专利名称：治疗肝病的龙胆软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝病的龙胆软胶囊。
背景技术：
龙胆草为龙胆科龙胆属的植物，具有清热燥湿，泻肝胆火的作用。在国内以龙胆为主的中药复方，在治疗急慢性肝病方面，获得了良好的效果。龙胆草的主要成分为龙胆苦甙，研究发现龙胆苦甙可用于治疗急性黄疸型肝炎及慢性活动性肝炎。申请号01126701的专利申请公开了一种含有龙胆总苦甙的中药制剂、制备方法及该制剂作为制备治疗肝病药物的应用，其中提出了将龙胆草活性提取物与药用辅料制成固体制剂如胶囊的方法。但是，在将龙胆提取物作为中间提取物制成普通固体口服制剂后，由于其水溶性差，导致口服后吸收较差，从而对血药浓度产生影响，难以达到预期的临床疗效。
软胶囊与普通剂型相比具有生物利用度高、密封好、含量准确、外形美观等特性，对于生物利用度差的疏水性药物非常适合。因此，将龙胆提取物与高分子载体混溶后装入软胶囊，口服后能在消化道内快速崩解，崩解后的药液迅速广泛地粘附于组织表面，促进活性物质的吸收，从而大幅度提高其生物利用度。试验证实，几种口服剂型的生物利用度，以溶液状内容物的软胶囊为最好。另外，软胶囊因其独特的包埋和掩盖作用，还可以降低药物的刺激性。
发明内容
本发明是针对现有技术的不足而完成的，其目的是提供一种治疗肝病的龙胆软胶囊。本发明人经深入研究，结果发现，通过将组成龙胆软胶囊药液成分的龙胆提取物、稀释剂和助悬剂的比例设定在一定范围内，可以得到一种易于制造、生物利用度高、密封好、含量准确、给药方便、有效成分溶出快的龙胆软胶囊。
本发明提出的龙胆软胶囊，由药液和囊壳两部分构成，其中，药液含有有效剂量的龙胆草活性成分提取物并配以药用辅料，药用辅料主要包括稀释剂和助悬剂，还包括乳化剂、抗氧化剂等。囊壳主要由明胶和甘油组成，并加有适量防腐剂和避光剂。
本发明中的龙胆提取物可以采用一般公知的提取方法进行制备。经研究发现不同提取方法以及提取条件会影响龙胆提取物中龙胆苦甙活性成分的含量。下表1中给出了使用不同浓度乙醇经不同提取方法获得的龙胆苦甙含量。
表1不同浓度乙醇及提取方法比较
由上表可知以70％乙醇采用冷浸法提取获得的龙胆提取物中的龙胆苦甙含量是最高的。
本发明所述的稀释剂可以使用选自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、植物油、矿物油中的一种或一种以上，优选植物油，特别优选玉米油和大豆油，更特别优选大豆油。
助悬剂可以使用选自大豆磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、羟甲基纤维素钠、琼脂、羟丙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠中的一种或一种以上。优选大豆磷脂。
抗氧剂可以使用选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、甘氨酸、肌醇、抗坏血酸、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸中的一种或一种以上。
乳化剂可以使用选自乙基羟乙基纤维素、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、氢化卵磷脂、乙酰化单甘油酯、三羟基甲烷、干酪素、乙二醇单硬脂酸酯、二乙酰单甘油酯、醋酸一脂肪酸甘油酯、木糖醇酐单油酸酯、海藻酸丙二醇酯中的一种或几种。
防腐剂可以使用选自尼泊金内酯(甲酯、乙酯)、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯甲酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯钙、丁香油、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯钠中的一种或一种以上。
由于龙胆提取物为固体粉末，稀释剂加入量不宜过少，否则过于粘稠，给软胶囊的轧制带来不便。按照表2比例加入稀释剂，观察性状，结果如表1所示。
表2提取物与稀释剂的用量比对药液性状的影响
由上述结果可知，龙胆提取物与稀释剂的重量比优选为1∶3～6，最优选为1∶4～5。
另外，由于龙胆提取物不是油溶性的，无法溶解在各种油中，因此需加入适当的助悬剂，制成混悬液。助悬剂可选用上述那些能增加分散介质粘度的物质，如大豆磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等，优选使用大豆磷脂。
为确定龙胆提取物与助悬剂的比例，进行了如下试验将10g龙胆提取物和40g大豆油混合，共制成3份，分别加入大豆磷脂0.5g、0.8g、1.0g，置于直径相同的量筒中充分搅拌均匀，测定分散系的原始高度(H0)与经过静置后沉降物的高度(Hu)，Hu/H0即为沉降比F，F值越大，内容物混悬体系越稳定，结果如表3所示。
表3助悬剂的用量对沉降比F的影响(以大豆磷脂为例)
由以上结果可知，每10g龙胆提取物和40g大豆油的混合物中分别加入0.6g、0.8g、1.0g大豆磷脂时，均能得到良好的沉降比。在加入0.8g大豆磷脂时沉降比与加入1.0g大豆磷脂时的沉降比相差并不大，且前者足以保证软胶囊轧制时装量的均匀、准确。
因此，本发明龙胆软胶囊的药液中各组分含量按重量比选择如下龙胆提取物∶稀释剂∶助悬剂＝1∶3～6∶0.05～0.10。
本发明龙胆软胶囊的药液组分的优选重量比如下龙胆提取物∶稀释剂∶助悬剂＝1∶4～5∶0.06～0.10。
本发明龙胆软胶囊的药液组分的最优选重量比如下龙胆提取物∶稀释剂∶助悬剂＝1∶4∶0.08。
本发明龙胆软胶囊囊壳组份包括明胶、甘油、防腐剂、避光剂等。明胶与甘油的重量比约为1∶0.3。每粒囊壳的组份和含量如下组分 克/粒明胶 0.10-0.40甘油 0.03-0.15防腐剂0.00001-0.00005避光剂0.001-0.005由于软胶囊囊壳组成对软胶囊生产十分关键，直接关系到软胶囊的成型与美观。采用正交实验设计，以制成软胶囊的崩解度为指标，对明胶、甘油、水三者之间的配比进行优化选择，结果明胶与甘油比例、水与明胶比例二因素有显著性差异(P＜0.05)，熔胶温度无显著性差异，最终确定明胶∶甘油∶水为2∶1∶2，熔胶温度为70℃时最佳。胶囊壳中还可以加入适量的崩解剂(例如聚乙二醇)，既能与胶液混合又易于吸收，可加速囊壳的崩解。
图1为制备龙胆提取物的工艺流程。
图2为制备龙胆软胶囊的工艺流程之一例。
具体实施例方式
(龙胆提取物的制备)如图1给出的工艺流程图所示，本发明龙胆提取物的提取方法包括以下步骤粉碎→乙醇浸提→浓缩→树脂柱层析→水洗→醇洗→真空减压浓缩→喷雾干燥。具体而言，将龙胆粗粉(干燥根)，用70％乙醇提取二次，第一次加8～15倍量的乙醇，提取2小时，第二次加5～10倍量的乙醇，提取1小时，合并乙醇提取液，减压回收乙醇至每升药液含生药0.3～0.5kg，上AB-8(或SP825)大孔吸附树脂柱(上柱药量(重量)与树脂量(体积)之比为1～5∶3～10(W∶V))，先用水冲洗除去水溶性杂质，然后用50％乙醇冲洗，收集洗脱液，减压回收乙醇至比重为1.05，喷雾干燥，进风温度为165-180℃，出风温度为75-85℃，得到黄色龙胆提取物粉末，测定每克龙胆提取物中总龙胆苦甙含量，结果为高于300mg。
(软胶囊的制备)软胶囊由两部分组成囊壳和胶囊内容物。图2所示的流程图给出了制备本发明软胶囊制剂的一例。
本发明的龙胆软胶囊可以按上述方法制备，下述的实施例中给出了具体的成分组成，但本发明的保护范围并不限定于此。
在下述实施例中采用的本发明龙胆软胶囊的制备方法包括如下步骤1.制备囊壳胶液取尼泊金内酯用乙醇稀释至浓度为16％，与明胶、甘油、红氧化铁一并加水浸泡2小时，使明胶膨胀，然后置胶锅中加热至65℃，混合均匀，抽真空至没有气泡，用100目不锈钢筛网过滤，滤液置贮胶桶中放置3～4小时(保持温度50℃)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，保温待用。
2.按比例将龙胆提取物与稀释剂、助悬剂混合，置胶体磨中研磨均匀，至1-5微米。
3.将上述的胶囊内容物和囊壳胶液经软胶囊机轧制成软胶囊。
实施例实施例1组分 重量(克/粒)龙胆提取物0.1大豆油0.4大豆磷脂 0.008明胶 0.25甘油 0.085红氧化铁 0.0038尼泊金内酯0.002实施例2组分 重量(克/粒)龙胆提取物0.2玉米油0.8卵磷脂0.016明胶 0.20甘油 0.07苯甲酸0.001实施例3组分重量(克/粒)龙胆提取物 0.2花生油 1.2大豆磷脂0.024甘油0.06明胶0.18二乙酰单甘油酯 0.001实施例4组分重量(克/粒)龙胆提取物 0.01
麻油 0.02甲基纤维素0.002甘油 0.06明胶 0.18蜂蜡 0.02苯甲酸0.0002溶出度试验溶出介质水温度37±2℃转速50转/分取样体积10ml检测方法HPLC表4溶出度试验结果
由表4的结果可知，15分钟时的溶出较低，系软胶囊崩解稍慢所致，30分钟后溶出较大，当内容物粘稠度较低时(实施例3)，可以提高初期的溶出度。
另外，为进行对照，分别按常法制成龙胆提取物含量与上述制备的软胶囊相同的(每克提取物含龙胆苦甙300mg)的片剂和硬胶囊剂，进行在人工胃液中的释放度对比试验。结果如下表所示。
表5不同剂型的释放度
片剂的AUC100μg.min/ml硬胶囊AUC200μg.min/ml软胶囊AUC600μg.min/ml由结果可知，软胶囊的AUC值明显高于片剂和硬胶囊，可以更有效地发挥龙胆苦甙的药效作用。
样品稳定性取实施例1制备的软胶囊，按照市售包装(铝箔/PVC)置于温度为40℃，相对湿度为65％的条件下进行加速试验6个月，检查外观，测定含量和溶出度，试验表明龙胆软胶囊质量稳定，结果见表6。
表6稳定性试验结果
由结果可知，本发明的软胶囊制剂经6个月的加速试验后，稳定性优良。
综上所述，本发明提供一种治疗肝病的龙胆软胶囊，通过将组成龙胆软胶囊药液成分的龙胆提取物、稀释剂和助悬剂的比例设定在一定范围内，可以得到一种易于制造、生物利用度高、密封好、含量准确、给药方便、有效成分溶出快的龙胆软胶囊。
权利要求
1.一种治疗肝病的龙胆软胶囊，由药液和囊壳两部分构成，其特征在于药液含有有效剂量的龙胆草活性成分提取物，并配以药用辅料，药用辅料主要包括稀释剂和助悬剂。
2.如权利要求1所述的龙胆软胶囊，其特征在于药液中各组分含量按重量比为龙胆提取物∶稀释剂∶助悬剂＝1∶3～6∶0.05～0.10。
3.如权利要求2所述的龙胆软胶囊，其特征在于药液中各组分含量按重量比为龙胆提取物∶稀释剂∶助悬剂＝1∶4～5∶0.06～0.10。
4.如权利要求3所述的龙胆软胶囊，其特征在于所述稀释剂选自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、植物油和矿物油，所述助悬剂选自大豆磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、羟甲基纤维素钠、琼脂、羟丙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素、卡波姆、聚乙烯醇和海藻酸钠。
5.如权利要求4所述的龙胆软胶囊，其特征在于所述植物油是大豆油，所述助悬剂是大豆磷脂。
全文摘要
本发明公开了一种龙胆软胶囊制剂。含有龙胆提取物和药用辅料，龙胆提取物的有效成分为龙胆苦甙，药用辅料包括稀释剂、助悬剂等。囊壳主要由明胶和甘油制成。通过轧制法制成药粒。与龙胆提取物的已有剂型相比，本发明具有生物利用度高、密封好、含量准确、给药方便、有效成分溶出快的优点。
文档编号A61P1/16GK1669567SQ20041000868
公开日2005年9月21日 申请日期2004年3月16日 优先权日2004年3月16日
发明者张健刚 申请人:沈阳天瑞生物科技开发有限公司