专利名称：治疗关节炎的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域。具体涉及一种治疗关节炎的中药复方制剂。
背景技术：
非甾体抗炎药(简称NSAID)已有100多年临床应用历史。由于其具有确定的抗炎、镇痛效果，被广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病和运动损伤的治疗。据统计，全球每天约有3千万人使用NSAID。在中国，NSAID的销量仅次于抗感染药，位居第二。但是，NSAID所致不良反应的发生率又非常高。据统计，在使用NSAID的人群中，约有20％～25％出现不同程度的不良反应，据国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAID占25％。
NSAID最常见的不良反应为胃肠道损害。长期使用非甾体类抗炎药，有35％-60％的患者会出现胃、十二直肠糜烂，有10％-25％的患者出现胃、十二直肠溃疡，＜1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。其它还包括肝肾损伤、出血等副作用(《中国临床药理学杂志》2003，19(1)57-62)。
NSAID通过抑制环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。机体内COX有两种同工酶，一种是结构性COX-1，另一种是诱导性COX-2。COX-1存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏正常方面有着重要的生理作用。能够促进胃粘膜形成，提高胃粘膜血流量，减少胃酸分泌。而COX-2则主要存在于炎症组织，参与炎症反应。非特异性的COX抑制剂在发挥抗炎镇痛作用同时，对胃肠粘膜细胞中COX-1的抑制会导致前列腺素生产减少，造成粘膜损伤。此外，COX-1的抑制还会导致白三烯生成的增加，加重粘膜损伤。
如何减少或避免NSAID的不良反应一直是困扰人们的难题，尤其对于关节炎治疗，因为疗程较长，而NSAID又是目前的一线药物，解决不良反应问题尤为必要。目前的解决方案主要有[1]加服抗酸药物如铋剂、硫糖铝，H2受体拮抗剂如西米替丁、雷尼替丁及质子泵抑制剂如奥美拉唑来预防溃疡及其严重并发症的产生。但这些药物的适应症中并不包括用来预防NSAID引起的胃肠道损伤。临床实验结果显示上述抗酸药物预防胃肠道的损伤作用尚不肯定。
复方制剂，如由双氯芬酸和米索前列醇组成的复方药物(奥湿克)，其中米索前列醇是前列腺素E1的类似物，可补充因双氯芬酸的作用而产生的基础前列腺素不足，本品可用于胃肠道损伤高危险因素病人。
提高NSAID药物的选择性，如近年来开发上市的COX-2抑制剂，胃肠道不良反应减弱，但据最近的报道服用6个月仍有5％发生复发性出血，并显示了一定肾损害。
双功能药物的设计，如一氧化氮释放型非甾体抗炎药、选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂等，尚处于开发中。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于设计中药与非甾体抗炎药物组成复方制剂，来减轻上述的不良反应，并达到增效目的。
本发明提供了一种治疗关节炎的中药复方制剂，该制剂包括中药与非甾体抗炎药按重量比为1～500∶1，更优为5～100∶1的比例组成活性成份与药用辅料制成。
本发明的中药复方制剂中使用的中药为大黄或含大黄酚的其它中药。使用的非甾体抗炎药为双氯芬酸、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生或布洛芬。
本发明的制剂通过下列原理来说明NSAID从化学结构上分为以下几种类型3，5-吡啶烷二酮类，如保泰松；邻氨基苯甲酸酯类，如甲芬那酸；吲哚乙酸类，如吲哚美辛、依托度酸；芳基烷酸类，如布洛芬、酮洛芬、萘普生、双氯芬酸；其它类，如吡罗昔康等。它们虽然具有不同结构，但作用机理相似，即为环氧化酶的抑制剂，都具有不同程度的胃肠道不良反应，有的还影响肝、肾、血小板功能。
大黄为中国传统中药，为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Reg.或药用大黄Rheumofficinale Baill.的根和根茎。大黄在临床应用已有几千年的历史，最早在《神药本草经》上就已记载，在临床应用极其广泛。大黄主要成分是蒽醌甙及双蒽酮甙，如大黄酚-1-葡萄糖甙或大黄酚甙、大黄素-6-葡萄糖甙、芦荟大黄素-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚葡萄糖甙、大黄酸-8-葡萄糖甙、番泻甙A、B、C、D、E、F。以及游离型蒽醌类大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、芦荟大黄素、大黄酸。根据文献报道，大黄具有抗溃疡、止血、保肝、改善肾功能、降血脂、减肥、调节免疫、抗菌消炎等多种活性，其中蒽醌类物质为主要有效成分。
文献报道大黄对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤有保护作用，并能够促进乙酸导致的慢性大鼠胃溃疡愈合(《中药新药与临床药理》2002，12(5)349-350)。大黄对阿司匹林、吲哚美辛所致胃粘膜损伤也有保护作用(《大黄研究》上海科学技术出版社，2000)。综合文献研究，其可能的作用机理包括增加胃壁黏液量、改善微循环、抑制出血、抑制幽门螺旋杆菌、抑制IL-1、TNF-α等炎症因子的产生、抑制脂氧化酶、抑制白三烯B4的产生、提高胃粘膜的PGE2含量等。
大黄已有复方中药及单方产品上市，用于消化道溃疡、出血，但至今没有直接与非甾体抗炎药配伍组合的复方制剂。本发明者通过研究发现，大黄及其有效成分大黄素、大黄酚与非甾体抗炎药双氯芬酸钠(DS)配伍不但能降低消化道不良反应，而且还可以发挥协同抗炎镇痛作用，是一种理想的治疗关节炎的复方配伍。
动物试验结果如下1.小鼠耳二甲苯致炎实验昆明种雄性小鼠48只(中国科学院试验动物中心提供)，体重18-22g。随机分成A、B、C、D、E、F六组，考察双氯芬酸钠(DS)单用及与大黄乙醇提取物(见实施例1)、大黄总游离蒽醌、大黄素、大黄酚合用的抗炎作用，所有药物均用1％CMC-Na均匀混悬。小鼠禁食(不禁水)12h。灌胃给药，空白对照组给予等体积1％CMC-Na。给药1h后小鼠右耳廓两侧均匀涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓作对照。致炎30Min后将小鼠脱颈椎处死、沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径为7mm)于同一部位各取一个耳片称重。致炎耳片重量减去对照耳片重量即为肿胀度。
结果显示大黄乙醇提取物、总游离蒽醌、大黄素、大黄酚与双氯芬酸钠合用抗炎作用强于单用双氯芬酸钠(见表1)。
表1组 给药剂量(mg/kg) 肿胀度(mg)别A空白对照 10.8±2.3BDS 207.2±1.7CDS 20+大黄乙醇提取物200 3.8±2.1**DDS 20+大黄总游离蒽醌100 2.8±1.2**EDS 20+大黄素50 4.7±2.5*FDS 20+大黄酚50 3.9±1.8***P＜0.05；**P＜0.012.药物致大及胃肠道副作用实验雄性SD大鼠40只(中国科学院试验动物中心提供)，体重160-200g，随机分成四组，每组10只，连续灌胃给药7d，末次给药前禁食12小时，末次给药后1小时脱颈椎处死，立即打开腹腔，并在距幽门2cm处结扎，从贲门注入10％甲醛10ml固定，结扎贲门，10分钟后沿胃大弯剪开，取出胃及十二指肠，生理盐水冲洗，展平，观察溃疡发生率及溃疡指数。
(溃疡指数溃疡的长径大于1mm者，直接测量长度，每1mm为1分；若宽径大于1mm者则记分加倍，若长径和宽径都小于1mm者，按溃疡点计，每点0.5分。每只动物的累计总分即为该动物的溃疡指数；溃疡发生率溃疡发生的动物数占试验动物数的百分比。)试验结果DS组10只动物均发生溃疡。DS与大黄乙醇提取物及大黄素、大黄酚合用使溃疡发生率下降，溃疡指数也明显降低(见表2)。
表2溃疡发生率(％)溃疡指数DS 10100 27.6±9.2DS 10+大黄乙醇提取物100 402.4±3.9**DS 10+大黄素50 604.2±5.2**DS 10+大黄酚50 402.5±4.0****p＜0.01通过试验发现大黄乙醇提取物、大黄总游离蒽醌、大黄素、大黄酚与双氯芬酸钠合用抗炎作用强于单用双氯芬酸钠，并具有降低双氯芬酸钠诱发溃疡发生率及溃疡指数作用，为配伍制成复方制剂提供了依据。
非甾体抗炎药可以是临床使用的双氯芬酸钠(钾)、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬等各种环氧化酶抑制剂。因为不良反应减低，以上药物所用剂量可超过临床常用剂量；又因配伍中药的增效作用，所用剂量也可减低，但优选临床推荐剂量。
大黄可以是掌叶大黄、药用大黄、唐古特大黄，因为大黄酚、大黄素有类似增效减毒作用，因此方中大黄也可用含有大黄酚或大黄素的其它中药替代，如虎杖、何首乌、芦荟、决明子、番泻叶等。
该复方制剂包括中药与非甾体抗炎药按重量比为1～500∶1，更优为5～100∶1的比例组成的活性成份与药用辅料制成。优选配方为含双氯芬酸和大黄的药物组合物。其中，双氯芬酸是第3代邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药，具有很好的消炎、镇痛作用，临床应用日趋广泛，雄居国内非甾体抗炎药物市场第一位。但此药刺激性较大，有致溃疡作用，胃肠道不良反应较为多见。双氯芬酸可用其钠盐或钾盐，临床用量一般不超过150mg/d；大黄一般临床常用量为3-15g/d。组方中双氯芬酸与大黄的重量配比为1∶5-500，优势比例为1∶40。方中大黄可以采用大黄提取物或含大黄酚的有效部位。
该复方适合于各种关节炎的治疗，特别适合于骨关节炎治疗，方中双氯芬酸主要发挥迅速缓解关节炎患者症状作用。大黄因具有抗炎镇痛作用、免疫抑制作用，同时具有抑制破骨细胞作用，因此，不但可以抗炎镇痛，而且有助于控制和预防骨关节炎的发生和发展，发挥对因治疗作用。同时，因为双氯芬酸具有明显胃肠道副作用，大黄可发挥减毒作用，有效避免胃溃疡、出血、穿孔的发生，而且大黄还有助于预防非甾体抗炎药的肝肾毒性。此外，因为肥胖是骨关节炎患病因素之一，大黄的降脂减肥作用也有助于其治疗。
方中配伍中药(大黄、虎杖、何首乌、芦荟、决明子、番泻叶等)可以采用生药研末使用，也可采用提取物。可用水、乙醇、乙酸乙酯、乙醇水等溶剂提取，加温或室温提取，优选采用5-10倍量95％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，回收乙醇，得到醇提浸膏。含大黄酚或大黄素的有效部位可以是总蒽醌或总游离蒽醌，可用文献方法制备(如《中药通报》1987，12(5)286-8)。
本发明的另一目的是提供了大黄与非甾体抗炎药组成的中药复方制剂的制备方法，该方法为取大黄根茎加入5倍量95％乙醇回流提取一小时，共3次，合并乙醇提取液，减压浓缩，得浸膏，然后按常规方法，加入非甾体抗炎药及辅料制成片剂、胶囊剂或颗粒剂等口服制剂。
含有非甾体抗炎药和大黄的复方制剂，可以发挥增效减毒效果，减轻非甾体抗炎药的不良反应，有利于临床应用。适用于骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、风湿性关节炎、银屑病性关节炎等各种慢性关节炎的治疗。
具体实施例方式实施例1处方大黄1000g，双氯芬酸钠25g制法掌叶大黄根茎1000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小时，合并乙醇提取液，减压浓缩，得浸膏250g。可按通常方法与25g双氯芬酸钠及适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。如大黄浸膏250g双氯芬酸钠25g羧甲基淀粉钠75g淀粉45g硬脂酸镁5g制成片剂1000片。
实施例2处方同实施例1制法大黄1000g按通常方法制备总游离蒽醌，可得约100g，与50g双氯芬酸钠及辅料羧甲基淀粉钠(75g)、淀粉(25g)、硬脂酸镁(1％)制成片剂1000片。
实施例3处方虎杖1000g，双氯芬酸钠25g制法虎杖根茎1000g，加入5倍量乙酸乙酯回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得浸膏200g。可按通常方法与25g双氯芬酸钠及适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。
实施例4处方制何首乌5000g，双氯芬酸钠25g制法制何首乌5000g，每次加入5倍量水煎提取，共3次，每次1小时，合并提取液，浓缩得浸膏。按通常方法与25g双氯芬酸钠及适量辅料制成颗粒剂。
实施例5处方何首乌5000g，阿司匹林(或布洛芬)500g制法何首乌5000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小时，合并提取液，浓缩干燥，得浸膏。按通常方法与500g阿司匹林(或布洛芬)及适量辅料制成丸剂。
实施例6处方决明子(或番泻叶，或芦荟)1000g，吲哚美辛20g制法决明子(或番泻叶，或芦荟)1000g，入5倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得浸膏。按通常方法与20g吲哚美辛及适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。
实施例7处方大黄1000g，萘普生200g制法掌叶大黄根茎1000g，每次加入5倍量95％乙醇回流提取，共3次，每次1小时，合并乙醇提取液，减压浓缩，得浸膏250g。可按通常方法与200g萘普生及适量辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。
权利要求
1.一种治疗关节炎的中药复方制剂，其特征在于该制剂包括中药与与非甾体抗炎药按重量比为1～500∶1的比例组成活性成份与药用辅料制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗关节炎的中药复方制剂，其特征在于其中所述的中药为大黄、虎杖、何首乌、芦荟、决明子或番泻叶；所述的非甾体抗炎药为双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、依托度酸、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、萘普生或布洛芬。
3.根据权利要求2所述的一种治疗关节炎的中药复方制剂，其特征在于其中所述的中药为生药粉末或为采用水、乙醇、含水乙醇或乙酸乙酯溶剂提取得到的提取物；或为用常规方法将提取物进一步分离得到的含有蒽醌成份的有效部位或有效成份。
4.一种如权利要求所述的一种治疗关节炎的中药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法为取中药加入5倍量95％乙醇回流提取一小时，共三次，合并乙醇提取液，减压浓缩得浸膏，然后按常规方法加入双氯芬酸钠及辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
全文摘要
本发明属于中药复方制剂技术领域。本发明公开了一种治疗关节炎的中药复方制剂，该制剂包括大黄与非甾体药物组成活性成份与药用辅料制成口服制剂。本发明的制剂不仅能增强非甾体药物的作用，还能减轻其副作用，在临床上有较好的应用价值。
文档编号A61K9/20GK1628741SQ20031012271
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月19日 优先权日2003年12月19日
发明者王作鹏 申请人:上海先行医药开发有限公司