专利名称：选择性β3肾上腺素兴奋剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，具体地说，属于治疗类型II糖尿病和肥胖症的药物领域。更具体地说，本发明涉及的是在治疗类型II糖尿病和肥胖症中很有用的选择性β3肾上腺素能受体兴奋剂。
背景技术：
目前对类型II的、非胰岛素依赖性的糖尿病和肥胖症的优选治疗是节食和锻炼，以体重的减少和改善胰岛素敏感性为目的。但是病人的配合通常很差。问题在于目前没有能充分治疗类型II糖尿病或肥胖症的被认可的药物。本文描述的发明以对这些严重疾病的一种有效且及时的治疗为目的。
最近认识到的一个治疗学机会涉及肾上腺素能受体刺激和抗高血糖效应之间的关系。作为β3能受体兴奋剂的化合物在类型II(非胰岛素依赖性)糖尿病的动物标本上对酯类分解作用、生热作用和血清葡萄糖水平已显示出具有显著的效果。
在包括人体脂肪组织的人体组织的几种类型中发现的β3能受体与β1和β2能受体有大约50％同源，而亚类却相当不丰富。β3能受体的重要性是较近期才发现的，因为人类能受体的氨基酸顺序仅在二十世纪八十年代后期才被阐述。最近几年，报导成功发现激发β3能受体的试剂的大量出版物已经出现。尽管有这些最新进展，但是仍需要开发对β1和β2能受体有最小兴奋活性的选择性β3能受体兴奋剂。此外，Beedle等人在美国专利5,013,761中已经公开了吲哚基丙醇胺类化合物。
本发明提供的化合物是选择性β3能受体兴奋剂。因此，这类化合物有效地导致了胰岛素敏感性的增加，并且可用于治疗类型II糖尿病和其它由β3能受体引起的病症，而不会引起心脏或与震动有关的副作用。
发明概述本发明包含下式I所表示的新化合物或其可药用盐。
其中X1是-OCH2-，-SCH2-或一个键；R1是下式的一种稠合杂环
R2和R3独立地为H、C1-C4烷基或芳基；R4是任选取代的杂环，或选自下列基团的一部分
X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；或R6与X2、X2相连的碳及R4结合，形成
条件是，R5是H；R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8独立地为H、卤素或C1-C4烷基；R9是卤素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、OSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任选取代的芳基、任选取代的杂环，或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4链烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(CH2)nC3-C8环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、(CH2)nC8-C8任选取代的环烷基、(CH2)n任选取代的芳基、(CH2)n任选取代的杂环；R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或与它们每一个都相连的氮结合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2独立地为O、S、NH、CH2、NCH3或NCH2CH3；m是0或1；n是0、1、2或3。
本发明也包含下式II所表示的新化合物或其可药用盐。
其中R1是
X1是-OCH2-、-SCH2-或一个键；A3和A4之间的键是单或双键；A3和A4独立地为碳或氮；R2和R3独立地为H、C1-C4烷基或芳基；R4是任选取代的杂环，或选自下列基团的一部分
X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；或R6与X2、X2相连的碳及R4结合，形成
条件是，R5是H；R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8独立地为H、卤素或C1-C4烷基；R9是卤素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任选取代的芳基、任选取代的杂环，或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4链烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(CH2)nC3-C8环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、(CH2)nC3-C8任选取代的环烷基、(CH2)n任选取代的芳基，或(CH2)n任选取代的杂环；R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或与它们每一个都相连的氮化合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；m是0或1；
n是0、1、2或3。
本发明也提供了下式III所表示的新的中间体或其可药用盐，其可用于制备式I和II的化合物。
其中A5是CH或N；X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H、C1-C4烷基。
R6是H、C1-C4烷基。
或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苄基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
本发明也提供了制备式I和II的化合物的新方法，以及式I和II的化合物的新药物制剂。
本发明的化合物是选择性β3能受体兴奋剂，因此可用于治疗类型II糖尿病和肥胖症，也可用于激发β3能受体。因此，本发明也提供了治疗类型II糖尿病和肥胖症的方法，以及激发β3能受体的方法。
此外，本发明提供了式I和II的化合物用于治疗类型II糖尿病和肥胖症的用途，也提供了式I和II的化合物激发β3能受体的用途。
下式IV或其可药用盐或其溶剂化物给出了本发明化合物的另一个代表。
其中R1是下式的一种稠合杂环
R3是H、C1-C4烷基、芳基或杂环；R4是任选取代的杂环，或选自下列基团的一部分
R5是H或C1-C4烷基；R6是H、C1-C4烷基、与X2相连以形成C3-C8环烷基的键，或与X2及R4结合以形成
R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2；R8独立地为H、卤素或C1-C4烷基；R9是卤素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环，或被CN、CO2R2或CONR11R12任选取代的C2-C4链烯基；R10独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(CH2)nC3-C8环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、上述芳基、C3-C8环烷基，或任选取代的杂环；R11和R12独立地为H、C1-C4烷基，或与它们每一个都相连的氮结合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2独立地为O、S、NH或NCH3；X1是-OCH2-、-SCH2-或不存在；X2不存在，或是1到5个碳的直链或支链亚烷基；m是0或1；n是0、1、2或3。
详细说明为了在本文中所公开和要求保护的本发明的目的，下列术语被定义如下。因为下列术语和本发明有关，所以不可以个别或共同地被解释，以说明不稳定或不可能构成的化学结构。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
术语“C1-C4烷基”代表一个环、有1到4个碳原子如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基及类似基团的直链或支链烷基基团。“卤代烷基”是如被一个或多个卤原子取代的烷基这样的一个基团，优选为被1到3个卤原子取代。卤代烷基的实例是三氟代甲基。“烷氧基”是与-O-键共价键合的烷基基团。
术语“1到5个碳的直链或支链亚烷基”代表一个有1到5个碳的、直链或支链的亚烷基部分。支链的亚烷基可以有一个或多个分支点。1到5个碳的直链或支链亚烷基可以任选地在一个或多个碳上不饱和。因此，1到5个碳的直链或支链亚烷基包括1到5个碳的亚烷基、亚烯基和叉式亚烷基(alkylidene)部分。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH(CH3)CH2-CH(C2H5)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH＝、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-及类似基团。
单独或组合的“酰基”部分是从含1到7个碳原子的链烷酸衍生来的。术语“酰基”也包括从芳基羧酸衍生来的部分。
术语“芳基”代表任选取代或未取代的苯基或萘基。术语(CH2)n芳基优选是苄基或苯基。
当记号“-----”与键一起使用时，它表示该键既可以是双键也可以是单键。
本文使用的术语“任选取代的”意思是1到3，优选为1或2个基团的任选取代，它们独立地选自下列基团卤素、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、苄基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苄基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)；条件是，这样的取代不会完全破坏在本说明书中定义的生物活性。
R11和R12独立地为H、C1-C4烷基，或与它们每一个都相连的氮结合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基。
术语“杂环”代表一个稳定的、任选取代或未取代的、饱和或不饱和的5或6元环，上述环有相同或不同的、选自包括硫、氧和氮的1到4个杂原子；当杂环包括两个相邻的碳原子时，该相邻的碳原子可以形成式-CH＝CH-的基团；条件是，(1)当杂环有5个成员时，杂原子包括不多于两个硫或两个氧原子但不是两者共有；和(2)当杂环有6个成员并且是芳香环时，硫和氧不存在。杂环可以连接在能提供稳定结构的任何碳或氮上。杂环可以被任选取代。杂环的实例包括吡唑、吡唑啉、咪唑、异噁唑、三吡咯、四唑、噁唑、1，3-二氧杂环戊二烯酮、噻唑、噁二唑、噻重氮、吡啶、嘧啶、哌嗪、吗啉、吡嗪、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷酮、噁唑烷二酮、咪唑啉酮。
用在本说明书中的术语“离去基团”可被本领域的技术人员理解。通常，离去基团是能增强取代基连接的原子的亲电性的任何基团或原子。优选的离去基团是对-硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、亚胺酯(imidate)、氯、溴和碘。
在本文用到的术语“药理学上的有效量”代表本发明的一种化合物的量，该量能激发哺乳动物的β3能受体。根据本发明，药用化合物的特殊剂量当然由病人周围的特殊环境来决定，包括药用化合物、治疗途径、被治疗的具体症状和类似的考虑。
术语“单位剂量形式”指的是作为单元剂量适用于人类治疗者和其它哺乳动物的物理分散单位，每一个单位包含预先确定的、计算出以产生所需的治疗效果的、载于合适的药物载体上的一种活性材料的数量。
用于本发明的术语“治疗”描述了为了对抗疾病、病症或紊乱，对病人的管理和照顾，并且该术语包括施用本发明的化合物，以防止症状或并发症的出现，减缓症状或并发症，或消除疾病、病症或紊乱。
用于本发明的术语“激发”意思是刺激或影响能受体从而诱发药理学反应。
术语“选择性的”意思是β3能受体的激发优先于β1或β2能受体的激发。通常，本发明化合物显示了在作为β3能受体兴奋剂所需剂量和在功能性兴奋剂测定法中测量β1和β2同样的激发作用所需的剂量方面至少20倍的差别(优于50x差别)。这些化合物显示了在整个剂量范围内的这种差别。由于对其它能受体的最小激发作用，因此，β3选择性化合物在非常低的浓度和很低的毒性下，起到β3能受体兴奋剂的作用。
如前文所述，本发明提供了一种治疗类型II糖尿病和肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用式I和II的化合物。本发明的优选实施方案在下面的段落中列出。
优选化合物是式I和II的那些化合物，其中(a)R1是
(b)X1是-OCH2-，其中的氧接在R1上。
(c)X1是一个键。
(d)R5和R6独立地为C1-C4烷基。
(e)X2是异亚丙基、亚乙基、亚甲基或一个键。
(f)R4是
(g)R4是
其它优选化合物是式I和II的那些化合物，其中(aa)R1是
(bb)R5和R6是甲基或乙基。
(cc)X2是亚甲基或亚乙基。
(dd)R8是氢。
(ee)R8是卤素。
(ff)R9是OR10。
(gg)R9是CONR11R12。
(hh)R9是CN。
(ii)R9是任选取代的芳基。
(jj)R10是(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、(CH2)n任选取代的芳基，或(CH2)n任选取代的杂环。更优选的化合物是式Ia、Ib、Ic和Id的那些化合物
特别优选的化合物是式Ia、Ib、Ic或Id的那些化合物，其中R1是
X1是-OCH2-，其中氧连接在R1上，R3是H，R9是CONH2或OR10，其中R10是任选取代的芳基，尤其是苯基，或任选取代的杂环，尤其是吡啶。
其它特别优选的化合物包括下列物质(S，R和S，S)4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基氧基)苯基〕-1-甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(S，R和S，S)5-(3-〔N-(3-〔2-氧代-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-4-基氧基〕-2-羟基丙基)氨基〕丁基)-2-噻吩磺酰胺(S，R和S，S)4-(3-〔N-(3-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1-甲基丙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(该物质的所有异构体)5-(4-〔3-(N-〔3-(2-氧代-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-4-基氧基)-2-羟基丙基〕氨基)-2-甲基丁基〕-3-氟代苯基)-1H-四唑(该物质的所有异构体)4-(3-〔N-(2-〔(4-氨基甲酰基苯基)甲基〕-1-甲基丙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮最优选化合物包括下列结构
由于它们的酸性部分，式I和II的化合物包括其可药用的碱加成盐。这样的盐包括从无机碱例如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和类似物衍生出来的那些盐，也包括从碱性有机胺例如脂族和芳族胺、脂族二氨、羟基氨基醇和类似物质衍生出来的盐。可用于制备本发明的盐的碱因此包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、环己胺、乙醇胺和类似物。
式I和II的化合物由于其碱性部分，因此，也能作为其可药用的酸加成盐存在。酸通常用来生成这样的盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，也包括有机酸例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸，和有关的无机和有机酸。因此，这样的其可药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单-磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、葵二酸盐、反丁烯二酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似的盐。
可以看出，可以存在式I和II的化合物的各种立体异构的形式。这些化合物可以作为外消旋物来制备且能方便地这样使用。因此，外消旋物、单个对映体、非对映体或它们的混合物构成本发明的部分。除非特别说明，否则每当一个化合物在本说明书中被描述或参考时，所有的外消旋物，单个对映体、非对映体或它们的混合物，都包括在上述的参考或描述中。
还可看出，可以存在式I和II的化合物的各种互变异构形式，且所有的互变异构形式是本发明的部分。除非特别说明，否则每当一个化合物在本说明书中被描述或参考时，所有的互变异构形式或它们的混合物都包括在上述参考或描述中。
式I和II的化合物如下列流程和实施例描述的那样制备。流程1和2描述了本发明最后实施方案的制备方法。流程3-5描述了本发明最后实施方案的构造所需的中间体的制备方法。
流程I
在流程I中，X1、X2、R1、R2、R4、R5和R6与在前描述的意思相同。流程I的反应在在环氧化物的胺化作用的领域中已知的条件下完成。例如，环氧化物(A)可以在醇中，优选为乙醇，在室温到反应混合物的回流温度下与胺(B)化合。优选地，反应通常在Atkins等人的Tetrahedron Lett.272451(1986)中所描述的条件下完成。这些条件包括在二甲基甲硅烷基乙酰胺的存在下，在反应物可溶的、极性非质子溶剂中混合反应物，其中溶剂例如，乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、四氢呋喃(THF)，或其它极性非质子溶剂。优选溶剂是DMSO。反应在温度范围从约0℃到回流温度下完成。
本发明的一些化合物通过一种组合/相似的新合成来制备。这种合成描述在流程II中流程II
在流程II中，X1、X2、R1、R2、R4和R5与在前描述的意思相同。R6是H。流程II的反应优选通过向一玻璃管形瓶中添加下列物质来完成一种非反应性溶剂如甲醇、DMF、二氯甲烷或乙腈、胺(IV)和酮(V)。振摇溶液使亚胺生成并用氢硼化物阴离子交换树脂400(Aldrich)处理。然后再振摇浆液24小时，以产生二胺还原的结果。为了除去过量的起始原料伯胺，向管形瓶中加入二氯甲烷和聚苯乙烯交联的苯甲醛树脂(Frechet，J.M.等人，J.Am Chem.Soc.93492(1971))。振摇浆液，优选过夜。然后将浆液通过棉花塞过滤，残余的固体用甲醇洗涤。在空气流动下蒸发，然后在真空烘箱内于室温下干燥几小时，得到足够纯的所需产物。
当使用胺的盐酸盐时，流程II需要修改。在还原和去除之前，在最初的反应混合物中连有树脂的碱的加入使所需的反应继续进行。用胺的盐酸盐、一种醛或酮，和一种连有树脂的胺碱导致的亚胺的生成，可以通过使用两种不同的树脂来完成聚(4-乙烯基吡啶)，可从Aldrich公司买到，和树脂(VIII)，通过Merrifield树脂与哌啶反应来合成(流程IIa)流程IIa
在流程IIa中，PS是聚苯乙烯。聚(4-乙烯基吡啶)和树脂(VIII)都促进亚胺的生成。
流程II也能通过利用常规的精炼来完成。在流程II中描述的还原胺化作用在本领域已公知，典型地通过在一溶剂中混合起始原料胺和酮并加入一种还原试剂来操作。溶剂典型地包括低级醇、DMF和类似物。范围很宽的各种还原试剂能被利用，最常用的是氢硼化钠和氰基氢硼化钠。反应典型地在室温到溶剂的回流温度下操作。产物用本领域公知的技术来分离。
流程II的起始原料酮和胺能通过本领域的技术人员已知或认可的技术来制备。起始原料的合成通常描述在流程III和IV中。
流程III
在流程III中，R1与在前的定义相同。R13是OH或SH。等摩尔量的芳族化合物(化合物IX)和(2S)-(+)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(化合物X)溶解在一惰性溶剂如丙酮中，并用1.1当量的非反应性酸的净化剂来处理，如K2CO3。然后在搅拌下将悬浮液加热回流16-20小时。真空去除溶剂。残余物在氯仿或其它有机溶剂和水中分配。有机相通过Na2SO4干燥并在真空下浓缩至得到有足够纯度(＞95％)和产率(85-100％)的环氧化物(XI)。
环氧化物(XI)溶解在醇中，优选为甲醇，并用1当量的二苄基胺来处理。该溶液优选在回流下搅拌3到4小时，然后冷却到环境温度。将大约10当量的甲酰胺加入烧瓶中，然后加入10％钯/碳，悬浮液在回流下剧烈搅拌30-45分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，真空下浓缩到最小体积，并在醚中用1.1当量的1.0M无水HCl溶液处理。溶液浓缩至干。固体残余物用戊烷研制至得到具有足够纯度(＞97％)和产率(60-100％)的产物。如果需要，进一步的纯化可以这样完成通过一个二氧化硅的短塞，用CHCl3洗脱，然后用95∶5的CHCl3/MeOH，25∶5∶1的CHCl3/MeOH/NH4OH洗脱。
另一种可选择的方式，环氧化物(XI)用氨气饱和的甲醇溶液处理并在密封的试管中、在室温下搅拌16小时。然后将溶液蒸发，残余物进行标准纯化如柱色谱法或重结晶。然后HCl的盐任选地通过在醚中通HCl气体而产生。
流程III的反应被进一步描述在Beedle等人的美国专利5,013,761及其引用的参考文献中。美国专利5,013,761纳入本文作为参考文献。
在本领域公知或没有市售的流程II的酮部分根据流程IV来制备。
流程IV
在流程IV中，R4和R5与在前定义相同。记号------表示任选支链。优选地，R4是取代苯基。在流程IV中描述的反应涉及的是Heck反应，该反应描述在A.J.Chalk等人的J.Org.Chem.411206(1976)中。反应通过用芳基钯试剂处理化合物(XIII)来完成。芳基钯试剂通过用钯-三芳基膦络合物处理化合物(XIV)就地产生。反应通常在本领域已知的条件下完成。
另外的胺类化合物根据流程V来制备。该胺类化合物的类型中，X2是亚甲基，R4是芳基、杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂环，它们用与流程I类似的方法反应。
流程V
式(XVII)的化合物能通过用本领域公知的方法使式(XVI)的芳基烷基醇与过量的(5mol/当量)式(XVIA)的化合物反应来制备。(参见Sh.Prikl.Kin.，Vol 45，1573-77(1992)；Russ)。反应也能通过在非质子溶剂优选为二甘醇二甲醚中混合反应物并加入叔丁醇钾(0.5mol/当量)来完成。然后将反应加热至回流并去除水。根据反应规模，水的去除通常2-8小时。水的去除完成后，得到的溶液经过包括酸洗的含水处理，且产物通过结晶分离。式(XVIII)的化合物能通过贵金属催化剂催化的式(XVII)的对应化合物的氢化作用来制备。在20psi和60psi之间的氢气、本领域公知的各种溶剂、温度和催化剂能影响该氢化作用。反应优选在2B3乙醇润湿的5％钯/碳上，用50psi的氢气来完成。化合物(XVII)与1当量的乙酸一起送入反应器中，用甲醇稀释，加热到50℃，根据反应规模通氢气5-24小时。经本领域公知的方法处理后，产物以乙酸盐的形式分离。
本领域的技术人员已知，式(XVIII)的化合物能与范围很宽的各种芳族卤化物偶合，以得到权利要求书中的醚类化合物。偶合能根据本领域公知的方法完成，优选操作为在碳酸钾的存在下，在N，N-二甲基乙酰胺和甲苯中混合起始原料。然后将反应加热回流5到24小时并去除水。产物典型地在反应溶剂旋转蒸发后通过水收集来分离。粗产物能通过本领域公知的方法纯化。本领域的技术人员已知，通过流程V制备的胺类化合物能用在流程I中以制备本发明的化合物。流程V也描述了式III的新中间体或其可药用盐的制备。
其中A5是CH或N；X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基。
R5是H、C1-C4烷基；R6是H、C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合形成C3-C6的环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苄基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
式III的化合物可用于制备式I和II的化合物，因此代表了本发明的另一个实施方案。
本发明的另一个实施方案是制备式IA的新化合物的方法，
其中A5是CH或N；该方法包括在步骤1中，水解式IB的化合物
和在步骤2中，使步骤1的产物反应以生成一种酸加成盐。
该方法的步骤1能通过本领域公知的各种试剂完成，但是优选有效的是利用下列之一的试剂多磷酸、在二甲亚砜中的H2O2和K2CO3、H2O2和氢氧化铵、H2O2和氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇，或水和HCl。该方法的步骤2包括能与步骤1的产物生成酸加成盐的试剂的添加。步骤2能通过本领域公知的许多方法来完成，这些方法包括将无机酸或其它酸向步骤1的产物的溶液中添加。
本发明的另一实施方案是制备式I和II的化合物的方法，该方法包括在步骤1中，使式(XI)的环氧化物
与下式的胺反应
和在步骤2中，使步骤1的产物反应以生成一种酸加成盐。
该方法能通过本领域公知的各种试剂来完成，但是优选有效的是使胺和环氧化物在溶剂中于高温下反应。优选溶剂包括低级醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和类似物。反应通常在温度范围从环境温度到溶剂的回流温度下进行，最优选地，反应在乙醇中于40-60℃下进行。步骤2能通过本领域公知的许多方法完成，这些方法包括将无机酸或其它酸向步骤1的产物溶液中的添加。
在流程I、II、III、IV或V中描述的起始原料的化合物在本领域中可以买到，或者能通过本领域公知的方法或在本文中描述的方法制备。
制备和实施例下面提供的实施例和制备仅仅是为了进一步说明本发明。本发明的范围并不应该理解为仅仅包括下面的实施例。在下面的实施例和制备中，熔点、核磁共振谱、质谱、硅胶高压液相色谱、气相色谱、N，N-二甲基甲酰胺、钯/活性炭、四氢呋喃、乙酸乙酯、薄层色谱和元素分析分别缩写为M.Pt.、NMR、MS、HPLC、GC、DMF、Pd/C、THF、EtOAc、TLC和EA。术语“EA”、“TLC”、“NMR”和“MS”被用在制备中时是指，所指的数据与所需的结构一致。
制备1到18包括制备杂环乙醇胺所需的方法，该胺用于流程II中以制备本发明的最终实施方案。
制备1(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-环氧丙烷2-氨基-3-硝基苯酚(5.95g，38.6mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(10.0g，38.6mmol)在150ml丙酮中的溶液用1.1当量的K2CO3(5.86g，42.4mmol)处理并回流搅拌18小时。悬浮液冷却至环境温度；过滤固体；滤液在真空下浓缩至干。得到的固体在氯仿和水中分配，水相用氯仿萃取一次。有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩至得到8.0g(99％)的桔黄色固体。TLC(Rf＝0.5，CHCl3)和NMR表明纯度＞95％，因此该物质使用时不必进一步纯化。NMR。
制备2(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-2-氨基-3-硝基苯(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(8.0g，38.1mmol)溶于250ml甲醇中并用二苄基胺(8.05ml，42.0mmol，d＝1.026)处理。混合物回流搅拌10小时，然后冷却至0℃。得到的桔黄色沉淀过滤并用冷的甲醇洗涤，然后干燥至得到12.1g(78％)的淡桔黄色固体。通过NMR和TLC分析，该固体是纯的。该物质使用时不必进一步纯化。NMR。
制备3(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-2-氨基-3-硝基苯(10.6g，26.0mmol)在环境温度下悬浮在1L的2∶1乙醇/水中并用过量的碳酸氢钠(26.22g，0.31mol)和亚硫酸氢钠(54.34g，0.31mol)处理。桔黄色的反应混合物经过1小时后慢慢变为无色，混合物留下来在环境温度下搅拌16小时。过滤悬浮液，滤液在真空下浓缩至得到白色固体。该残余物在氯仿和水中分配，有机相用盐水洗涤两次。合并的有机萃取物在真空下浓缩至得到8.8g的褐色油状物。该化合物从甲苯中迅速重结晶，得到7.96g(81％)的淡褐色针状晶体。NMR。
制备4(S)-4-〔2-羟基-3-(N，N-二苄基氨基)丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(4.4g，11.6mmol)在环境温度和剧烈搅拌下悬浮在甲苯(60ml)和2NHCl(100ml)的混合物中。加入过量的三光气(17.3g，58.3mmol)，连续搅拌14小时。小心地使该两相混合物骤冷并用碳酸氢钠中和，使在界面上生成灰白色沉淀。过滤沉淀，在真空下干燥至得到4.35g(93％)的灰色固体，该固体使用时不必进一步纯化。TLC、NMR和MS都表明该中间体有很高的纯度。
制备5(S)-4-〔2-羟基-3-氨基丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(S)4-〔2-羟基-3-(N，N二苄基氨基)丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(4.35g，10.8mmol)溶解在甲醇(200ml)中并用大大过量的甲酰铵(13.0g，0.21mol)处理，然后用10％钯/碳(1.5g)处理。悬浮液回流搅拌3小时。冷却悬浮液后，反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩至得到淡褐色油状物，该油状物放置会慢慢结晶。得到的固体用含甲醇的氯仿研制并过滤，得到1.56g(65％)淡灰色固体，为所需产物。NMR。MS。
制备6(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二苄基氨基)丙氧基〕苯并咪唑(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(1g，2.7mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中并加入咪唑(0.27g，4.0mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.6g，4.0mmol)。该溶液在环境温度下搅拌18小时，然后在氯仿和水中分配。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至得到所需的苯并咪唑1.3g(96％)。NMR。
制备7(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕-苯并咪唑
(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二苄基氨基)丙氧基〕苯并咪唑(1.27g，2.5mmol)溶解在甲醇(140ml)中并用过量的甲酰铵(1.64g，25.0mmol)处理，然后用10％钯/碳(410mg)处理。将得到的悬浮液回流搅拌1小时。反应混合物冷却后，通过硅藻土垫板过滤。滤液在真空下浓缩至得到褐色油状物(780mg，97％)。NMR。
制备8(S)-4-〔2-羟基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑
(S)-4-〔2-(二甲基叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑(10mg，31mmol)溶解在THF(1ml)中并将混合物冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(1ml，于THF中的1.0M溶液)。反应在该温度下搅拌4小时。通过添加水使反应骤冷。水相的蒸发提供了所需的醇。NMR。MS。
制备9(S)-3-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-环氧丙烷4-氨基-3-硝基苯酚(2.54g，16.5mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(4.27g，16.5mmol)在50ml丙酮中的溶液用1.1当量的K2CO3(2.50g，18.1mmol)处理并回流搅拌20小时。悬浮液冷却至环境温度，在真空下浓缩至干。得到的固体在氯仿和水中分配，水相用氟仿萃取。有机相合并，用MgSO4干燥并在真空下浓缩至得到3.0g(87％)的桔黄色固体。TLC和NMR表明纯度＞95％，因此该物质使用时不必进一步纯化。NMR。
制备10(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-4-氨基
-3-硝基苯从制备9中制得的环氧化物(3.0g，14.3mmol)溶解在100ml甲醇中并用二苄基胺(3.02ml，15.7mmol)处理。该混合物回流搅拌6小时，冷却后，在真空下去除溶剂。得到的桔黄色固体(5.8g，100％)使用时不必进一步纯化。NMR。
制备11(S)-〔3-(N，N-二苄基氨基)-2-羟基丙氧基〕-3，4-二氨基苯从制备10制得的硝基苯胺(4.89g，12.0mmol)在环境温度下悬浮在乙醇(400ml)和水(300ml)的混合物中并用碳酸氢钠(12.1g，144mmol，12当量)和连二亚硫酸钠(25.1g，144mmol，12当量)处理。反应混合物经过3小时慢慢变为无色。将反应混合物在氯仿和水中分配。有机相用盐水洗涤几次，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩至得到褐色油状物。NMR。
制备12(S)-5-〔2-羟基-3-(N，N二苄基氨基)丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮从制备11制得的二胺(2.1g，5.6mmol)在环境温度和剧烈搅拌下悬浮在甲苯(40ml)和2N HCl(70ml)的混合物中。加入过量的三光气(17.3g，58.3mmol)，连续搅拌14小时。小心地使该两相混合物骤冷并用碳酸氢钠中和，使在界面上生成灰白色沉淀。过滤沉淀并在真空下干燥至得到1.06g(47％)的灰色固体，该固体使用时不必进一步纯化。TLC、NMR和MS都表明该中间体有很高的纯度。
制备13(S)-5-〔2-羟基-3-氨基)丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
从制备12制得的化合物(0.75g，1.9mmol)溶解在甲醇(100ml)中并用过量的甲酰铵(0.7g，11.2mmol)处理，然后用10％钯/碳(400mg)处理。该悬浮液回流搅拌3小时，冷却后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩至得到灰黑色固体(0.25g，60％)。NMR。MS。
制备14(S)-5-〔2-(二甲基叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二苄基氨基)丙氧基〕苯并咪唑该化合物用与制备6类似的方法制备。NMR。MS。
制备15(S)-5-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑该化合物用与制备7类似的方法制备。NMR。MS。
制备16(S)-4-〔2-羟基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑
所需的氨基醇用与制备8相似的方法制备。NMR。MS。
制备174-〔(2S)-2，-3-氧代-丙氧基〕-2(3H)苯并噁唑酮4-羟基-2(3H)苯并噁唑啉酮(100，6.6mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(1.72g，6.6mmol)在50ml丙酮中的的溶液用1.1当量的K2CO3(1.01g，7.3mmol)处理并回流搅拌4小时。悬浮液冷却至环境温度，溶剂在真空下浓缩至干。得到的固体在氯仿和水中分配，水相用氯仿萃取一次。有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩至得到白色固体。闪式色谱法(氯仿/甲醇9/1)提供了单烷基化产物(0.55g，40％)。NMR。MS。
制备18(S)-4-〔2-羟基-3-氨基丙氧基〕-2(3H)苯并恶唑酮
用干冰/丙酮浴将4-〔(2S)-2，3-氧代-丙氧基〕-1(3H)苯并恶唑酮(0.15g，0.72mmol)在甲醇(2ml)中的溶液冷却至-78℃。将氨气(2mL)压缩于反应混合物中。将反应容器盖好并使其缓慢温热至室温，放置过夜。打开反应容器的盖子使反应骤冷并使氨气蒸发。NMR。MS。
制备19(S)-4-(4-〔2-(N-〔3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-2-羟基丙基〕氨基)-2-甲基丙基〕苯氧基)苯甲酰胺
将(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(5g，23.8mmol)和4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺(20.3g，71.1mmol)在无水乙醇(200ml)中的悬浮液加热至55℃，保持12小时。将所有的固体在50℃时加入溶液中。反应完成后，将溶剂蒸发至干。残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤。将两相分开，水相用乙酸乙酯萃取。将两个有机相合并并用盐水洗涤。将两相分开，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。用20％MeOH/CHCl3为洗脱剂的柱色谱法得到7.26g(62％)的产物。NMR。MS。
制备20(S)-4-(4-〔2-(N-〔3-(2，3-二氨基苯氧基)-2-羟基丙基〕氨基)-2-甲基丙基〕苯氧基)苯甲酰胺
从制备19中制得的硝基苯胺(0.484g，0.98mmol)溶解在无水乙醇(40ml)中并用在水(10ml)中的碳酸氢钠(0.5g，5.95mmol)溶液处理，然后用在水(15ml)中的连二亚硫酸钠(1.41g，8.1mmol)处理。一旦颜色完全消失就蒸发溶剂。残余物用水洗涤以去除过量的盐。剩余的非晶形物质溶解在甲醇中并重力过滤。溶剂蒸发至得到0.454g(100％)的产物。NMR。MS。
制备214-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基吲哚4-羟基吲哚(3.0g，22.5mmol)，t-丁基二甲基甲硅烷基氯(5.09g，33.8mmol)和咪唑(3.83g，56.3mmol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入氯化铵的水溶液(100ml)并用乙酸乙酯萃取几次。有机相合并，用硫酸镁干燥并蒸发至得到粗油状物。闪式色谱法(10％乙酸乙酯/正己烷类化合物)得到所需的产物(5.55g，100％)为白色固体。NMR。
制备224-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基吲哚(4.67g，18.9mmol)在-78℃、氮气气氛下溶解在THF(100ml)中并滴加丁基锂(13.0ml，1.6M于正己烷类化合物中，20.8mmol)10分钟。搅拌30分钟后，将二氧化碳气体通入溶液20分钟。澄清的溶液温热至室温，可观察到剧烈沸腾。过量的二氧化碳在室温和真空下通过旋转蒸发器去除，同时溶剂浓缩至体积约50ml。再加入THF(60ml)并将溶液冷却至-78℃。将叔-丁基锂(12.2ml，20.8mmol)滴加入该混合物中10分钟，并在-78℃下搅拌该混合物2小时。滴加氯代三丁基锡(5.4ml，19.8mmol)。搅拌1.5小时后，将冷溶液倒入碎冰水(100g)中，加入饱和氯化铵直至溶液成为酸性。水溶液用醚(3×100ml)萃取，用硫酸镁干燥并浓缩至得到12.68g的黄色油状物。
将碘代苯(2.1ml，18.9mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.60g，0.85mmol)加入到1-羧基-2-(三丁基甲锡烷基)吲哚(12.68g)在乙醇(100mL)的溶液中。混合物保持回流48小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫板过滤，并在减压下浓缩。闪式色谱法(5％乙酸乙酯/正己烷类化合物)得到白色固体的4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚。NMR。MS。
制备234-羟基-2-苯基吲哚4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚(55mg，0.17mmol)在0℃下溶解在THF(10ml)中并用四丁基氟化铵(0.5ml，1.0M于THF中，过量)处理。在该温度下搅拌10分钟后加入饱和氯化铵使反应骤冷。该混合物用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸镁干燥，蒸发至得到粗油状物。闪式色谱法(5％乙酸乙酯/正己烷类化合物)得到所需的白色固体苯酚(30mg，84.8％)。NMR。MS。
制备24到37描述了在组合/相似的流程II中使用的化合物的合成。
制备244-(3-氧代丁基)-1-(2-恶唑烷)苯
将在30ml N-甲基吡咯烷酮中的4-溴-1-(2-噁唑烷)苯(3.0g，13.3mmol)、3-丁烯-2-醇(1.4g，20mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.26mmol)、(邻-甲苯基)3P(158mg，0,52mmol)、碳酸氢钠(1.34g，15.9mmol)在130℃和氮气气氛下加热1小时。然后将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水中分配。合并的有机相用水洗涤然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩至得到2.6g的褐色油状物。闪式色谱法(硅胶，1∶1乙酸乙酯/正己烷)纯化得到1.9g淡黄色油状物，该油状物在真空下干燥结晶。用正己烷重结晶得到1.47g(49％)的白色针状晶体，m.p.62-64℃。NMR。MS。
制备244-〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲腈
4-氟代苯甲腈(6.05g，50mmol)、4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(8.21g，50mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中并在氮气气氛下加热到150℃，保持4小时。然后将反应混合物倒入800ml冰水中。将缓慢结晶出的固体过滤得到13g的粗产物。该物质用乙醇/水(3∶1)重结晶得到10.48g(79％)的淡褐色晶体，m.p.64-66℃。EA。NMR。MS。
制备25〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲酰胺
4-〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲腈(6.0g，22.6mmol)和碳酸钾(1.0g，7.2mmol)混合在DMSO(50ml)中并在冰浴中冷却至0℃。缓慢加入30％过氧化氢水溶液(6mL)并将混合物在0℃下搅拌1小时。通过倒入500ml水使反应骤冷，收集其后的白色沉淀并用水洗涤。该物质用300ml乙醇重结晶，得到5.35g(84％)的白色晶体，m.p.169-172℃。NMR。MS。EA。
制备262-三苯基甲基-5-氯代甲基四唑在CH2Cl2(10ml)中的5-氯代甲基四唑(1.19g，10mmol)用三苯基甲基氯(2.79g，10mmol)和二异丙基乙基胺(2.0ml，11.5mmol)处理并在室温下搅拌40分钟。反应混合物在真空下浓缩并在乙酸乙酯/水中分配。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩至得到3.48g的灰白色固体。在乙醚中该残余物的研制得到3.04g(84％)的白色固体，m.p.162-165℃。NMR。MS。EA。
制备275-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基甲基〕四唑
将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(493mg，3mmol)冷却至5℃并在氮气气氛下用NaH(180g，4.5mmol，60％于矿物油中)处理。15分钟后去除冰浴并将溶液温热至室温，放置45分钟。反应冷却至5℃并用2-三苯基甲基-5-氯代甲基四唑(1.08g，3mmol)处理，在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc(300ml)中并用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩至得到黄色固体。将该物质悬浮在MeOH(100ml)和THF(50ml)的混合物中并用在二恶烷(7.5ml，30mmol)中的4N HCl处理。将得到的混合物搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩至得到褐色固体。将残余物用二氧化硅柱色谱法过柱，用含33-100％乙酸乙酯的正己烷洗脱从而得到235mg(32％)的白色固体，m.p.148-150℃。NMR。MS。EA。
制备28
3-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基甲基〕吡啶
在氮气气氛下用3-吡啶甲基氯的氢氯化物(4.27g，26mmol)处理在丙酮(30ml)中的4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(4.11g，25mmol)和碳酸钾(10.37g，75mmol)。该混合物回流搅拌21小时，使约50％反应完全。加入碘化钾(2.0g，13mmol，0.5当量)，3小时后在TLC上观察不到吡啶甲基氯。在真空下去除挥发性物质并将得到的残余物在EtOAc/水中分配。合并的有机相先后用水、饱和NaHCO3溶液、10％的Na2SO3和盐水洗涤。有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩至得到4.8g的黄色油状物。该物质在水洗器2000LC中，经含10-80％乙酸乙酯的正己烷类化合物洗脱45分钟纯化，得到2.20g(34％)的油状物，该油状物放置后固化，m.p.35-37℃。NMR。MS。EA。
制备292，6-二甲氧基-4-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基〕-1，3，5-三嗪
在氮气气氛下将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(4.93g，30mmol)加入到在甲醇(150ml)中的甲醇钠(1.62g，30mmol)溶液中。搅拌1小时后在真空下去除甲醇并将残余物悬浮在丙酮(200ml)中。悬浮液用4，6-二甲氧基-2-氯代三嗪处理并回流3小时。在真空下去除挥发物并将残余物在乙酸乙酯/水中分配。有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩至得到10.28g的白色半固体。该物质在水洗器2000LC中，经含20-60％乙酸乙酯的正己烷类化合物洗脱55分钟纯化，得到4.43g(49％)的无色油状物。NMR。MS。EA。
制备302-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基〕-5-甲酰胺基吡啶
在氮气气氛下用NaH(1.2g，30mmol，60％于矿物油中)处理在无水DMF(150ml)中的4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(3.28g，20mmol)。该溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后用6-氯代烟酰胺(3.13g，20mmol)处理。反应在60℃下搅拌1.5小时，然后在90℃下搅拌5小时。将反应冷却，倒入50％饱和氯化铵溶液中并用EtOAc萃取。有机相干燥(MgSO4)并于二甲苯成共沸物在真空下浓缩至得到11.4g褐色油状物。该物质在水洗器2000LC中，经70-100％的EtOAc洗脱60分钟纯化。将得到的物质在冷的EtOAc中研制并通过过滤收集，得到2.73g(48％)的白色固体，m.p.137-139℃。NMR。MS。EA。
制备312-〔4-(2-氧代丙基)苯氧基〕-5-甲酰胺基吡啶
与上述实施例的方法相似，用NaH(0.9g，22.5mmol，60％于矿物油中)处理3-(4-羟基苯基)-2-丙酮(2.25g，15mmol)，然后与6-氯代烟酰胺(2.34g，15mmol)反应。其后汇集起的物质在水洗器2000LC中纯化，得到1.28g(32％)的淡黄色固体，m.p.172-174℃。NMR。MS。EA。
制备32{4-〔(2-氧代环己基)甲基〕苯基}甲腈
环己酮-2-甲酸甲酯(11.0g，70mmol，购于Fluka)、α-溴-对-甲苯基氰(12.3g，63mmol)、碳酸钾(10.5g，76mmol)在THF(200ml)中的混合物回流24小时。反应进程用GC跟踪。反应用水稀释，THF在减压下去除。含水部分用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)至得到19.3g白色固体，经气相色谱测定纯度为74％。该固体用正己烷/EtOAc重结晶，得到7.75g的白色晶体，经glc测定纯度为100％。向滤液中加入更多的正己烷可获得3.65g的第二批产物。总共得到11.4g(67％)的1-〔(4-氰基苯基)甲基〕-1-甲氧基羰基-2-氧代环己烷甲酸酯；m.p.82-84℃。NMR。MS。
在氮气气氛下，将1-〔(4-氰基苯基)甲基〕-1-甲氧基羰基-2-氧代环己烷甲酸酯(7.6g，28mmol)、氰化钠(2.1g，42mmol)和DMSO(100ml)的混合物加热到115℃，保持1.5小时。反应进程用gc监测。将反应冷却并在水、EtOAc和盐水中分配。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩后得到褐色油状物的粗产物。通过活塞过滤(200g硅胶，15％EtOAc/正己烷)得到3.3g(55％)产物，为无色油状物。NMR。MS。
制备33
4-〔(2-氧代环己基)甲基〕苯甲酰胺
在冰浴中将制备28的化合物(2.5g，11.7mmol)的DMSO(20ml)溶液冷却。加入固体K2CO3(500mg)，然后立即加入30％H2O2(3ml)。20分钟后，TLC(3/7 EtOAc/正己烷)显示有微量的剩余起始原料。去除冰浴并在室温下将反应搅拌1小时。反应用500ml水稀释，收集白色固体并干燥，得到2.44g(90％)所需的酰胺。产物用1/9 EtOAc/正己烷重结晶得到2.02g的标题产物，为白色晶体，m.p.167-170℃。NMR。MS。
制备342-四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酸将6-溴-2-四氢萘酮(2.0g，8.89mmol)溶解在甲苯(50ml)中并用过量的1，2-亚乙基二醇(4.88ml，88.9mmol)和催化的对-甲苯磺酸(15mg)处理。该溶液回流搅拌16小时并用迪安-斯达克榻冷凝器从反应混合物中去除水。将甲苯溶液冷却至环境温度后用2×1N NaOH、1×水、1×盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩至得到2.23g(93％)的6-溴-2-四氢萘酮缩乙二醇，为白色油状物的，该油状物使用时不必进一步纯化。
将6-溴-2-四氢萘酮缩乙二醇(2.2g，8.15mmol)溶解在无水THF(30ml)中，冷却至-78℃并在氮气气氛下用叔-丁基锂(12.05ml，20.4mmol，1.7M于戊烷中)处理。搅拌30分钟后，在-78℃下，将无水二氧化碳气体通入反应混合物中20分钟。然后使悬浮液温热至环境温度。用水使溶液骤冷，用1N HCl使溶液酸化，然后用2×EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩至得到淡褐色油状物。该油状残余物用二氧化硅闪式柱色谱法过柱，用含30％-50％EtOAc的正己烷类化合物洗脱，得到缓慢结晶出的固体2-四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酸1.06g(55％)。NMR。MS。
制备352-四氢萘酮-6-甲酰胺
将四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酸(395mg，2.07mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(260mg，2.76mmol)在0℃下共溶在CH2Cl2(50ml)中并用稍过量的1，3-二环己基碳化二亚胺(502mg，2.50mmol)处理。使该混合物温热至环境温度，放置30分钟，在该阶段一种细的白色沉淀生成。加入氯化铵(333mg，6.23mmol)和三乙胺(1.58ml，12.5mmol，d＝0.797)。该溶液在环境温度下搅拌16小时。悬浮的尿素和盐过滤除去并将溶液在真空下浓缩至得到无色油状物。该油状物用二氧化硅闪式柱色谱法过柱，用含50-100％EtOAc的正己烷类化合物洗脱，得到250mg(64％)的白色固体2-四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酰胺，经NMR、TLC显示是纯的。
将在丙酮(50ml)中的2-四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酰胺(250mg，1.07mmol)和催化的对-甲苯磺酸在室温下搅拌48小时。在真空下去除挥发物，残余物在乙酸乙酯中研制。固体过滤、洗涤和干燥，得到77.5mg(38％)的白色粉末2-四氢萘酮-6-甲酰胺，经NMR、TLC显示是纯的。MS。
制备362-四氢萘酮-6-吗啉酰胺
2-四氢萘酮缩乙二醇-6-甲酸(395mg，2.07mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(260mg，2.76mmol)在0℃下共溶在CH2Cl2(50ml)中并用稍过量的1，3-二环己基碳化二亚胺(502mg，2.50mmol)处理。使该混合物温热至环境温度，放置30分钟，在该阶段一种细的白色沉淀生成。加入吗啉(0.91ml，10.4mmol，d＝0.998)，在环境温度下搅拌溶液16小时。将悬浮的尿素过滤去除并将溶液在真空下浓缩至得到无色油状物。该油状物用二氧化硅闪式柱色谱法过柱，用含50-100％EtOAc的正己烷类化合物洗脱，得到缓慢结晶出的固体2-四氢萘酮缩乙二醇-6-吗啉酰胺323mg(51％)，经NMR、TLC显示是纯的。
将在丙酮(50ml)中的2-四氢萘酮缩乙二醇-6-吗啉酰胺(323mg，1.06mmol)和催化的对-甲苯磺酸在环境温度下搅拌48小时。TLC表明是2-四氢萘酮缩乙二醇-6-吗啉酰胺和所需产物的混合物，因此将该溶液加热回流16小时。在真空下去除挥发物，将残余物用二氧化硅闪式柱色谱法过柱，用含50-100％EtOAc的正己烷类化合物洗脱，得到缓慢结晶出的固体2-四氢萘酮-6-吗啉酰胺27mg(10％)，经NMR、TLC显示是纯的。MS。
制备37(R)4-〔2-羟基-3-(N，N-二苄基氨基)丙氧基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮
将〔3-(N，N-二苄基氨基)-2羟基丙氧基〕-2，3-二胺基苯(400mg，1.1mmol)溶解在二氯甲烷(70ml)和吡啶(35ml)的混合物中并冷却至0℃。加入二甲基氨基吡啶(DMAP；311mg，2.5mmol)，硫光气(179mg，0.119ml，1.6mmol)以逐滴的形式加入。30分钟后，再加入另一当量的硫光气并搅拌混合物5小时。小心地加入水，将得到的两相混合物用二氯甲烷萃取。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并蒸发至得到褐色油状物(445mg，ca.100％)。MS。NMR。
通过本领域已知的技术，根据流程I的反应，上述标题化合物转化成胺。
制备384-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚
将4-羟基苄基醇(100.08g，806mmol)、2-硝基丙烷(400ml，4.45mol)和二甘醇二甲醚(800ml)的混合物加热到38℃。加入叔丁醇钾(45.29g，403.6mmol)，并将混合物在迪安-斯达克榻分水器中加热到132℃至回流。水开始在分水器中收集，在较高的速度下持续1.5小时。当水的收集慢下来时(2.5小时左右)，然后每30分钟去除溶剂部分(每次30-40mL)。在水收集和溶剂去除过程中，温度从132℃升至149℃。4小时后，经过HPLC分析，剩下不到1％的4-羟基苄基醇。去除加热罩，使反应混合物冷却。当温度为100℃时，加入水(200ml)并使溶液冷却至室温。在真空下通过旋转蒸发器去除溶剂，直至剩下593g的溶液。加入水(500mL)和EtOAc(500mL)并使两相分开(相的分开很差，但是20％NaCl水溶液的加入没有效果)。水相用EtOAc(200mL)萃取，合并的有机相用1N HCl(500mL)和水(300mL)萃取。有机相在真空下蒸馏至得到261g油状物，向该油状物中加入EtOAc(160mL)。迅速加入戊烷(3.4L)，同时剧烈搅拌30分钟，产物结晶得到米黄色固体(112.36g，产率71％，经HPLC分析纯度＞98％)。通过浓缩和过滤固体，或通过充分浓缩溶液并加入戊烷使结晶，从而从滤液中可得到另一批晶体。NMR。EA。
制备394-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐
1加仑的高压反应器装有4(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚(120g，614mmol)、HOAc(35.2ml，614mmol)、用2B3 EtOH(60mL)润湿的5％钯/碳(24g)和MeOH(1230mL)。将混合物在搅拌(600rpm)下加热到50℃，反应器用N2清洁并用H2加压到50psi。1.5小时后，反应器用N2清洁并将冷却的混合物过滤。滤饼用MeOH洗涤，滤液在旋转蒸发器中浓缩至514g的浆液。在剧烈搅拌下向浆液中加入EtOAc(2L)。搅拌1小时后，得到的晶体过滤并用少量的EtOAc洗涤。产物在45℃的真空烘箱中过夜干燥，放置过夜，得到118.83g(86％)的产物，为细小白色针状晶体(mp211-216℃dec)。该物质经HPLE分析，纯度为99％，而从母液中得到的另外9.00g该物质发现纯度仅为88％。
制备402-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-甲酰胺基吡啶
将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐(45.06g，200mmol)、粉状K2CO3(69.1g，500mmol)、6-氯代烟酰胺(31.32g，200mmol)、DMAC(622mL)和异-辛烷(70mL)的混合物缓慢加热到140℃至回流。装有异-辛烷的分水器用于收集反应中生成的水，保持回流5.5小时。使混合物冷却至室温，固体过滤并用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩至得到88.6g的固体，将该固体溶解在EtOAc(500mL)中。向该溶液中加入水(800mL)、1NHCl(200mL)和MeOH(50mL)。该混合物的pH值用浓HCl调节至7.2，将水相分开并用叔丁基甲醚(500mL)洗涤。产物通过加入10N NaOH(20mL)使pH值升至11而结晶出来。在结晶过程(90min)中通过加入10N NaOH维持该pH值，如果需要的话。产物过滤，用水洗涤并在45℃真空下干燥至得到53.11g(93％)的白色固体，该固体经HPLC分析纯度＞98％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)NMR与所需的产物一致。
制备414-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲腈
将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐(45.06g，200mmol)、粉状K2CO3(69.1g，500mmol)和DMAC(550mL)的混合物加热到75-100℃。加入甲苯(166mL)并将混合物化物缓慢加热到134℃回流。通过蒸馏甲苯和水进入分水器使温度升高，直至温度达到141℃。然后使混合物冷却至低于100℃，在该温度下与50mL甲苯一起加入4-氟代苯甲腈(24.46g，202mmol)。将该混合物再加热到140℃回流同时在装满甲苯的分水器中收集水4小时。使该混合物冷却至室温，固体过滤并用甲苯洗涤。滤液在旋转蒸发器中浓缩至得到77g的浆液，将该浆液溶于EtOAc(400mL)中。该溶液用水(400mL)萃取，水相用EtOAc(100mL)反萃取。合并的有机相用水(3×400mL)洗涤并在真空下浓缩至得到53.4g(100％)的油状物，该油状物经HPLC分析纯度＞98％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)NMR与所需的产物一致。
制备424-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺
将30％H2O2的水溶液(62.1mL，548mmol)经20分钟逐滴加入4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-苯甲腈(53.2g，200mmol)、K2CO3(15.78g，114mmol)和DMSO(270mL)的混合物中，同时用冷却浴保持温度在20℃。滴加完毕后，混合物在该温度下搅拌1小时，然后缓慢加入水(209mL)。该浆液在冰浴中冷却并搅拌1小时，然后产物过滤，用水洗涤并在50℃真空下干燥至得到55.0g(97％)的白色固体。HPLC分析表明纯度＞98％1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)NMR与所需的产物一致。
制备432-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-甲氰基吡啶
将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸盐(22.53g，100mmol)、粉状K2CO3(34.55g，250mmol)和DMAC(275mL)的混合物加热到100℃。加入甲苯(94mL)并将混合物缓慢加热至回流。通过甲苯和水的蒸馏使回流温度升高，直至温度达到140℃。然后使混合物冷却至低于100℃，加入2-氯代烟酰氰(13.86g，100mmol)同时用甲苯(50mL)淋洗。将该混合物再加热至回流，回流温度与前述的一样升至140℃。然后分水器中充满甲苯，回流持续40min.，在该阶段HPLC显示没有剩余的2-氯代烟酰氰，但是反应并没有完成。冷却反应至回流温度以下后，加入额外的2-氯代烟酰氰(0.63g，4.5mmol)并且回流持续90min.。反应冷却至室温，固体过滤并用甲苯洗涤。滤液在旋转蒸发器中浓缩至得到41g的浆液，将该浆液溶于EtOAc(200mL)中。用水(200mL)洗涤该溶液，水相用EtOAc(50mL)反萃取。合并的有机相用水(3×200mL)洗涤并在真空下浓缩至得到26.93g的固体，理论纯度约100％，HPLC表明纯度为94.3％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)与所需的产物一致；用在本文中描述的与流程IV和/或制备24到33相似的方法，或用本领域已知的技术制备下列化合物
实施例1是矩阵表中制备本发明化合物的一种组合/相似的方法。
实施例1准备一个能放置4mL有螺纹盖的管型瓶的5×8的网格。向网格中8排管形瓶中的每一个瓶中都加入33μmol的酮(来源于制备24-37，44-111，或市售)，每排一种酮，在甲醇(0.5M，65μL)中作为备用溶液。如果溶解困难，则用乙腈/甲醇或DMF。向网格中每一列管形瓶中的每一个瓶中都加入50μmol的氢氯化胺，每列一种氢氯化胺(或胺)(来源于制备1到16，或市售)，在甲醇(0.5M，100μL)中作为备用溶液。然后向每一个管形瓶中加入树脂VII(18-20mg)，1.01meq/g，70-90μeq碱)。然后将有螺纹的聚四氟乙烯盖子放在每一个管形瓶上。然后振摇浆液24小时，在该阶段每一个管形瓶都用大约30mg(2.5mmol BH4-/g树脂，75μmol)的氢硼化物阴离子交换树脂400(Aldrich化学试剂)处理。打开盖子，再振摇管形瓶24小时，为了排除过量的伯胺起始原料，然后加入150μL的二氯甲烷和40mg(1mmol/g树脂，0.4mmol)的聚苯乙烯交联的苯甲醛树脂(Frechet，J.M.；Schuerch，C.J.Am.Chem.Soc.1971，93，492，)并振摇浆液1天。每mmol BH4-/g树脂，75μmol)的氢硼化物阴离子交换树脂400(Aldrich化学试剂)处理。打开盖子，再振摇管形瓶24小时，为了排除过量的伯胺起始原料，然后加入150μL的二氯甲烷和40mg(1mmol/g树脂，0.4mmol)的聚苯乙烯交联的苯甲醛树脂(Frechet，J.M.；Schuerch，C.J.Am.Chem.Soc.1971，93，492.)并振摇浆液1天。然后每一个管形瓶通过棉花塞过滤。残余的树脂用三小份甲醇(大约200μL)洗涤。然后将得到的溶液用20μL浓HCl(120μmol)处理以确保产物胺成为HCl盐的形式，然后每一个管形瓶稀释至体积约4mL，每一种溶液取1mL移至4mL有螺纹盖的配衡管形瓶中。在通风橱内，在气流下使该溶液蒸发至干，然后在室温下于真空烘箱中放置24小时。然后将得到的残余物称重并直接用于测试而不必进一步纯化。该物质(75％)的体积相似地被蒸发。
下列矩阵表列出了另外的实施例2-201。这些化合物用与本发明一致的组合/相似的技术来制备。每个矩阵表的所有反应条件都相同并与流程2和实施例1基本一致。每个矩阵表的框架结构相同并描述在5×8矩阵表的上端。在行和列中图解说明了各种官能团。描述在每个矩阵表中的酮类和胺类化合物是根据本文描述的流程和制备来制备的，或根据本领域中公知的技术制备。
实施例2024-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)-2-吲哚甲酰胺
4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、(2∶1与环氧乙烷)(0.304g，0.36mmol，1eq)和制备40的产物(0.312g，1.09mmol，3eq)悬浮在无水乙醇(15mL)中。悬浮液加热至50℃，在该阶段将所有的反应物加入溶液并持续加热12小时。反应完成后，混合物冷却至室温，结晶缓慢形成。白色固体在减压下过滤并干燥至得到0.190g(产率100％)的产物。
对C28H31N5O5的元素分析计算；C，64.97；H，6.04；N，13.53。
实测值；C，64.79；H，6.08；N，13.27。
MSm/z(％)＝517.9(100％)，290.1(73％)，227.0(38％)。
实施例203(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)吲哚
将搅拌着的(S)-(+)-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(7.00g，37.0mmol)和4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-苯氧基)苯甲酰胺(21.0g，73.8mmol)在甲醇(260mL)中的混合物加热至45℃并保持22小时。然后将混合物加热至60℃再保持4小时。反应混合物在真空下浓缩至得到油状残余物。该残余物分配在乙酸乙酯(200mL)、水(35mL)和1N HCl(33mL)中。有机溶液用在水(33mL)中的1N HCl(2mL)溶液洗涤两次。乙酸乙酯溶液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩至得到泡沫淡黄色残余物。粗产物用闪式色谱法纯化，固定相为400g的200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶乙醇(组成为5∶1到4∶1)。适当的馏分浓度得到14.8g(84.5％)的所需产物，为白色泡沫固体。1H NMR(DMSO-d6)与所需的产物一致。
实施例204(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)吲哚盐酸盐
在环境温度下，通过缓慢加入1M HCl/乙酸乙酯(24mL，24mmol)的溶液来处理搅拌着的实施例203的产物(11.48g，24.24mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液。加入另外EtOAc(50mL)至得到白色沉淀，将浆液在环境温度下搅拌约1小时。产物浆液在氮气气氛下通过一不锈钢过滤器减压过滤。收集的产物用稳定的氮气清洁约2小时。然后将过滤器放置在60℃的真空烘箱中，过夜。产物至在75℃干燥烘箱中干燥至达到恒定重量，得到10.38g(84.1％)的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，6H)，δ2.8-3.5(m，5H)，δ4.05-4.35(m，3H)，δ6.45-6.55(m，2H)，δ6.95-7.40(m，6H)，δ7.15-7.40(m，4H)，δ7.85-8.05(m，3H)，δ11.10(br.S，1H)。
EA对C28H32ClN3O4的计算C 65.94，H 6.32，N 8.24。
标准C 65.72，H 6.25，N 7.97。
实施例205(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)吲哚盐酸盐
将4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-羧基酰胺吡啶(21.11g，74.00mmol)，(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(7.00g，37.00mmol)，HOAC(90.4mg，1.48mmol)和水(12mL)在MeOH(260mL)中的混合物在60℃下搅拌19.25小时。冷却混合物并在真空下浓缩至得到油状物。残余物溶解在EtOAc(185mL)和水(75mL)中并将得到的两相分开。有机相用1N HCl溶液(34mL)、1N HCl/MeOH(30mL/5mL)溶液、1N HCl/水/MeOH(15mL/20mL/10mL)溶液和1N HCl溶液(10mL)萃取。合并的酸性含水萃取物(含过量的起始原料胺和产物)用EtOAc(40mL)洗涤。有机相合并后丢弃。通过5N NaOH(10mL)和1N HCl(1mL)的加入使水相的pH值呈微碱性(pH7.0-7.5)。然后用EtOAc(100mL，2×50mL)萃取水相。通过5N NaOH(0.25mL)的加入使水相的pH值稍升高。水相用水(5mL)和MeOH(5mL)稀释，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。通过5N NaOH(1mL)的加入使水相的pH值升高并用更多的EtOAc(2×50mL)萃取该相。通过5N NaOH(1mL)的加入使水相的pH值再次升高并再次用EtOAc(2×50mL)萃取该相。合并的碱性水相的有机萃取物在真空下浓缩至约300mL。有机相用水(50mL)洗涤，然后在真空下浓缩至得到16.64g的油状物。16.31g油状物经230-400目硅胶柱的闪式色谱法纯化，洗脱剂为25∶4∶0.1的氯仿/甲醇/～28％的氨，得到13.35g(76.02％)的游离碱作为产物。1HNMR(DMSO-d6)与所需产物一致。
通过滴加34mL(约25mmol HCl)约0.725M的HCl(g)的EtOAc溶液使在EtOAc(280mL)和异丙醇(20mL)中的搅拌着的游离碱(11.86g，25.00mmol)溶液成酸性。将得到的浆液在环境温度下搅拌2小时。过滤混合物(在氮气压力下)。滤饼用EtOAc(2×20mL)洗涤两次并在50℃下真空干燥至得到12.48g(97.65％)的白色粉末。1H NMR与所需产物一致并显示出有少量的EtOAc、阴离子交换树脂和水)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.1(br s，1H)，8.7(br s，1H)，8.64(d，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.29(d，2H)，7.24-7.23(m，1H)，7.14-6.99(m，5H)，6.54-6.49(m，2H)，5.93(br s，1H)，4.33(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.35(m，1H)，3.14(m，1H)，3.04(m，2H)，1.27(s，6H)；MS(FD+)m/z 949(31％)，475(100％)。
实施例206(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
将制备20的二氨基产物(0.304g，0.65mmol)溶解在冰乙酸(10mL)中并立即将所有的该溶液用氰化钠(0.047g，0.68mmol)在水(5mL)中的溶液处理。反应搅拌5分钟，然后蒸发至干。得到的残余物用柱色谱法纯化，用20％MeOH/CHCl3洗脱，得到0.27g(87％)的固体。
MSm/z(％)＝475.9(100％)，249.0(5％)1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ1.35(6H，s)；3.03(2H，s)；3.40(2H，m)；4.35(3H，m)；6.95(1H，d)；7.02(4H，m)；7.31(2H，d)；7.38(2H，d)；7.87(3H，d)。
实施例207(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-氨基甲酰基苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
0.086g(63％)的上述标题化合物，从0.113g适当的二胺开始，通过描述在实施例206中的方法制得。
MSm/z(％)＝398.3(100％)；796.1(20％)1H NMR(300 MHz，d-DMSO)d1.3(6H，s)；1.85(2H，m)；2.65(2H，m)；3.02(2H，m)；6.72(1H，d)；7.20(1H，d)；7.25(2H，d)；7.35(1H，d)；7.75(2H，d)。
实施例208(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
0.163g(69％)的上述标题化合物，从0.231g适当的二胺开始，通过描述在实施例206中的方法制得。
MSm/z(％)490.0(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)d1.42(6H，s)；1.98(2H，m)；2.70(2H，m)；3.20(2H，m)；4.30(3H，s)；6.80(1H，m)；6.98(4H，m)；7.25(2H，d)；7.35(2H，d)；7.85(2H，d)。
实施例209(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
0.156g(65％)的上述标题化合物，从0.235g适当的二胺开始，通过描述在实施例206中的方法制得。
MSm/z(％)477.0(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)d1.21(6H，s)；2.90(2H，s)；3.15(2H，m)；4.25(3H，m)；6.79(1H，d)；7.0(3H，m)；7.3(4H，m)；8.25(1H，d)；8.6(1H，s)。
实施例210(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(〔4-甲氧基羰基苯基〕甲氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
0.093g(65％)的上述标题化合物，从0.109g适当的二胺开始，通过描述在实施例206中的方法制得。
MSm/z(％)505.1(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)1.3(6H，s)；2.95(2H，s)；3.25(2H，m)；3.95(3H，s)；4.30(3H，m)；5.16(2H，s)；6.85(1H，d)；6.90(2H，d)；7.20(2H，d)；7.40(2H，m)；7.60(2H，d)；8.15(2H，d)。
实施例211(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-(N-苄基氨基甲酰基)苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)苯并三唑
0.160g(63％)的上述标题化合物，从0.211g适当的二胺开始，通过描述在实施例206中的方法制得。
MSm/z(％)488(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)1.45(6H，s)；2.0(2H，m)；2.8(2H，m)；3.25(2H，m)；4.35(3H，s)；4.6(2H，s)；6.85(1H，m)；7.25(1H，m)；7.35(8H，m)；7.80(2H，d)。
实施例212(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)-2-氧代-2，3-1H-苯并咪唑盐酸盐
将从制备20制得的粗4-(4-(2-(N-((2S)-3-(2，3-二氨基苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺(1.49g，3.2mmol)溶解在1N HCl(100mL)中。加入甲苯(100mL)，用三光气(4.7g，16mmol)处理两相混合物并剧烈搅拌18小时。在反应过程中，一种胶状物沉淀在反应容器壁上。将液体倾出，胶状物溶解在MeOH中。溶液用二氧化硅吸附并用200g二氧化硅过柱，用EtOAc/水/正丙醇(80vol/15vol/5vol，振摇并使用上层)洗脱以去除起始原料。该柱子然后用CHCl3/MeOH/NH4OH(25vol/5vol/1vol)洗脱以得到产物。经与乙醇共沸浓缩后，得到715mg(46％)的白色泡沫。
MS。1H NMR(DMSO-d6)与所需的产物一致。
上述制备的游离碱(528mg，1.08mmol)溶解在EtOH中并用在二恶烷(0.75mL，3.0mmol)中的4N HCl处理。溶液在真空下浓缩至得到595mg的白色泡沫，为盐酸盐。MS。1H NMR(DMSO-d6)与所需的产物一致。
如前面指出的，本发明的化合物是有效的选择性β3肾上腺素能受体兴奋剂。这种药理学活动在功能兴奋剂β3的测试中被确定。
功能兴奋剂β3测试细胞系hβ2DNA用从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)得到的质粒57537表示。hβ1和hβ3肾上腺素能受体用带有退化探针的聚合酶链反应方法从人类基因组库中克隆出。根据已公开的顺序(hβ1T.Frielle等人，(1993)Molecular Pharmacology44264-270)，全长的能受体被克隆、表达和排序以证明同一性。这些能受体然后用携带四氢叶酸还原酶和潮霉素抗性的载体在CHO细胞的DXB-11变体中表示。表达β3能受体的大鼠CHO细胞系在本领域已公知。Mol.Pharm.，Vol 40，pp.895-99(1991)。CHO细胞生长在10％渗析了的FBS./高葡萄糖DMEM/0.1％脯氨酸中。cAMP测试细胞膜用经刮除术然后经有差速的离心作用的低渗的25mMHepes(pH 7.4)、1mM EDTA、20μg/mL抗纤维蛋白溶酶制剂、1mM PMSF缓冲剂从上述细胞系获得。膜在25mM Tris(pH7.6)、0.2％BSA、2.6mM Mg、0.8mM ATP、0.1mM GTP、5mM磷酸肌酸、50U/mL肌酸激酶、0.2mM IBMX中32℃下孵育。加入兴奋剂，孵育持续15m。产生的cAMP用荧光示踪剂免疫测定法测试。
完整的细胞测试从经胰蛋白酶处理的培养烧瓶中去除的悬浮细胞进行。细胞在37℃下用0.5mM IBMX预先孵育。加入兴奋剂，孵育持续15m。通过加热沸水中的悬浮液使孵育停止。在这些和比目鱼肌孵育中的cAMP或cGMP用RIA(Amersham)测试。
本发明的化合物是β3能受体的兴奋剂。异丙基肾上腺素在本领域中被接受为非选择性β3兴奋剂并在评估化合物活性中广泛用作参比剂。参见Trends in Pharm.Sci.15∶3(1994)。在功能兴奋剂β3测试中，所述化合物证明了在单剂量50μmol中异丙基肾上腺素的应答至少30％，优选50％，最优选超过80％。在所述兴奋剂上剂量反应滴定显示EC50的值＜10μM，优选＜1mmol。在功能测试中，剂量滴定给出了异丙醇肾上腺素的EC50为1.1+0.5μM。
当在功能测试中筛选β1和β2能受体时，剂量滴定实验显示出用本发明化合物时观察到能受体激发大大减少或没有。这是通过测量与异丙醇肾上腺素比较的固有活性(得到的最大应答)而定义的。要求保护的式I化合物是选择性β3能受体兴奋剂并且具有异丙醇肾上腺素反应的＜3％的固有活性。
因此，本发明化合物是选择性β3肾上腺能受体兴奋剂。
作为β3的兴奋剂，这些化合物可用于治疗哺乳动物，其中β3能受体已经证明起作用的病症。优选的治疗哺乳动物是人类。调节β3能受体和治疗如类型II糖尿病和肥胖症疾病之间的关系在本领域中已被很好地建立。本领域公知的其它病症包括胃肠疾病如胃肠游动现象、气喘和抑郁症。因此，本发明化合物在治疗炎性肠疾病(克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、过敏性肠综合症、非特异性腹泻综合症、气喘和抑郁症中很有用。
在治疗非人类哺乳类时，本发明化合物对增加体重和/或改善进食利用效率和/或增加瘦的躯体重量和/或减少出生死亡率和增加出生后/分娩后的存活率很有用。
式I和II的化合物优选在给药前进行配制。因此，本发明的另一个实施方案是一种药物制剂，包括式I或II的一种化合物和一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋型剂。
本发明的药物制剂用公知的且容易获得的成分，通过公知的方法制备。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与一种载体混合，或用一种载体稀释，或用一种载体包住使成胶囊、香囊、纸或其它容器形式。当载体作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或液体材料，作用为活性成分的运载剂、赋型剂或介质。因此，所述的组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭、香囊剂、胶囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、浆液、气雾剂(作为固体或在液体媒介中)、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌打包粉剂的形式。
合适的载体、赋型剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蕃胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水浆液、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂能额外地包括润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、保存剂、变甜剂或香料剂。本发明的组合物可以调配以便在对病人给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物优选以单位剂量的形式配制，每一剂量含活性成分约0.1到约500mg，优选约5到200mg。但是，容易理解，用于给药的治疗剂量将由医生根据相关的情况包括所治疗的病症、给药的化合物的选择和所选择的给药途径来决定，因此，上述的剂量范围并不打算以任何方式限制本发明范围。化合物能通过各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、局部、静脉内、肌内或鼻内的途径。对所有的指示，典型的日剂量含本发明的活性化合物从约0.05mg/kg到约20mg/kg。优选的日剂量为约0.1到约10mg/kg，理想的约0.1到约5mg/kg。但是，对于局部给药，典型剂量为每cm2受影响的组织约1到约500μg化合物。优选地，所施用的化合物数量范围从约30到约300μg/cm2，最优选从约50到约200μg/cm2，和，最优选从约60到约100μg/cm2。
下列制剂的实例仅用来作例证，并不打算以任何方式限制本发明范围。
制剂1硬的明胶胶囊用下列成分制备数量(mg/胶囊)(S)-4-(3-〔N- (2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基 25乙基)氨基〕-2-羟基丙氧基)吲哚盐酸盐干燥的淀粉 425硬脂酸镁10总量460mg将上述成分混合并以460mg的量填进硬胶囊中。
本发明的原理、优选实施方案和操作形式已经在上述的说明书中描述。但是打算在此保护的本发明不应被理解为仅限于公开的特殊形式，因为后者被看作例证而不是限定。本领域的技术人员不必离开本发明的实质就可以进行变动和改变。
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐
其中X1是-OCH2-、-SCH2-或一个键；R1是下式的一种稠合杂环
R2和R3独立地为H、C1-C4烷基或芳基；R4是任选取代的杂环或选自下列基团的一部分
X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；或R6与X2、X2相连的碳及R4结合，形成
条件是，R5是H；R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8独立地为H、卤素或C1-C4烷基；R9是卤素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任选取代的芳基、任选取代的杂环或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4链烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(CH2)nC3-C8环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、(CH2)nC3-C8任选取代的环烷基、(CH2)n任选取代的芳基、(CH2)n任选取代的杂环；R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或与它们每一个都相连的氮结合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2独立地为O、S、NH、CH2、NCH3或NCH2CH3；m是0或1；n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2。
3.权利要求2的化合物，其中R1是
4.权利要求3的化合物，其中R5和R6是甲基；A1和A2是NH。
5.权利要求4的化合物，其中R4是
6.权利要求5的化合物，其中R4是
7.权利要求6的化合物，其中R10是苯基或吡啶基；所述的苯基或吡啶基被-CONR11R12、-CO2R2、-SO2R2或-SO2NR11R12取代。
8.式II的化合物或其可药用盐
其中R1是
X1是-OCH2-、-SCH2-或一个键；在A3和A4之间的键是单或双键；A3和A4独立地为碳或氮；R2和R3独立地为H、C1-C4烷基或芳基；R4是任选取代的杂环或选自下列基团的一部分
X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；或R6与X2、X2相连的碳及R4结合，形成
条件是，R5是H；R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8独立地为H、卤素或C1-C4烷基；R9是卤素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任选取代的芳基、任选取代的杂环或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4链烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(CH2)nC3-C8环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂环、(CH2)nC3-C8任选取代的环烷基、(CH2)n任选取代的芳基或(CH2)n任选取代的杂环；R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或与它们每一个都相连的氮结合形成吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；m是0或1；n是0、1、2或3。
9.权利要求8的化合物，其中A3和A4是CH。
10.下式的权利要求9的化合物
其中A5是CH或N。
11.权利要求10的化合物，其中R7是H；X1是-OCH2-；和X2是亚甲基或亚乙基。
12.权利要求11的化合物，其中R10是苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基被CONR11R12、CN、CO2R2、SO2R2或SO2NR11R12取代。
13.权利要求12的化合物，它们选自下列化合物或其可药用盐
14.权利要求8的化合物，其中A4是N；和A3是CH或N。
15.下式的权利要求14的化合物
其中A5是CH或N。
16.权利要求15的化合物，其中R7是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2。
17.权利要求16的化合物，其中R7是H；X1是-OCH2-；和X2是亚甲基或亚乙基。
18.权利要求17的化合物，其中R10是苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基被CONR11R12、CO2R2、CN、SO2R2或SO2NR11R12取代。
19.选自下列化合物的权利要求18的化合物或其可药用盐
20.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求1的化合物。
21.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求7的化合物。
22.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求8的化合物。
23.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求10的化合物。
24.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求13的化合物。
25.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求14的化合物。
26.治疗类型II糖尿病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求19的化合物。
27治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求1的化合物。
28.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求7的化合物。
29.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求8的化合物。
30.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求10的化合物。
31.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求13的化合物。
32.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求14的化合物。
33.治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求19的化合物。
34.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求1的化合物。
35.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求7的化合物。
36.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求8的化合物。
37.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求9的化合物。
38.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求13的化合物。
39.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求14的化合物。
40.激发β3能受体的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用的权利要求19的化合物。
41.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求1的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
42.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求7的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
43.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求8的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
44.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求9的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
45.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求13的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
46.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求14的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
47.一种药物制剂，该制剂包括作为活性成分的权利要求19的化合物，以及一种或多种可药用的载体、赋型剂或稀释剂连用。
48.式III的化合物或其可药用盐
其中A5是CH或N；X2是一个键或1到5个碳的直链或支链亚烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6与它们每一个都相连的碳结合，形成C3-C6环烷基；或R6与X2及X2相连的碳结合，形成C3-C8环烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苄基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
49.权利要求48的化合物，其中R5和R6是甲基，和X2是亚甲基或亚乙基。
50.权利要求49的化合物，其中R14是CONH2。
51.制备式IA的权利要求1的化合物的方法
其中A5是CH或N；该方法包括在步骤1中，水解式IB的化合物
和在步骤2中，使步骤1的产物反应以生成一种酸加成盐。
52.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括在步骤1中使式(XI)的环氧化物
与式(B)的胺反应
和在步骤2中，使步骤1的产物反应以生成一种酸加成盐。
53.权利要求52的方法，其中胺是式(IIIA)
其中A5是CH或N；R14是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(苄基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
全文摘要
本发明属于药物领域,具体地说,属于治疗类型Ⅱ糖尿病和肥胖症的药物领域。更具体地说,本发明涉及的是在治疗类型Ⅱ糖尿病和肥胖症中很有用的选择性β
文档编号A61K31/4192GK1202107SQ96198236
公开日1998年12月16日 申请日期1996年9月20日 优先权日1995年9月21日
发明者C·D·杰苏达桑, D·P·马苏斯, J·H·麦多纳德三世, D·A·尼尔, C·J·里托, A·J·苏克, M·G·贝尔, T·A·克罗维尔, C·A·德罗斯特, M·A·温特 申请人:伊莱利利公司