专利名称：注射用脑苷肌肽及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用脑苷肌肽及其制备工艺。
背景技术：
脑苷肌肽溶液中含有小分子多肽类物质，在保存过程中易聚合成大分子物质，从而产生抗原性，引起临床过敏反应增加。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、用药安全的注射用脑苷肌肽及其制备工艺。
本发明的目的是这样实现的注射用脑苷肌肽，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM10.6～10、多肽类物质0.1～1、赋形剂20～90，多肽类物质的分子量为3000～10000道尔顿，pH值为4.5～9.0，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。
上述的注射用脑苷肌肽，所述的赋形剂可为甘露醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖、甘氨酸、胶体物质，所述的动物脑可为猪脑、牛脑、羊脑、兔脑。
上述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，将动物脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按1～6∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至4.5～9.0，制成脑苷肌肽稀配液，再将制品按冷冻干燥工艺制备，直至符合规定，制成无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其包装规格有2ml1.2mg多肽、200ug唾液酸；5ml3.0mg多肽、500ug唾液酸；10ml6.0mg多肽、1000ug唾液酸，将本品以唾液酸计5000ug，溶于200ml生理盐水中缓慢滴注，一日1次，2～3周后每日以唾液酸计2000ug静脉缓慢滴注，4～6周为一个疗程。
上述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，所述的动物脑提取物溶液制备工艺是按重量份数取新鲜动物脑2000～10000，匀浆，加入3～8倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，40℃～90℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入8～12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，沉渣再加入8～12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，合并两次上清液，60℃～80℃减压回收甲醇，得水溶液，再加3～8倍量的注射用水，加热至100℃～130℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量3000～10000膜超滤，即得动物脑提取物溶液。
上述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，所述的兔肌肉提取物溶液制备工艺是按重量份数取新鲜家兔肌肉1500～7500，绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比1～3∶1混合，匀浆，在-40℃～-10℃冻结，室温融化，共冻融3～8次，把融化后的匀浆液加热至50℃～100℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为3000～10000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液。
上述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，所述的冷冻干燥工艺是将上述所述的制品冷冻至-50℃～-25℃，且使冷阱温度冷却至-60℃～-30℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达1～15Pa，一次干燥时，板层温度设定为-30℃～-10℃，二次干燥时，板层温度设定为15℃～50℃，当制品温度达到15℃～50℃时，继续干燥，直到符合规定。
本发明的优点在于1.本发明的注射用脑苷肌肽，因含有神经节苷脂GM1及兔肌肉多肽，可促进各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复，促进神经重构(包括神经细胞的生成，轴突的生成和突触生成)，对损伤的继发神经退化有保护作用，可改善脑血流动力学参数和减轻脑水肿，通过改善细胞酶的活性，减轻神经细胞水肿，动物实验表明，本品可改善帕金森氏病所导致行为障碍。
2.本品可通过血脑屏障，给药后2小时在脑内可检测到放射活性药峰，4～8小时后减半，药物清除缓慢，主要通过丘脑排泄。本品用于血管及外伤性神经系统损伤的疾病，如脑卒中及颅脑损伤、帕金森氏病。
3.因本品系由健康家兔肌肉提取物和动物脑提取物混合制成的冻干粉针剂型，制剂稳定，小分子不易聚合，可长期保存，在疗效不变情况下，临床不良反应发生率降低，提高用药安全性，为医生和患者提供更多的选择。临床用于心肌和脑部疾病引起的功能障碍的治疗，并受到医生和患者的一致好评。
4.本产品具有制备工艺简单，容易操作，药效稳定、安全的特点。
附图1是本发明的技术路线及工艺流程图。
下面结合
本发明的
具体实施例方式实施例1注射用脑苷肌肽及其制备工艺，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM10.6、多肽类物质0.1、赋形剂20，多肽类物质的分子量为3000道尔顿，pH值为4.5，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其制备工艺是按重量份数取新鲜动物脑2000，匀浆，加入3倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，40℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入8倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，沉渣再加入8倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，合并两次上清液，60℃减压回收甲醇，得水溶液，再加3倍量的注射用水，加热至100℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量3000膜超滤，即得动物脑提取物溶液备用；按重量份数取新鲜家兔肌肉1500，绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比1∶1混合，匀浆，在-40℃冻结，室温融化，共冻融3次，把融化后的匀浆液加热至50℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为3000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液备用；将上述所述的动物脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按1∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至4.5～9.0，制成脑苷肌肽稀配液，再将所述的稀配液冷冻至-50℃，且使冷阱温度冷却至-60℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达1Pa，一次干燥时，板层温度设定为-30℃，二次干燥时，板层温度设定为15℃，当制品温度达到15℃时，继续干燥，直到符合规定，制成无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其包装规格有2ml1.2mg多肽、200ug唾液酸；5ml3.0mg多肽、500ug唾液酸；10ml6.0mg多肽、1000ug唾液酸，对治疗急性脑卒中、脑出血及颅脑损伤，将本品以唾液酸计5000ug，溶于200ml生理盐水中缓慢滴注，一日1次，2周后每日以唾液酸计2000ug静脉缓慢滴注，4周为一个疗程。
实施例2注射用脑苷肌肽及其制备工艺，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM110、多肽类物质1、赋形剂90，多肽类物质的分子量为10000道尔顿，pH值为9.0，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其制备工艺是按重量份数取新鲜动物脑10000，匀浆，加入8倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，90℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，沉渣再加入12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，合并两次上清液，80℃减压回收甲醇，得水溶液，再加8倍量的注射用水，加热至130℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量10000膜超滤，即得动物脑提取物溶液备用；按重量份数取新鲜家兔肌肉7500，绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比3∶1混合，匀浆，在-10℃冻结，室温融化，共冻融8次，把融化后的匀浆液加热至100℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为10000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液备用将上述所述的动物脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按6∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至9.0，制成脑苷肌肽稀配液，再将所述的稀配液冷冻至-25℃，且使冷阱温度冷却至-30℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达15Pa，一次干燥时，板层温度设定为-10℃，二次干燥时，板层温度设定为50℃，当制品温度达到50℃时，继续干燥，直到符合规定，制成无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其包装规格有2ml1.2mg多肽、200ug唾液酸；5ml3.0mg多肽、500ug唾液酸；10ml6.0mg多肽、1000ug唾液酸，对治疗急性脑卒中、脑出血及颅脑损伤，将本品以唾液酸计5000ug，溶于200ml生理盐水中缓慢滴注，一日1次，3周后每日以唾液酸计2000ug静脉缓慢滴注，6周为一个疗程。
实施例3注射用脑苷肌肽及其制备工艺，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM15.0、多肽类物质0.5、赋形剂50，多肽类物质的分子量为5000道尔顿，pH值为5.0，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其制备工艺是按重量份数取新鲜动物脑6000，匀浆，加入6倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，60℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入10倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，沉渣再加入10倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，合并两次上清液，70℃减压回收甲醇，得水溶液，再加6倍量的注射用水，加热至120℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量8000膜超滤，即得动物脑提取物溶液备用；按重量份数取新鲜家兔肌肉5000，绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比2∶1混合，匀浆，在-20℃冻结，室温融化，共冻融6次，把融化后的匀浆液加热至80℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为8000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液备用；将上述所述的动物脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按4∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至6.5，制成脑苷肌肽稀配液，再将制品冷冻至-35℃，且使冷阱温度冷却至-35℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达10Pa，一次干燥时，板层温度设定为-20℃，二次干燥时，板层温度设定为30℃，当制品温度达到30℃时，继续干燥，直到符合规定，制成无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其包装规格有2ml1.2mg多肽、200ug唾液酸；5ml3.0mg多肽、500ug唾液酸；10ml6.0mg多肽、1000ug唾液酸，对治疗急性脑卒中、脑出血及颅脑损伤，将本品以唾液酸计5000ug，溶于200ml生理盐水中缓慢滴注，一日1次，2周后每日以唾液酸计2000ug静脉缓慢滴注，5周为一个疗程。
实施例4上述的注射用脑苷肌肽，所述的赋形剂可为甘露醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖、甘氨酸、胶体物质，所述的动物脑可为猪脑、牛脑、羊脑、兔脑。
实施例5注射用脑苷肌肽及其制备工艺，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM17、多肽类物质0.7、赋形剂60，多肽类物质的分子量为6000道尔顿，pH值为6.0，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其制备工艺是按重量份数取新鲜猪脑5000，匀浆，加入5倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，50℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入10倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，取上清液，沉渣再加入5倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，取上清液，合并两次上清液，70℃减压回收甲醇，得水溶液，再加4倍量的注射用水，加热至121℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量6000膜超滤，即得猪脑提取物溶液备用；按重量份数取新鲜家兔肌肉4500，加入绞肉机中绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比1∶1混合，用胶体磨制成匀浆，在-20℃冻结，室温融化，共冻融5次，把融化后的匀浆液加热至121℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为8000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液备用；将上述所述的猪脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按6∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至6.5，制成脑苷肌肽稀配液，再将稀配液冷冻至-50℃，且使冷阱温度冷却至-30℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达5Pa，一次干燥时，板层温度设定为-20℃，二次干燥时，板层温度设定为30℃，当制品温度达到30℃时，继续干燥，直到符合规定，制成无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。其包装规格有2ml1.2mg多肽、200ug唾液酸；5ml3.0mg多肽、500ug唾液酸；10ml6.0mg多肽、1000ug唾液酸，对治疗急性脑卒中、脑出血及颅脑损伤，将本品以唾液酸计5000ug，溶于200ml生理盐水中缓慢滴注，一日1次，3周后每日以唾液酸计2000ug静脉缓慢滴注，5周为一个疗程。
权利要求
1.一种注射用脑苷肌肽，其组成包括神经节苷脂GM1、多肽类物质和赋形剂，其特征是所述的神经节苷脂GM1是从动物脑中提取取得，所述的多肽类物质是从健康家兔肌肉中提取取得，其重量份数为神经节苷脂GM10.6～10、多肽类物质0.1～1、赋形剂20～90，多肽类物质的分子量为3000～10000道尔顿，pH值为4.5～9.0，与茚三酮反应溶液显蓝紫色，性状为无色或微黄色冻干品，溶解后为无色或微黄色澄明液体。
2.根据权利要求1所述的注射用脑苷肌肽，其特征是所述的赋形剂可为甘露醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖、甘氨酸、胶体物质，所述的动物脑可为猪脑、牛脑、羊脑、兔脑。
3.一种根据权利要求1所述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，其特征是将动物脑提取物溶液及兔肌肉提取物溶液按1～6∶1比例混合配制成脑苷肌肽溶液，并加入所述的赋形剂混合，调pH值至4.5～9.0，制成脑苷肌肽稀配液，再将制品按冷冻干燥工艺制备，直至符合规定，制成无色或微黄色冻干品。
4.根据权利要求3所述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，其特征是所述的动物脑提取物溶液制备工艺是按重量份数取新鲜动物脑2000～10000，匀浆，加入3～8倍量冰丙酮搅拌，放置，收集沉淀，沉淀用丙酮反复洗涤，过滤，40℃～90℃真空干燥，得脱脂动物脑粉，再将脱脂脑粉粉碎，加入8～12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，沉渣再加入8～12倍量甲醇与水的混合溶液，其甲醇与水的混合溶液的配制比例为90∶10，搅拌，离心，合并两次上清液，60℃～80℃减压回收甲醇，得水溶液，再加3～8倍量的注射用水，加热至100℃～130℃，迅速降至室温，过滤，取上清液，用分子量3000～10000膜超滤，即得动物脑提取物溶液。
5.根据权利要求3所述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，其特征是所述的兔肌肉提取物溶液制备工艺是按重量份数取新鲜家兔肌肉1500～7500，绞碎，将绞碎组织与冷注射用水按重量份数比1～3∶1混合，匀浆，在-40℃～-10℃冻结，室温融化，共冻融3～8次，把融化后的匀浆液加热至50℃～100℃，迅速降至室温，离心，取上清液，过滤，滤液用分子量为3000～10000膜超滤，收集滤液，即得兔肌肉提取物溶液。
6.根据权利要求3所述的注射用脑苷肌肽的制备工艺，其特征是所述的冷冻干燥工艺是将上述所述的制品冷冻至-50℃～-25℃，且使冷阱温度冷却至-60℃～-30℃，开始抽真空，使干燥箱真空度达1～15Pa，一次干燥时，板层温度设定为-30℃～-10℃，二次干燥时，板层温度设定为15℃～50℃，当制品温度达到15℃～50℃时，继续干燥，直到符合规定。
全文摘要
注射用脑苷肌肽及其制备工艺。脑苷肌肽溶液中含有小分子多肽类物质，在保存过程中易聚合成大分子物质，从而产生抗原性，引起临床过敏反应增加。注射用脑苷肌肽，其组成包括神经节苷脂GM
文档编号A61K38/14GK1579543SQ20041001362
公开日2005年2月16日 申请日期2004年3月16日 优先权日2004年3月16日
发明者江卫世 申请人:江卫世