∶10到10∶1，以及约1∶5到5∶1，如约1∶2到2∶1。
11.一种组合物包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；2).氨基糖；和可选择地3).一种或多种可接受的赋形剂或载体。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂是从以下一组物质中选择，间羟舒喘灵酯、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、氯喘通、双羟乙麻黄碱、多培沙明、麻黄碱、肾上腺素、乙基麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、酚丙喘宁、福莫特罗、异丙喘宁、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、马布特罗、间羟异丙肾上腺素、甲氧苯丙甲胺、吡丁舒喘宁、异丙奎喘宁、胡椒喘宁、苯丙特罗、哌喘啶、羟苄羟麻黄碱、沙丁胺醇(舒喘宁)、沙美特罗、甲磺喘宁、间羟叔丁肾上腺素、夜罗平、妥布特罗，以及它们的衍生物和盐。
13.如权利要求11或12中任一项所述的组合物，其中，所述氨基糖是从以下一组物质中选择的氨基糖衍生物，单糖氨基糖衍生物、双或寡糖的氨基糖衍生物、多糖的氨基糖衍生物，以及它们的衍生物和盐。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述氨基糖衍生物的分子量小于5000道尔顿，优选小于4000道尔顿，更优选小于3000道尔顿。
15.如权利要求11或12中任一项所述的组合物，其中，氨基糖衍生物是单糖衍生物，从以下一组物质中选择，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它们的衍生物和盐。
16.如权利要求12或13中任一项所述的组合物，其中，所述氨基糖衍生物包括从葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺选择的糖类。
17.如权利要求11至16任意一项所述的组合物，其中，所述氨基糖是N-乙酰基化的。
18.如权利要求11到17的任意一项所述的组合物，其中，所述氨基糖是硫酸盐或盐酸盐。
19.如从权利要求11到18的任意一项所述的组合物，其中，所述氨基糖是硫酸葡萄糖胺。
20.如权利要求11到19的任意一项所述的组合物，其中，所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的摩尔比是在约1∶10000到10000∶1之间，优选约1∶1000到1000∶1，如约1∶100到100∶1，又如约1∶10到10∶1，以及约1∶5到5∶1，如约1∶2到2∶1。
21.如权利要求11所述的组合物，包括复合物，其包括β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖。
22.如权利要求8到13的任意一项所述的组合物，除了β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖外，进一步包括一个或多个治疗活性剂。
23.如权利要求8到14的任意一项所述的组合物，其形式选自口服配方、局部配方、皮下植入配方和注射用配方。
24.β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合在制备哺乳类如人的免疫调节药物上的应用。
25.如权利要求24所述的应用，其中免疫调节是对超敏反应和/或炎症反应的治疗。
26.如权利要求25所述的应用，其中非调节与以下一组疾病或紊乱有关，皮肤超敏性病、湿疹、接触性皮炎、脂溢性湿疹、牛皮廯、IgE间型过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性反应、自身免疫病、慢性炎症疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、痛风、骨关节炎、疼痛和癌症。
27.如权利要求24到26任意一项所述的应用，其中药物包括权利要求11到22的任意一项所限定的组合物。
28.如权利要求24到26任意一项所述的应用，其中药物包括权利要求1到10的任意一项所限定的化学复合物。
29.如权利要求24到28任意一项所述的应用，其中β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖共同包含在一个配方中或分别在不同的配方中。
30.如权利要求24到29任意一项所述的应用，其中药物的形式选自口服配方、局部配方、皮下植入配方和注射用配方。
31.如权利要求24到30任意一项所述的应用，其中，药物进一步包括一个或多个治疗活性剂。
32.一种哺乳动物类如人免疫调节的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或包括β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的化学复合物，或它们的药物可受性盐类。
33.如权利要求28所述的抑制哺乳类如人超敏或炎症反应的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
34.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的超敏性皮肤疾病的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
35.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的湿疹、接触性皮炎、脂溢性湿疹、和/或牛皮癣的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
36.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的IgE间型过敏反应和/或症状的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
37.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性反应的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
38.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的自体免疫疾病和/或慢性炎症疾病的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
39.如权利要求32所述的治疗或预防哺乳类如人的糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎过敏性鼻炎、通风或骨关节炎的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
40.如权利要求32所述的缓解哺乳类如人的疼痛的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
41.如权利要求32所述的治疗或防止哺乳类如人的癌症的方法，包括对所述哺乳类施用β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或它们的药物可受性盐类，或化学复合物，其包括所述结合或所述盐类。
42.如权利要求32所述的方法，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合是一种如权利要求1到10所限定的化学复合物。
43.如权利要求32所述的方法，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合是一种如权利要求11到23所限定的组合物。
44.如权利要求32所述的方法，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合，或其可接受的药物性盐，可共同构成一个配方或每一成份构成单一的配方。
45.如权利要求32所述的方法，其中，β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合通过口服、局部、皮下植入进行施用，或注射施用，或它们的联合施用。
46.如权利要求39所述的方法，其中分别的配方可以同时或不同时施用。
47.如权利要求46所述的方法，其中分别的配方可进一步包括一个或多个治疗活性物质。
48.如权利要求44所述的任何一个方法，其中β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖的结合包含在同一个配方里。
49.如权利要求48所述的方法，其中单一的配方进一步包括一个或多个治疗活性物质。
50.制备包括1)β-2肾上腺素受体兴奋剂；和2)氨基糖复合物的工艺，包括以下步骤1).将所述β-2肾上腺素受体兴奋剂和氨基糖溶解到挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中；和2)除去所述适当的溶剂，使含水量最多为5％w/w。
51.如权利要求50所述的工艺，其中挥发性溶剂选自包括水、溶水挥发性有机溶剂和它们的混合物的组中。
52.如权利要求50或51任何一项所述的工艺，其中溶剂的除去是通过喷雾干燥或冷冻干燥。
53.如权利要求50到52任何一项所述的工艺，其中含水量最多在3％w/w，优选最多约2％w/w，更优选最多约1％w/w，甚至更优选最多约0.5％w/w，最优选是约0.2％w/w。
全文摘要
本发明涉及氨基糖和β－2肾上腺素受体兴奋剂(如，沙丁胺醇)的结合，用于治疗与超敏性和炎症有关的疾病，尤其是超敏性皮肤病。优选氨基糖是单糖类的衍生物。
文档编号A61P25/00GK1646143SQ03808714
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月22日 优先权日2002年4月19日
发明者莫藤·斯洛斯·韦德纳 申请人:艾升发展公司