专利名称：新的咪唑啉化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的咪唑啉化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物。
就化学结构而言，文献提供了许多有关咪唑啉化合物的实例。尤其描述了它们的治疗应用。例如已知咪唑啉化合物具有强心剂性能(GB119/963)、α-肾上腺素能刺激性能(Eur.J.Med.Chem.(欧洲药物化学杂志)，1989，24(6)，619，J.Pharmacobio.Dyn.，1986，9(4)，395)、抗抑郁和抗炎性能(US 3932-432)、抗高血糖和抗糖尿病性能(EP 924 209、EP 1 145717、EP 288 978、JP 04178381和WO 02 38559)或能够治疗与咪唑啉受体有关的疾病(EP 846 688)。
申请人现已发现具有新型环烷基咪唑啉结构的新咪唑啉化合物，该结构使得这些化合物具有抗糖尿病性能而没有因不存在血清素再摄取抑制引起的副作用。
本发明更具体涉及式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐 其中·R1代表任选取代的杂芳基，·R2代表任选取代的环烷基，·R3代表氢原子或烷基，以及·R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子、卤素原子或烷基、多卤代烷基、R10-C(X)-R11-、R10-Y-C(X)-R11-、R10-C(X)-Y-R11-、R10-Y-R11-或R10-S(O)n-R11-基团，其中-R10代表氢原子或烷基，
-R11代表键或亚烷基、亚链烯基或亚炔基，-X代表氧原子、硫原子或其中R12代表氢原子或烷基的NR12基团，-Y代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基，以及-n代表1-2的整数，包括端值，应理解的是—术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化烃链，—术语“烷氧基”表示烷基-氧基，其中可以为线性或支化的烷基链含有1-6个碳原子，—术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化二价烃链，—术语“亚链烯基”表示含有1-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化二价烃链，—术语“亚炔基”表示含有1-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化二价烃链，—术语“多卤代烷基”表示含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的线性或支化碳链，—术语“杂芳基”表示具有5-11个环成员且在单环或双环中含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环-或双环基团，其中至少一个环为芳族环，以及—术语“环烷基”表示含有3-10个碳原子且任选被1或2根不饱和键不饱和的烃单环或双环，—与术语“环烷基”和“杂芳基”结合的短语“任选取代的”表示所述基团是未取代的或被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子以及基团烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或两个烷基取代)和-C(O)Rd，其中Rd代表选自羟基、烷氧基和氨基的基团，应理解的是杂芳基可以额外被氧代基团在该杂芳基的非芳族部分上取代。
在可药用酸中可以不加限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸和樟脑酸等。
在可药用碱中可以不加限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。
本发明的一个有利方面涉及其中R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基的化合物。
另一有利方面涉及其中R3代表氢原子的式(I)化合物。
本发明对基团R4和/或R5优选的烷基是甲基。
本发明的优选基团R2是环戊基、环己基和环庚基，它们任选被烷基取代，更具体为环己基。
本发明的优选杂芳基为具有5或6个环成员的芳族基团，如呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基，更具体为噻吩基。
本发明的尤其有利方面涉及如下的式(I)化合物其中R1代表具有5或6个任选取代的环成员的杂芳基，R2代表任选被烷基取代的环己基或环庚基，R3代表氢原子，R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基。
在本发明的优选化合物中，可以更具体地提到下列化合物2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑及其互变异构体2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑、(4S)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑及其互变异构体(4S)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑、(4R)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑及其互变异构体(4R)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料 其中R1、R2和R3如对式(I)所定义，使式(II)化合物与二胺(III)在合适催化剂存在下缩合 其中R4和R5如对式(I)所定义，得到式(I)化合物，—可以任选根据常规提纯技术提纯式(I)化合物，—需要的话，根据常规分离技术将式(I)化合物分离成其立体异构体，—需要的话，将式(I)化合物转化成与可药用酸或碱的加成盐，应理解的是—可以在上述方法过程中认为合适的任何时候为了合成的目的而保护羰基、硫羰基、氨基或烷基氨基或起始试剂(II)和(III)的基团，然后在缩合之后解保护，—根据文献中所述的已知程序制备试剂(II)和(III)。
本发明化合物尤其在降低血糖水平上具有优异的活性。这些性能使得它们可以在治疗和/或预防高血糖、脂血异常，更具体的是在治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐性和尤其是心血管系统方面的糖尿病并发症中呈现治疗作用。
这些化合物的活性同样被推荐用于治疗和/或预防其他疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病中的脂血异常、高脂血和高胆固醇血。
此外，本发明的化合物对血清素受体位点具有非常弱的亲和性且它们具有低毒性，这与现有技术化合物不同。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物作为活性成分，其单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。
在本发明的药物组合物中可以更具体地提到适于口服、肠胃外或经鼻给药的那些、片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、糖锭、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等。
有用剂量根据患者的年龄和体重、疾病的性质和严重性以及给药途径(可以是口服、经鼻、直肠或肠胃外给药)而变化。通常而言，单位剂量为0.1-500mg，每24小时分1-3次给药进行治疗。
下列实施例说明本发明但决不限制本发明。所述化合物的结构由常规分光和光谱技术证实。
所用原料是已知产物或根据已知程序制备的产物。
下列实施例化合物的名称还包括其互变异构体，例如2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑及其互变异构体2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
通用程序A合成亚环烷基乙腈化合物(制备例1-6)将0.1mol乙腈化合物加入0.1mol乙醇钠在50ml乙醇中的溶液中，然后加入0.1mol酮化合物。将该混合物在60℃下加热4小时，然后将所得溶液减压浓缩至最初体积的一半并随后倾入200ml水中。在用乙醚萃取之后将乙醚级分用水洗涤并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。不经额外提纯将如此得到的产物用于下一步中。
通用程序B还原含氮化合物(制备例7-12)将0.125mol硼氢化钠加入0.05mol制备例1-6的化合物在100ml乙醇中的溶液中。将该溶液在乙醇回流下加热24小时并减压蒸除乙醇。将残余物溶于500ml水中并用乙醚萃取。在硫酸镁上干燥有机相并蒸除乙醚后得到所需产物。不经额外提纯将如此得到的产物用于下一步中。
制备例1亚环戊基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和环戊酮开始得到预期中间体。
制备例2亚环己基(2-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由2-噻吩基乙腈和环己酮开始得到预期中间体。
制备例3亚环己基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和环己酮开始得到预期中间体。
制备例4(4-甲基亚环己基)(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和4-甲基环己酮开始得到预期中间体。
制备例5亚环庚基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和环庚酮开始得到预期中间体。
制备例6亚环己基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈以通用程序A所述的方式由(1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙腈和环己酮开始得到预期中间体。
制备例7环戊基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例1的化合物开始得到预期中间体。
制备例8环己基(2-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例2的化合物开始得到预期中间体。
制备例9环己基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例3的化合物开始得到预期中间体。
制备例10(4-甲基环己基)(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例4的化合物开始得到预期中间体。
制备例11环庚基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例5的化合物开始得到预期中间体。
制备例12环己基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈以通用程序B所述的方式由制备例6的化合物开始得到预期中间体。
制备例13环己基(吡啶-2-基)乙腈将在10ml苯中的0.1mol 2-吡啶基乙腈加入0.011mol氨化钠在15ml无水苯中的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热3小时。然后使溶液返回室温，以便能够滴加0.1mol溴代环己烷，然后将该溶液在回流下再加热8小时。
将混合物冷却并加入50ml水以消除过量氨化钠。萃取有机相并用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
通用程序C合成实施例1-12的化合物将催化量的五硫化二磷(0.5g，0.001mol)加入在25ml选定的二胺化合物中的0.02mol制备例7-13的化合物。将混合物在回流下加热5小时。然后将溶液倾入50ml水中并用50ml二氯甲烷萃取2次。蒸发溶剂之后由最小量的乙腈重结晶产物。
实施例12-[环戊基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例7的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点157℃实施例22-[环己基(2-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例8的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点155℃实施例32-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例9的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点182℃
实施例42-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，对映体1根据手性层析分离实施例3中的上述化合物，分离出对映体之一。
实施例52-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，对映体2根据手性层析分离实施例3中的上述化合物，分离出对映体之一。
实施例62-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例9的化合物和1，2-丙二胺开始得到标题化合物。
熔点155℃实施例72-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例9的化合物和2-甲基-1，2-丙二胺开始得到标题化合物。
熔点162℃实施例82-[(4-甲基环己基)(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例10的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点168℃实施例92-[环己基(1-甲基-1H-3-吡咯-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例12的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点120℃实施例102-[环己基(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶根据通用程序C由制备例13的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点116℃实施例112-[环庚基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例11的化合物和1，2-乙二胺开始得到标题化合物。
熔点155℃实施例122-[环庚基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例11的化合物和1，2-丙二胺开始得到标题化合物。
熔点125℃实施例13(4S)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例9的化合物和(2S)-1，2-丙二胺开始得到标题化合物。
熔点153℃实施例14:(4R)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑根据通用程序C由制备例9的化合物和(2R)-1，2-丙二胺开始得到标题化合物。
熔点154℃药理学研究实施例A降血糖活性在重约250g的三月龄雄性Wistar大鼠中检验本发明化合物的降血糖活性。通过在氯胺酮盐酸盐麻醉下静脉内注射低剂量的溶于柠檬酸缓冲液中的链唑霉素(35mg/kg iv)获得试验型糖尿病。这些大鼠称为STZ大鼠且其特征在于轻微的基础高脂血、显著的葡萄糖不耐性以及明显的胰岛素分泌变化。
通过葡萄糖耐量试验评价内环境稳定，该试验在注射链唑霉素两周后进行。
最后在“Zucker”大鼠中评价降血糖活性。“Zucker多脂”fa/fa大鼠在13M品系(Zucker & Zucker，1961)的自发突变之后得到，其遗传性地抗胰岛素且肥胖。
它们的肥胖可以从四周龄开始观察到且因此伴有胰岛素抗性、高胰岛素血和高脂血。该模型预示呈现相关代谢疾病如肥胖的糖尿病条件。
同样通过葡萄糖耐量试验评价内环境稳定。
·口服葡萄糖耐量试验(OGTT)将葡萄糖口服(2g/kg)给药于清醒大鼠。在葡萄糖给药前和给药10、20、30、40、60、90和120分钟后采集血样。
在OGTT之前1小时口服给药待试验产物，而对照动物仅给予溶剂(阿拉伯树胶)。
本发明化合物非常显著地降低血糖。
例如，在10mg/kg下实施例6的化合物在非糖尿病Wistar大鼠、STZWistar大鼠和Zucker大鼠中分别将血糖降低13％、18％和14％。
实施例B降脂血活性在肥胖ob/ob小鼠中对本发明产物进行体内试验，该小鼠用作与肥胖相关的胰岛素抗性模型。作为举例，实施例6的化合物将甘油三酯(在以30mg/kg/天的剂量长期口服给药4天后)显著降低32％(用实施例6的化合物处理的动物对未处理动物)。
在该模型中，本发明的化合物因此还显示出是强降脂血药。
实施例C在大鼠中对血清素再摄取位点的亲和性测定本发明化合物的亲和性通过与[3H]-帕罗西丁的竞争试验测定。制备来自大鼠额皮质的膜并将其分三份在25℃下用0.25nM[3H]-帕罗西丁和冷配体以0.4ml的最终体积温育2小时。温育缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普兰测定非特异性结合。在温育结束后将培养基滤过过滤器并用5ml冷缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数测定过滤器上残留的放射性。结合等温线由非线性回归进行分析，以确定IC50值。
本发明化合物与现有技术化合物相比对血清素再摄取位点具有较弱的亲和性，因此由Irwin试验(见实施例D)证实的中枢毒性降低。
作为举例，实施例3的化合物具有的IC50为2×10-6M，这优于现有技术的值(EP 846 688)2-[环己基(苯基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(1.5×10-7M)。
实施例D急性毒性研究-Irwin试验在每个剂量下将3只大鼠用本发明化合物之一(分散在羧甲基纤维素的0.5％蒸馏水溶液中)经口服给药进行处理，并在24小时后以规则间隔进行观察。根据Irwin所述的标准(Psychopharmacologia(生理药理学)，1968，13，222)记录是否存在下列症状死亡、镇静、兴奋、攻击性、卷尾、惊厥、疼痛、颤抖、突眼、多涎、竖毛、排粪、恐惧等。该试验能够评价毒性和对行为的影响。
根据治疗指数(最小活性剂量与在中枢神经系统中出现症状的剂量之比)发现本发明化合物的毒性比现有技术的化合物低。
实施例E药物组合物制备1000片各含10mg剂量的片剂的配方实施例6的化合物…………………………………… 10g羟丙基纤维素…………………………………………2g小麦淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸镁………………………………………………3g滑石……………………………………………………3g
权利要求
1.式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐 其中·R1代表任选取代的杂芳基，·R2代表任选取代的环烷基，·R3代表氢原子或烷基，以及·R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子、卤素原子或烷基、多卤代烷基、R10-C(X)-R11-、R10-Y-C(X)-R11-、R10-C(X)-Y-R11-、R10-Y-R11-或R10-S(O)n-R11-基团，其中-R10代表氢原子或烷基，-R11代表键或亚烷基、亚链烯基或亚炔基，-X代表氧原子、硫原子或其中R12代表氢原子或烷基的NR12基团，-Y代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基，以及-n代表1-2的整数，包括端值，应理解的是—术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化烃链，—术语“烷氧基”表示烷基-氧基，其中可以为线性或支化的烷基链含有1-6个碳原子，—术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化二价烃链，—术语“亚链烯基”表示含有1-6个碳原子和1-3根双键的线性或支化二价烃链，—术语“亚炔基”表示含有1-6个碳原子和1-3根叁键的线性或支化二价烃链，—术语“多卤代烷基”表示含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的线性或支化碳链，—术语“杂芳基”表示具有5-11个环成员且在单环或双环中含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环-或双环基团，其中至少一个环为芳族环，以及—术语“环烷基”表示含有3-10个碳原子且任选被1或2根不饱和键不饱和的烃单环或双环，—与术语“环烷基”和“杂芳基”结合的短语“任选取代的”表示所述基团是未取代的或被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子以及基团烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或两个烷基取代)和-C(O)Rd，其中Rd代表选自羟基、烷氧基和氨基的基团，应理解的是杂芳基可以额外被氧代基团在该杂芳基的非芳族部分上取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表氢原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1代表具有5或6个环成员的任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2代表任选被烷基取代的环戊基、环己基或环庚基。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1代表具有5或6个环成员的任选取代的杂芳基，R2代表任选被烷基取代的环己基或环庚基，R3代表氢原子，R4和R5可以相同或不同且各自代表氢原子或烷基。
7.根据权利要求1、2、5和6中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中烷基为甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，为2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
9.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，为(4S)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
10.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，为(4R)-2-[环己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
11.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料 其中R1、R2和R3如对式(I)所定义，使式(II)化合物与二胺(III)在合适催化剂存在下缩合 其中R4和R5如对式(I)所定义，得到式(I)化合物，—可以任选根据常规提纯技术提纯式(I)化合物，—需要的话，根据常规分离技术将式(I)化合物分离成其立体异构体，—需要的话，将式(I)化合物转化成与可药用酸或碱的加成盐，应理解的是—可以在上述方法过程中认为合适的任何时候为了合成的目的而保护羰基、硫羰基、氨基或烷基氨基或起始试剂(II)和(III)的基团，然后在缩合之后解保护，—根据文献中所述的已知程序制备试剂(II)和(III)。
12.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物作为活性成分，其单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。
13.根据权利要求12的含有至少一种根据权利要求1-10中任一项的活性成分的药物组合物，用于制备用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、肥胖、I型糖尿病、高脂血、高胆固醇血及其心血管并发症的药物。
14.根据权利要求12的含有至少一种根据权利要求1-10中任一项的活性成分的药物组合物，用于制备用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病及其心血管并发症的药物。
15.根据权利要求12的含有至少一种根据权利要求1-10中任一项的活性成分的药物组合物，用于制备用于治疗I型糖尿病和II型糖尿病的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体和互变异构体及其与可药用酸或碱的加成盐其中·R
文档编号A61K31/4178GK1496982SQ20031010177
公开日2004年5月19日 申请日期2003年10月23日 优先权日2002年10月23日
发明者S·罗, M·科普, J－C·朗瑟洛, S·勒迈特, D-H·凯尼亚尔, J－G·比佐－埃斯皮亚, P·勒纳尔, S 罗, 啥, 噬 , 嵫嵌, 茸 埃斯皮亚, 跆 申请人:瑟维尔实验室