专利名称：用于治疗痛经和严重风湿性关节炎疼痛的新的小分子化学药的制作方法
技术领域：
本发明申报的是一全新型的合成类小分子化学药。该种新药主要用于治疗，解除，减轻女性的痉挛性痛经，和严重的风湿性关节炎疼痛。具体来说，本发明中的新药包括三种主要有效成份非类固醇类的消炎止痛剂，相匹配的抗抑郁剂，和用于降低因服用此类化学物而造成的胃部不适和腹泻的有效成份。
背景技术：
原发性痛经，又叫经期痛性痉挛，常见于正在发育中的青少年女性，未生育的和部分已生育的成熟女性。经期前和经期中，子宫内分泌的前列腺素刺激子宫强力收缩。多数情况下，此种收缩造成痉挛性痛经，从而影响到这些女性的正常工作，学习，和生活。而绝大多数情况下，原发性痛经常伴随一定程度的心理压抑，进而造成部分女性的心理抑郁。类似于原发性痛经，严重的风湿性关节炎疼痛，也造成了相当一部分病人的心理抑郁。而抑郁症，已成为现代人类健康的一个主要杀手之一。为这些病症提供必需的舒解药物，是当前情况下，一个重要的，非常迫近的医疗任务。
开发全新类型的新型小分子药，包括许多方面的工作首先需要寻找到新的生物治疗目标，然后再利用所得的结果设计出药效基团。以此药效基团作基础，尽可能的合成出所有可能的分子。然后通过离体试管内测评，筛选出几个分子进行优化，再进行临床前和临床后试验，等等，这是一非常个复杂的系统工程。它包括生物学，化学，药理学，毒理学，药物分析，药物动力学，临床医学，和药剂学等诸多学科。虽然医药开发工作也符合科学研究的一般规律，但其投资大，周期长，风险高是不避免的。据美国食品药物管理部门统计资料显示，到去年(2002年)止，一个新药的平均开发费用是八亿美元左右，并且呈逐年上升的趋势。对发展中国家的中国来说，国家不可能投入这么多的资金来支持此类研究。而中国国内的绝大多数医药企业也没有这么多资金。但是，中华医学中的君臣相辅，阴阳调和的哲学思想，是现阶段中国开发拥有自有知识产权的小分子化学药的重要指导思想。在此思想指导下，我们能够有效地利用现有的，已证明非常有效的上千中小分子化学药，来开发生产全新的化学小分子药，从而满足中国和世界市场对某部分医药的迫切需求，如本发明所涉及的两种需求。此发明中所揭示的方法和思想已不是什么秘密。世界各大制药公司也开始使用这种方法来开发新药。此类新药在欧美地区同样享受长达十几年的保护期(也就是中国国内定意的一类新药)。仅今年以来，美国食品药物管理部门就批准了三个此类新药。它们分别是Wyeth公司的Prempro和Zosyn，以及Bristol-Meyers Squibb Co.公司的Pravigard PAC.本发明就是和这些新药相类似的一种新药，用于治疗现在还未有合适治疗方法的两种病痛。
中国国内的原发性痛经的发生率在未生育的成熟女性和正在发育中的青少年女性中，接近80％。在已生育的成熟女性中，超过30％。而北美地区的女性，超过50％的人口痛经(ABC 13 Eyewitness News，8/13/02)。严重的风湿性关节炎疼痛，也影响到相当一部分病人的生理和心理健康。由此而来造成的抑郁症，已成为现代人类健康的一个主要杀手之一。本发明中所揭示的新的小分子化学药，就是专治痛经和风湿性关节炎疼痛的特效药。它们包含止痛成份，抗抑郁成份，和缓解胃脏不舒的成份。它们可以是三种有效成份的有机组合，或相互反应所产生的衍生物。
现在已知的非类固醇类的小分子消炎药是很好的止痛剂。本发明中所说的止痛剂就是它们。限于篇幅，此发明书中仅仅列出我们所指的一部分。但是并不等于本发明仅限于此处所列，而是包括所有的止痛剂。此类止痛剂可以是丙酸类衍生物，芬那酸类衍生物，昔康类止痛剂，吲哚乙酸类止痛剂，和昔布类止痛剂。此发明中所说的抗抑郁剂包括三环类抗抑郁剂，选择性血清再吸收抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，和非典型类抗抑郁剂。
因服用非类固醇类的小分子止痛剂而造成肠胃不适，甚至于造成肠胃内表面的损伤，是已经研究了很长时间的重要课题(Digestive Diseases and Science，24，53，1979)。虽然个别的非类固醇类的小分子止痛药物声称它们对肠胃的副作用很小，但是市场反应表明，还是有不小的副作用，特别是对于本来就有肠胃病的患者。本发明中所指的用于降低因服用此类化学物而造成的胃部不适和腹泻的有效成份为止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂。
同时服用三种不同的药物明显存在日常执行上的困难。三种不同的药物既使同时服用，因为它们在各自的包装材料内，会到达胃部不同地方，存在可能和不同食物的相互作用，从而影响到这些药物的生物利用度，功效，和延迟它们的功能。同时，分服三种不同的药物，将造成病患的不便而极易产生忘服。因此本发明为这些病患者提供了有效和便利的治疗手段，避免了因分服三种不同的药物而可能存在的一系列问题，本发明药还是一个我国拥有自有知识产权的新药。
详细说明此处叙述本发明的详细内容。具体的发明实例将在实例部分内讨论。本发明的目的是提供一类新药，该类新药将有效治疗原发性痛经，减轻严重的风湿性关节炎疼痛，舒解因疼痛而造成的抑郁症，和缓解因服用此类化学物而造成的胃脏不舒。治疗此类病患的新药可以是三种的直接组合，比如制剂中含有A+B+C材。因为相当一部分止痛剂是有机酸，而相当一部分抗抑郁剂是有机碱，所以此类新药也可是它们之间通过简单酸硷反应所生成的有机盐，或者是酰胺化反应所生成的前体药酰胺。酰胺类前体药需经过人体内酶催化水解反应才是有生物活性的有效药物。止痛剂可以是以下所列出的有效成份布洛芬(Ibuprofen)，用量为每剂200-800毫克；奈普生(Naproxen)，用量为每剂200-500毫克；非诺洛芬(Fenoprofen)，用量为每剂200-600毫克；氟诺洛芬(Flunoxaprofen)，用量为每剂50-100毫克；氟比洛芬(flurbiprofen)，用量为每剂50-300毫克；酮洛芬(ketoprofen)，用量为每剂50-300毫克；甲氯芬那酸(meclofenamate)，用量为每剂50-400毫克；甲芬那酸(mefenamic acid)，用量为每剂250-500毫克；吡罗昔康(piroxicam)，用量为每剂10-20毫克；吲哚美辛(Indomethacin)，用量为每剂75-200毫克；舒林酸(Sulindac)，用量为每剂150-400毫克；托美丁(Tolmetin)，用量为每剂200-1200毫克；罗非昔布(Rofecoxib)，用量为每剂15-50毫克；代地昔布(Valdecoxib)，用量为每剂10-20毫克；或者双氯芬酸(Diclofenac)，用量为每剂50-100毫克。
长期的原发性痛经，和严重的风湿性关节炎疼痛，常常造成这部分病人的心理上的压抑，进而演化成抑郁症。心理压抑的确切原因现在还不是完全明白，一般认为是因为大脑内的化学物质的不平衡而造成的。神经传导质是大脑内细胞间传递信息的化学物质。神经传导质的不平衡造成一系列疾病，包括心理压抑。一般抗抑郁剂药主要是调节去甲肾上腺素和血清素的有效水平。常用的抗抑郁剂可以用治疗这类疾病，如三环类抗抑郁剂，包括阿米替林(Amitriptyline)，用量为每剂10-100毫克；米帕明(Imipramine)，用量为每剂10-50毫克；多虑平(Doxepin)，用量为每剂10-150毫克；氯丙咪嗪(Clomipramine)，用量为每剂25-75毫克；去甲替林(Nortriptyline)，用量为每剂10-75毫克；阿莫沙平(Amoxapine)，用量为每剂50-150毫克；去甲丙咪嗪(Desipramine)，用量为每剂10-150毫克。选择性血清素再吸收抑制剂类的抗抑郁剂的用量如下。氟西汀(Fluoxetine)，用量为每剂10-40毫克；舍曲林(Sertraline)，用量为每剂20-100毫克；帕罗西汀(Paroxetine)，用量为每剂10-40毫克；文拉发辛(Venlafaxine)，用量为每剂25-125毫克。单胺氧化酶抑制剂也可以用于此新药中，例如苯乙肼(Phenelzine)，用量为每剂10-20毫克；反苯环丙胺(Tranlcypromine)，用量为每剂10毫克。本发明中也包括非典型类的抗抑郁剂，如曲唑酮(Trazodone)，5用量为每剂0-300毫克；尼法唑酮(Nefazodone)，用量为每剂50-200毫克；安非他酮(Amfebutamone，Buproprion)，用量为每剂75-150毫克。
除了利用以上两种有效成分再加入下面所述必需的减轻肠胃不适的有效成份，进行直接制剂外，以上两种有效成份也可以通过化学反应而生成单一的衍生物作为有效试剂来使用。因为相当一部分止痛剂是有机酸，而相当一部分抗抑郁剂是有机碱，所以此类单一的衍生物有效成份可以通过它们之间简单酸硷反应所生成的有机盐作为有效试剂来使用，或者是酰胺化反应所生成的前体药酰胺作为有效试剂来使用。虽然此原则适用于所有的有机酸止痛剂，和有机碱抗抑郁剂。只有用比较强的止痛剂合成的单一的衍生物，其使用范围才比较广，制剂才比较方便。此类有机酸止痛剂包括氟诺洛芬；氟比洛芬；酮洛芬；甲氯芬那酸；吲哚美辛；和双氯芬酸。本发明中最常用的抗抑郁剂是氟西汀和文拉发辛。这两种反应均为常见的有机反应。止痛剂有机酸和抗抑郁剂有机碱的反应一般在有机溶剂内进行。常用的有机溶剂是有机醇类，乙酸乙酯，苯和甲苯类，环烷类，四氢呋喃，有机醚类，和氯代烷烃类。反应温度一般来说在摄氏0度到沸腾温度。此类反应产物一般情况下可以沉淀结晶出来。反应产物一般来说不需要进一步的纯化。下例为一个这类反应。
氟诺洛芬(Flunoxaprofen)，和氟西汀(Fluoxetine)反应生成相应的有机盐有机酸止痛剂和有机碱抗抑郁剂之间的酰胺化反应一般包括两步反应。第一步反应是活化有机酸，使其转化为活泼的反应中间体。多肽合成中所使用的酸活化剂和反应溶剂，包括现在常用的固体树脂所载的活化剂等，均可用于此步反应，在此就不一一列出。此步反应最常用的反应中间体是酸酐和酰卤，例如在下面所示的氟诺洛芬和氟西汀之间的酰胺化反应，就是使用的酰氯作为反应中间体。此步生成反应中间体的反应温度一般是-50℃到100℃之间，大多数情况下为室温。此反应中间体一般来说不用分离纯化，可以直接用于下一步反应。而仅仅将最终产物进行纯化。当使用酰氯作为反应中间体进行酰胺化反应中，反应产生的卤化氢可以用适当的有机碱俘获，如吡啶，三乙氨等。此步的反应温度一般是-30℃到100℃之间，常使用0℃到50℃之间的温度。反应试剂的添加顺序一般来说是将活化后的反应中间体加入到抗抑郁剂的有机碱溶液中，并且加入过程中均需要把温度控制在较低，比如0℃。此步反应常用的有机溶剂是有苯和甲苯类，环烷类，四氢呋喃，有机醚类，和氯代烷烃类。生物酶也可以用来催化此步酰胺化反应，如肽连结酶，RNA磷酸二酯酶，等等。多数本发明中的酰胺是固体产物，所以它们可以通过简单的重结晶进行纯化。
氟诺洛芬(Flunoxaprofen)，和氟西汀(Fluoxetine)之间的酰胺化反应在本发明中至于采用那一种有效成份，单一成份或复合成份，作配方，视不同的治疗需要来决定。比如在忧郁症比较严重的情况下，药物配方中就需用采用此种单一的具有双性作用的衍生物有效成份。
因服用此类化学物而造成的胃部不适包括许多症状，比如消化不良，腹泻，烧心和上腹部疼痛，胃痉挛，胃涨气，等等。虽然相当一部分抗抑郁剂是有机碱，这些有机碱能够从某种程度上减轻因服用非类固醇类的小分子止痛剂而造成的胃部不适和腹泻。但是，对于需要较低含量的抗抑郁剂配方来说，就需要含有一定量的用于降低此类胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。本发明的另一目的就是同时减轻，去除，控制，或预防这类肠胃部不适。可用于此处的有效成份包括所有的现在已知的，没有相互交叉作用(www.drugdigest.org/DD/Interaction)的小分子止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等，在此不需要逐个列出。本发明中常用的是洛哌丁胺(Loperamide)，用量为每剂0.5-8.0毫克；二甲硅油(Simethicone)，用量为每剂20-125毫克；苯巴比妥(Phenobarbitol)，用量为每剂5-100毫克，和抗胃酸剂，如每剂中加入300-600毫克的氢氧化铝，或是500-1000毫克的碱性碳酸铝，或是600-2000毫克的碳酸钙等。
本发明中所说的各个有效成份可以是它们自己，也可以是相应的简单的盐类，比如盐酸盐，醋酸盐，等等。发明中主要使用的非类固醇类的小分子止痛剂是氟诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，甲氯芬那酸，吲哚美辛，双氯芬酸，奈普生，罗非昔布和代地昔布。主要使用的抗抑郁剂是氟西汀和文拉发辛。而洛哌丁胺则是本发明中最常用的止泻剂。
实例例子此处所给出的实例并不表示本发明仅限于这些实例。提供它们的目的是为了更好的让读者明白本发明及本发明中所揭示的发明方法和指导思想。实例中所提供的各种配方是片剂和胶囊，包括相应的缓释制剂。许多传统制剂工艺均可用于这种片剂和胶囊。详细文献可参阅Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，1985.下面的配方仅列出必需的有效成份.而其它制剂中所需的赋型剂如填充剂，润滑剂，黏合剂，崩解剂，和缓冲剂，以及可能需要的食用颜色和香料，将视不同情况决定(Handbook of Pharmaceutical Excipients，Pharmaceutical Press，Chicago，2003)。
实例一.实例二.
奈普生200 毫克奈普生200 毫克氟西汀10 毫克氟西汀10 毫克洛哌丁胺 2.0 毫克氢氧化铝 300 毫克实例三.
奈普生200 毫克氟西汀10 毫克洛哌丁胺 2.0 毫克氢氧化铝 300 毫克实例四.
罗非昔布 10 毫克氟西汀10 毫克洛哌丁胺 2.0 毫克氢氧化铝 300 毫克实例五.
代地昔布 15 毫克氟西汀10 毫克洛哌丁胺 2.0 毫克碳酸钙100 毫克实例六.合成氟诺洛芬和氟西汀相应的有机盐等当量的氟西汀和氟诺洛芬分别溶解于甲醇。然后，搅拌下，将氟西汀溶液慢慢加入到氟诺洛芬溶液中。混合均匀的反应液加热搅拌一段时间后，将部分甲醇蒸出。向余下的反应混合物内加入一部分乙酸乙酯后，慢慢冷却到室温。沉淀结晶出的固体产物可过滤分离。过滤出的粗产物用冷甲醇洗过，然后真空条件下将其干燥而得到最终产物氟诺洛芬和氟西汀有机盐实例七.合成氟诺洛芬之氟西汀酰胺方法一在氮气保护下，将2.3毫摩尔的氟诺洛芬溶解于干燥的四氢呋喃内。然后，把11.5毫摩尔的乙二酰氯慢慢滴加到上述氟诺洛芬溶液中。反应混合物在室温下搅拌8小时后，过量的乙二酰氯在减压下除去而得到氟诺洛芬的酰氯。此粗产物再溶解于干燥的四氢呋喃内，然后把等当量的氟西汀四氢呋喃溶液加入。过量的三乙氨(3.5毫摩尔)加入后，在室温下搅拌三十分钟到一个小时。反应混合物回流两到三个小时直到结束。反应用薄层色谱监测，起始物消失后，减压下除去所有溶剂。最终产物在乙酸乙酯，或甲苯内重结晶而得到纯产物氟诺洛芬和氟西汀之酰胺。
方法二在氮气保护下，将2.0毫摩尔的氟诺洛芬溶解于干燥的二氯甲烷内。然后，把2.4毫摩尔的1，1’-羰基二咪唑加到上述氟诺洛芬溶液中。反应混合物在室温下搅拌三十分钟后，加入氟西汀。然后，将反应混合物加热回流直到反应结束。反应用薄层色谱监测，起始物消失为止。反应混合物冷却到室稳后，分别用水，饱和碳酸氢钠，水洗涤。有机相用硫酸钠干燥。过滤，减压下除去所有溶剂得到粗产物。最终产物在乙酸乙酯，或甲苯内重结晶而得到纯产物氟诺洛芬和氟西汀之酰胺。
实例八.
氟诺洛芬和氟西汀相应的有机盐80 毫克洛哌丁胺2.0毫克实例九.
氟诺洛芬和氟西汀相应的有机盐80 毫克洛哌丁胺2.0毫克氢氧化铝300毫克实例十.
氟诺洛芬之氟西汀酰胺80 毫克洛哌丁胺2.0毫克碳酸钙 100毫克
权利要求
1.一种全新的小分子药。该类新药由三种有效成份组成。这三种有效成份分别是现在所知的止痛剂，相匹配的抗抑郁剂，和用于降低因服用此类药物所造成的胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。
2.一种全新的小分子药。该类新药由两种有效成份组成。这两种有效成份分别是现在所知的止痛剂，相匹配的抗抑郁剂，或是用于降低因服用此类药物所造成的胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。
3.一种全新的小分子药。该类新药由两种有效成份组成。这两种有效成份分别是现在所知的止痛剂，和相匹配抗抑郁剂之间所生成的有机盐，和用于降低因服用此类药物所造成的胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。
4.一种全新的小分子药。该类新药由两种有效成份组成。这两种有效成份分别是现在所知的止痛剂，和相匹配抗抑郁剂之间所生成的酰胺，和用于降低因服用此类药物所造成的胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。
5.一种全新的小分子药。该类新药是现在所知的止痛剂，和相匹配抗抑郁剂之间所生成的有机盐。
6.一种全新的小分子药。该类新药是现在所知的止痛剂，和相匹配抗抑郁剂之间所生成的酰胺。
7.一种全新的小分子药。该类新药由两种有效成份组成。这两种有效成份分别是现在所知的止痛剂，相匹配的抗抑郁剂，和用于降低因服用此类药物所造成的胃部不适和腹泻的有效成份如止泻剂，止胀剂，和抗胃酸剂等等。该类新药的作用为消炎，止痛，抗抑郁，和治疗肠胃不适。
8.上述药物应用范围是治疗原发性痛经，严重的风湿性关节炎疼痛，以及其它类比较严重的疼痛。此类新药同时治疗因疼痛而造成的抑郁症，和缓解因服用此类化学物而造成的胃脏不舒。
9.选择止痛剂，和相匹配抗抑郁剂的方法，以及制备相应的有机盐的制备方法，和构造制剂的配方和方法。
10.选择止痛剂，和相匹配抗抑郁剂的方法，以及制备相应的酰胺的制备方法，和构造制剂的配方和方法。
全文摘要
本发明申报的是一全新型的合成类小分子化学药。该种新药主要用于治疗，解除，减轻女性的痉挛性痛经，和严重的风湿性关节炎疼痛。具体来说，本发明中的新药包括三种主要有效成分非类固醇类的消炎止痛剂，相匹配的抗抑郁剂，和用于降低因服用此类化学物而造成的胃部不适和腹泻的有效成分。
文档编号A61P29/00GK1600370SQ20031010302
公开日2005年3月30日 申请日期2003年10月31日 优先权日2003年10月31日
发明者孙天明, 孙萌 申请人:孙天明, 孙萌